Dinamikus tesztek a hypothalamus-hipof

1
Dinamikus tesztek a hypothalamus-hipofízis
diagnosztikájában Góth Miklós dr. 2004.09.15.
2
Acromegalia I.

• Diagnosztikus vizsgálatok célja
• A kórosan fokozott GH szekréció bizonyítása
• Az autonóm elválasztás forrásának
  (hipofízisadenoma) azonosítása (MRI, látótér-
  látásélesség-vizsgálat)
• A megmaradt hipofízisfunkció kiértékelése
  (esetleges hormonhiányok és PRL-túltermelés
  kimutatása)
• Az acromegalia beavatkozást igénylo metabolikus
  és strukturális szövodményeinek kórismézése

3
Acromegalia II. Random GH-szint, IGF-I
meghatározás

• Random GH meghatározás az elválasztás pulzáló és
  stressz-függo jellege miatt diagnosztikus célra
  nem alkalmas
• IGF-I meghatározása tükrözi a megelozo 24-48
  óra integrált GH- elválasztását. Alkalmas az
  életkornak megfelelo normális érték alapján
  -szurovizsgálatra -ismert betegség követésére
• Ha az IGF-I értéket befolyásoló egyéb
  tényezoket is figyelembe vesszük, az emelkedett
  IGF-I szint diagnosztikus acromegaliára

4
Acromegalia III. oGTT

• Alapvizsgálat oGTT. Aktív betegség 75 g
  orálisglükóz adására a GH szint nem csökken1
  (0,5) ng/ml aláKivitelezés
• éjféltol éhezés
• vénás kanül, GH és vércukor meghatározás
  -30, 0, 30, 60, 90, 120 (180) perc
• Vizsgálat alkalmas csökkent glükóztolerancia/di
  abetes mellitus - az acromegalia gyakori
  szövodménye - kimutatására

5
Acromegalia IV. Átlagos GH

• Indikáció a betegség követése
• Ötpontos napi GH-görbeVénás kanül stressz
  elkerülésére
• Saját gyakorlat
• 8.00-10.00-13.00-16.00-24.00 órakor
• Normális -átlag lt 2.5 ng/ml
• -legalább egy értéklt 0.5 ng/ml

6
Acromegalia V. A reziduális hipofízis- muködés
kiértékelése

• Bazális PRL, FSH, LH, TSH, T4, T3, E2 (nok),
• tesztoszteron (férfiak), reggeli kortizolszint
  meghatározás
• PRL koszekréció gyakori. Emelkedett érték
  esetén
• a klinikailag nem jelentos macroPRL vizsgálat
  jav.
• Szekunder hypadrenia gyanú ACTH-rezerv
  kimutatása ITT révén

7
Acromegalia VI. A biokémiai gyógyulás
meghatározása

• Acromegalia kezelése során gyakran nem
• sikerül az élettani GH-dinamikát helyreállítani.
• A kezelés biokémiai célja
• Biztonságos GH szint elérése
• átlagos GH koncentráció
• oGTT GH nadír
• IGF-I

8
Inzulin hypoglykaemiás teszt (ITT) I.

• Arany standard
• Neuroglycopenia-stressz-hypothalmaus/hypophysis
  serkentés CRH/ACTH, GH, PRL
• Iv. 0.15 (0.1) E/kg inz. Cushing, acromegalia
  lehet 0.30 E. Ha 45p körül nincs hypoglykaemia
  (izzadás, pulzusszám emelkedés, one touch),
  ismételt inzulin adás
• Vérvétel -15 (GH), 0, 15, 30, (45), 60, (90),
  120 perc Ismételt inzulin adás vérvétel 60,
  75, 150 perc is.
• Endokrin szakorvos felügyelete mellett
• Kortizol, kortizon, prednisolon 24 órára
  kihagyandó
• Kontraind. epilepsia (ismeretlen eszm.vesztés),
  ISZB Relatív kontraindikáció gt 75 év,
  cerebrovasc betegség

9
ITT II.

• Értékelheto vércukor min lt 2,2 mmol/l
• Súlyos hypoglyc. glükóz infúzió, vérminták
  vétele folytatandó a teszt végén 100 mg
  hydrocortison iv. (1 amp. Solu-Cortef)
• Elofeltétel plazma cortisol gt100 nmol/l legyen
  hypothyreosis alacsony válasz lehet, elotte
  min. 3 havi T4 pótlás
• Értékelés. Ép válasz kortizol gt550 nmol/l
  GH gt3 ng/ml PRL
  ?

10
Négyes bolus teszt

• Iv. katéter 1µg/kg GHRH, CRH, 100µg GnRH,
• 200µg TRH
• Vérvétel -15, 0, 15, 30, 60, 90, 120p. GH,
  ACTH,
• cortisol, LH, FSH, TSH, PRL
• Javallat hypophysis mutét után a hypophysis
  muködés felmérésére
• Nem alkalmas hypopit. tisztázására
  hypothalamicus hypopit. rejtve marad, illetve
  down regul. miatt a hypothalamicus hormonok
  ismételt adása után lehet megítélni a valós
  választ

11
Kiket vizsgáljunk felnottkorti GHD gyanújával?

• Consensus... JCEM, 83 379, 1998
• Megfelelo klinikai kontextus figyelembevételével
  a biokémiai tesztek az alábbi esetekben végzendok
  el
• Igazolt hypothalamus vagy hypophysis betegség
  fennállásakor
• Koponya besugárzásban részesültekben
• CO GHD eseteiben

12
Súlyos GHD a klinikai kontextus mellett
provokatív biokémiai tesztekkel igazolható
(Consensus, JCEM, 83379, 1998) A választandó
diagnosztikus teszt az ITT, amely révén a GHD
elkülönítheto az idosödést és elhízást kíséro
csökkent GH szekréciótól Súlyos GHD definíciója
az ITT-re adott csúcs GH válasz lt 3 µg/l
Alternatív provokációs tesztek alkalmazásakor
meghatározandó a megfelelo küszöb érték.
(Clonidin teszt megbízhatatlan) Önmagában
alkalmazható, bár diagnosztikus értékük kisebb,
mint az ITT -Arginin teszt -Glukagon
teszt A GHRHarginin kombinált alkalmazása az
ITT legjobb alternatívája
13
Mely betegek nem igénylik GH stimulációs teszt
elvégzését felnottkori GHD diagnózisához?

• Azok a betegek, akik megfelelo anamnézissel
  rendelkeznek, és
• További 3 vagy 4 hypophysis hormon hiányuk van,
  vagy
• IGF-I szintjük lt 84 µg/l (megfelelo assay-t
  alkalmazva)
• nem igényelnek stimulációs teszt elvégzését
  felnottkori GHD diagnózisához
• A klinikai gyakorlatban kizárandók azok az okok,
  amelyek alacsony szérum IGF-I-t idéznek elo
• Hartman et al, JCEM 87477, 2002

14
Provokatív tesztre adott károsodott GH válasz
-os aránya felnottkori szerzett GHD-ban traumás
koponya sérülés (TBI), subarachnoidealis vérzés
(SAH), vagy agytumor (BT) esetén
15
Arginin teszt
GH rezerv kimutatására Javallat - ITT
kontraindikáció - 2.
tesztként Éhomra 0.5 g/kg, max 30g 100 ml 0.9
NaCl-ban 30 perc alatt Vérvétel -15, 0, (15),
30, 60, (90), 120 perc
16
Glukagon teszt

• GH rezerv vizsgálatára (ACTH/kortizol ha ITT
  kontraind.)
• Relatív ellenjavallat
• Súlyos kortizol hiány bazális kortizol gt100
  nmol/l legyen
• Hypothyreosis (elotte T4 pótlás)
• Éhomra 1 mg (90 kg ts felett 1.4 mg) glukagon
  sc. (Glucagen, Novo)
• Mellékhatás hányinger
• Vérvétel vércukor, GH
• -15, 0, 30, 60, 90, 120, 180, 210 (240) perc
• Vércukor emelkedés 90. perc körül, majd csökken

17
GHRH teszt

• Nem alkalmas a GH szekréció normális
• voltának megállapítására
• Hypothalamicus GHRH hiány esetén lehet
• normális válasz
• Vérvétel -15, 0, 30, 60, 120 perc
• mások 15 percenként
• Mellékhatás arckipirulás, hipotónia

18
Felnottkori súlyos GHD-ban a GHRHargininre adott
GH válasz és össz IGF-I között pozitív korreláció
van (r 0.26 plt0.0001)
19
ITT-re és GHRHARG tesztekre adott csúcs GH
válaszok ugyanazon, ismert hypophysis betegségben
szenvedo betegekben
GHD 80.1 Súlyos GHD 70.2
GHD 87.7 Súlyos GHD 80.9
n131
16.5
9.0
20
Egyedi csúcs GH válaszok ITT-re és GHRHARG-re
megfelelo klinikai kontextus fennállásakor GHD
gyanúja esetén ugyanazon 66 felnott betegben
GH (µg/L)
normális GH válasz 36.4 részleges GHD 9
súlyos GHD 54.6
normális GH válasz 25.8 részleges GHD 9
súlyos GHD 65.2
21
GHRH és GHRP-6 diagnosztikus teszt felnottkori
GHD-ben
Egyéni GHRH GHRP6 által mediált GH csúcsok
kontroll személyekben és GHD betegekben. A GH
szekréció folytonos a fokozott és kórosan
alacsony szekréció között, bár a normális és
kóros közötti átmeneti szekréció 15 µg/L
koncentráció körül van. (logaritmikus
ábrázolás) Popovic et al, Lancet 3561137-42,
2000
22
Provokatív tesztekre adott átlagos és egyéni
csúcs GH válaszok egészséges sovány személyekben
GH (µg/L)
ITT
CLO
ARG
GLUC
GHRH
GHRH GHRPs
GHRH PD
GHRH ARG
23
Provokatív tesztekre adott átlagos és egyéni
csúcs GH válaszok egészséges sovány és elhízott
személyekben
24
Átlagos és egyéni GH válaszok GHRHARG terhelésre
egészséges, elhízott és GHD-vel járó
hypopituitaer személyekben
25
Alacsony dózisú DEX teszt LDDST

• DEX szintetikus glükokortikoid, 30x hatékonyabb
  gt kortizol
• Hosszú hatástartam. Éjféli teszt 1 mg (1.5/2 mg
  nem kül.)
• LDDST 6 ó-ként 0.5 mg 2 nap szenzitivitás 99,
  specificit
• 98 vs éjféli teszt 88 (álpoz.). Cut off érték
  50 nmol/l.
• Egyesek javaslata amb gyakorlatban is az LDDST
  végzendo
• Máj enzim induktorok
• carmamazepin (Neurotop,. Stazepin, Tegretol...)
• phenobarbital (Sevenal, Sevenaletta)
• phenytoin ( Diphedan Epanutin)
• rifampycin (Rifamed, Rizazid)
• redukálják a DEX szintet értékelhetetlen
  vizsgálat

26
Kis/nagydózisú DEX szuppresszió Ép kis dózis
kortizol lt 50 nmol/l. Hypophysaer Cushing kór
Kis dózis elégtelen szuppresszió Nagy dózis
min. 50-os szuppresszió Ectopiás ACTH
szindróma nagy dózis sem szupprimál
27
CRH teszt I. Cushing szindróma

• Releasing hormon tesztek hipofízis betegség
  esetén a még funkcionáló mirigyrész nagyságának
  megállapítása
• CRH teszt alkalmazás Cushing-kór és ectopiás
  Cushing-szindróma elkülönítésében
• Cushing-kór többsége ACTH, kortizol nagymértéku
  növekedése vs. Ectopiás Cushing-szindróma
  általában nincs változás 100 µg iv. 30 sec.
  Vérvétel (ACTH, kortizol) -15, 0, 15, 30, 45,
  60, 90, 120p. Mellékhatás arc kipirulás, fémes
  szájíz, ritkán hipotónia
• oCRH (USA) vs. hCRH (USÁ-n kívül Mo Ferring,
  corticorelin). oCRH hatékonyabb. Ok? CRH
  binding protein miatt gyorsabb hCRH clearance

28

• hCRH-ra ACTH, kortizol
• Cushing kór emelkedik
• Ectopiás ACTH szindróma nem változik

29
CRH teszt II. Cushing-szindróma

• Értékelés ACTH -15 p és 0 p, ill. 15 p és 30 p
  átlaga Poz ACTH válasz gt 35, gt50, gt105, gt
  2x alapérték Szenzitivitás 70/85/87/93,
  specificitás 100 (nincs álpozitív)
  Értékelés kortizol -15 p és 0 p átlaga, illetve
  15-30, 30-45, 45-60 p átlaga
• Poz. kortizol válasz gt 14, gt20, gt50, gt560
  nmol/l Szenzitivitás 50/67/85/91
  Specificitás 88/100

30
CRH teszt III. Cushing-szindróma

• Igen jó az ACTH dependens Cushing-szindrómák
  (Cushing-kór, ectopiás ACTH-szindróma)
  elkülönítésében
• A kritériumok -függenek a CRH fajtájától -nem
  kidolgozottak!
• Legjobb CRH és nagy dózisú DEX teszt egyaránt
  való elvégzése

31
Cushing kór CRH után centrális/perifériásACTH
arány gt 3 (2). Intersinus arány gt1.4 vmely
oldal mellett
32
Sinus petrosus inferior vénás vérvétel

• ACTH excessus hypophysis eredetének igazolására
• Mko. sinus petrosus inf. és egy perifériás véna
  ACTH meghatározás a legjobb diagnosztikus
  eljárás
• 100 µg o/h CRH iv. Vérvétel -5, 0, 3, 5, 10
  perc Vérminta jo. és bo. sinus petrosus
  inferior és perif.véna
• Cushing kór
• bazális hányados gt 2 és/vagy
• CRH utáni hányados gt3 (mások gt2)
• Specificitás 100, szenzitivitás 96
  Szövodmény vérzés (ritka), neur. tünetek (igen
  ritka) Oldaliság lokalizálására ha a 2 oldal
  közti arány gt1.4, a dg-s pontosság bazális
  76, CRH után kissé jobb

33
ITT hypothalamus-hyp-mv tengely

• Reggeli kortizol
• lt 100 nmol/l teljes ACTH hiány gyanú
• gt 450 nmol/l ACTH hiány valószínutlen
• 100-450 nmol/l rezerv vizsgálat (ITT)
• Ha szubnormális válasz, de bazális kortizol gt
  250 nmol/l, nem kell folyamatos szteroid
  pótlás, csak betegség, mutét esetén kell
  szteroid kártya.
• Többi beteg kell szubsztitúció

34
Centrális hypadrenia CRH teszt és ACTH-t növelo
egyéb peptidek

• CRH
• Szekundaer hypadrenia nincs ACTH, kortizol
  válasz
• Tercier (hypothalamics)) hypadrenia késoi válasz
• Vazopresszin Növeli
• -ACTH-t
• -CRH ACTH-t kibocsátó hatását
• Corticotrop-vasopressin receptorokra hat
• Hexarelin Valószínuleg a vazopresszin szekréción
  keresztül hat

35
Metopiron teszt

• Kortizol bioszintézis utolsó lépéséért felelos
  enzim gátlása
• Rövid teszt éjfélkor 25-30 mg/kg, másnap 08.00
  órakor vérvétel 11-Desoxycortisol (11-DOC-ol),
  ACTH, kortizol
• ACTH rezerv meghatározásra (hypopituitarismus
  nincs ACTH válasz)
• Cushing kór dg (ritkán) normális (11-DOC-ol
  gt7µg/dl.) ACTH gt 150 pg/ml, kortizol lt 138
  nmol/l) v. hiperaktív 11-DOC-ol, ACTH válasz.
  Ectopiás Cushing szindróma csökkent válasz.
  Addison is csökkent 11-DOC-ol válasz, de ott
  magas ACTH! Cushing kór - ectopiás Cushing
  szindr. diff. specificitás 100, szenzitivitás
  71 (sok álnegaív!)
• Felejtheto vizsgálat!!!

36
TSH adenoma I.

• TSHoma mérheto TSH, emelkedett fT3, fT430-ban
  normális TSH. Ok? Fokozott biológiai
  aktivitás?Tumor által szekretált TSH
  biológiai/immunológiai aktivitás arány lehet
  normális, csökkent vagy emelkedett fAS/TSH
  moláris arány gt1. Ok fAS fokozott szekréciója
  vagy kevert TSH-fAS adenoma
• TRH teszt nincs TSH emelkedés gyakorlat lehet
  emelk. nincs fAS emelkedés
• Diff dg pajzsm hormon reziszt TRH-ra van TSH
  emelk.
• Octreotid teszt 100 µg sc. Vérvétel 0, ½, 1, 3,
  4, 8, 12 óra TSHoma gyakorlatilag mindig TSH
  csökkenés, nadir 8ó

37
TSH adenoma II.

• T3 szuppresszió (dinamikus teszt) 80/100 µg
  (Berlin Chemie 50 µg tbl) 8-10 napon át.
• TSHoma TSH-t nem gátol. Jó szenzitivitás,
• specificitás Kontraindikáció idoskor, ISZB
• T3 analóg tetrajódecetsav (TRIAC) per os
• terápiás alkalmazás (saját esetek) nem vált be

38
TRH terhelés

• Gonadotropinoma kórismézése Ép TRH-ra nincs
  LH, FSH, alegység emelkedés. Gonadoatropinoma
  elozoek, foleg LHß-alegység emelkedés
• Pozitív válasz emelkedés gt 50.
• PRL rezerv kimutatása! (HypoPRLaemia)
• GH válasz acromegalia paradox emelkedés

39
Releasing hormon (RH) teszt súlyos szövodménye

• Hypophysis macroadenoma spontán bevérzés nem
  ritka
• RH ritkán okozhat macroadenoma apoplexiát,
• GnRH, GnRH analóg gyakrabban gt TRH (heves
  fejfájás...)
• Mechanizmus Érrendszerre kifejtett direkt hatás?
  
• 1 héten belül elvégzett dekompressziós mutét
  javítja a látásélességet (88), látóteret
  (92), oculom. paresist (100) és az átmeneti
  vagy végleges trop hormon hiányt
• Következtetés macroadenoma esetén a RH teszt
  kockázatos. Miután opus mindenképpen, a teszt
  elvégzése felesleges, ill. gondos egyéni
  mérlegelést igényel foleg idoskor, cardio-
  cerebrovascularis betegség fokozott
  elovigyázatosság!
• Mutét után a teszt szükséges, a visszamaradt ép
  hypophysis bevérzése valószínutlen

40
TRH terhelés

• TSH rezerv vizsgálatára. 200 µg iv. TRH
• Indikáció hipofízis TSH és hypothalamicus TRH
  hiány
• differenciálás Szekunder hypothyreosis nincs
  dg-s értéke.
• Kombinálható GnRH teszttel
• Fekve végzendo. Mellékhatások átmeneti
  hipertónia,
• hányinger, kipirulás, vizelési inger. TSH
  meghatározás 0, 20/30, 60 perc. Ép válasz
• TSH gt 3.4/4.0 mE/l-re emelkedik TSH emelk. gt 2,0
  mE/l
• 20/30 perces érték gt 60 perces érték
• Hypophysaer hypothyreosis alacsony FT4, TSH nem
  emelk.Hypothalamicus 60p
  gt20/30p TSH (mindig kóros)

41
GnRH/Decapeptyl teszt

• GnRH/Decapeptyl (tartós hatású GnRH) javallata
• Potenciális gonadotrop hiány megerosítése LH/FSH
• rezerv kimutatására. Ciklus (ha van) 3-10.
  napján.
• Vérv. GnRH 0, 15, 30, 60, 120p. Decapept. 0,
  2, 4, 6, 8ó
• Hypophysaer hypogonadismus LH/FSH válasz
  elmarad
• hypothalamicus-hypophysaer hypogonadismus
  diff-ra nem megbízható. Maximális válasz 15-60
  perc között
• Gonadotropin hiány alacsony/normális FSH, LH
• Ffi alacsony tesztoszt, GnRH-ra nincs FSH/LH
  emelkedés
• No amenorrhoea, alacsony E2, nincs FSH/LH
  emelkedés
• (Clomiphen-re sincs). Lehet TRH-val ITT-vel
  együtt.
• Egyes szerzok nincs dg-s értéke Javallat
  pulzáló GnRH
• th elott (infertilitás) a gonadotrop rezerv
  megállapítására