Dr

1
Drépanocytose

• MC Receveur 12-12-2008

2
Transmission de la drépanocytose
AS
AS
AA
SS
A
S
A
S
A
S
SS
AA
AS x2
AS
3
Drépanocytose

• Syndromes drépanocytaires majeurs (SDM) liés à la
  présence d hémoglobine S.
• SDM formes homozygotes SS et hétérozygotes
  composites SC et Sßthalassémiques (0 ou )

4
(No Transcript)
5
La drépanocytose maladie delhémoglobine
6
Le globule rouge
Normal
Déformé
7
La drépanocytose

• Dans la drépanocytose l HbA est remplacée par
  lHbS
• mutation au niveau du gène ß de lhémoglobine
• Hb S est constituée de 2 a et 2 ß anormales
• GAG GTG
  ac glutamique
  valine HbS
• GAG AAG
• ac glutamique lysine
  HbC

8
Chez l homme 1 litre de sang 4,5 - 5 x 1012
globules rouges Soit 140-150 g/L d hémoglobine
Chaque globule rouge contient environ 300 000
000 de molécules d hémoglobine pratiquement au
contact les unes des autres
9
(No Transcript)
10
Locclusion vasculaire
Etape initiale Adhérence
Etape secondaire Obstruction
vaso-occlusion
Arrêt de la circulation sanguine par adhérence
anormale des globules rouges drépanocytaires et
obstruction des vaisseaux
11
Physiopathologie
Désoxygénation Fièvre Déshydratation
HYPOXIE
Falciformation Vaso-occlusion
Atteintes des organes Infections
Polymérisation de lHbS Anémie hémolytique
Stase
ACIDOSE
12
Les globules rouges se détruisent trop vite
ANEMIE
? Intolérance aux efforts, fatigue,
essoufflement
? Ictère (jaunisse)
13
Les globules rouges sont  rigides  et se
bloquent dans les petits
vaisseaux(vasoocclusion)
CRISES
? douleurs aiguës dans les os, dans les
articulations
? vasoocclusion possible dans dautres organes
poumon, rein, oreille interne
14
Les globules rouges forment des  bouchons  dans
la rate
RISQUE D INFECTIONS GRAVES, SURTOUT AVANT 5 ANS
?à pneumocoque
? autres germes
15

16
DTC anormal chez une fillette de 10 ans
IRM en T2 hypersignal centre semi-ovale G
DTC gt 200 cm/sec
Artério CIG sténose siphon et ACA
AngioMR sténose 2 siphons carotidiens
17
Recommandations (1)

• Vacciner
• Antibioprophylaxie par Oracilline
• Posologie
• 100 000 UI/kg/j si ? 10 kg
• 50 000 UI/kg/j si gt 10 kg
• 2 à 3 fois par jour, quotidiennement
• Durée
• Jusquà lâge de 10 ans,
• Jusquà 15 ans si ATCD dinfections à
  pneumocoque, ou ORL ou bronchiques récidivantes
• si splénectomie au moins pendant les 5 ans qui
  suivent
• Lors dune infection, il est nécessaire de
  réaliser un prélèvement pour permettre, en cas
  disolement dun pneumocoque,
• létude de la sensibilité aux bêta-lactamines
• la détermination du sérotype
• Lantibiothérapie probabiliste repose sur la
  ceftriaxone

18
Recommandations (2) Vacciner
Age de la 1ère injection Primovaccination Rappel
2 à 6 mois Prévenar 3 inj à 1 mois dintervalle minimum (habituellement 2è,3è,4ème mois) 1 inj à 16-18 mois
7 à 11 mois Prévenar 2 inj à 1 mois dintervalle minimum 1 inj à 16-18 mois
12 à 23 mois Prévenar 2 inj à 2 mois dintervalle minimum 1 inj à 16-18 mois
à partir de 2 ans Pneumo23 Revacciner tous les 3 ans
Voire entre 12 et 15 mois
19
Causes de décès adulte (n 61)
1) Accidents vaso-occlusifs 27 (44 ) 2)
Infection documentée 10 (16 ) 3) Complication
chronique 10 (16 ) 4) Autres causes 6 (10
) 5) Causes inconnues 8 (13 )
Perronne V et al, Haematol J, 2002
20
Survie comparée SS et SC
42 ans Hommes et 48 ans Femmes SS Platt OS,NEJM
1994
21
Principales complications vaso-occlusives

• CVO osseuse
• Sd thoracique
• Priapisme
• Accidents neurologiques
• Nécrose médullaire
• Infarctus musculaire

Fréquence, gravité
22
La douleur
90 des causes dhospitalisation
Identifiée à la maladie Ou linverse. Elle tend
à faire partie de la représentation Identitaire
du patient lui-même, de façon parfois assez
profonde dans les formes sévères
23
Les différents types de douleurs

• 1. douleurs aiguës de la vaso-occlusion
• crise vaso-occlusive (CVO)
• syndrome thoracique
• priapisme
• 2. douleurs chroniques
• ostéonécrose ( hanche, épaule...)
• ulcère de jambe

24
Crise vaso-occlusive physiopathologie
Hypoxie Acidose Déshydratation Fièvre
Polymérisation HbS
Ischémie Inflammation
falciformation
25
La crise vaso-occlusive

• Survenue inopinée
• facteurs déclenchants à rechercher
• localisée ou diffuse
• intensité très variable

Nbr de crise/an 0 2 gt3 homozygote
SS 30 60 10 hétérozygote
SC 50 48 2
26
Les facteurs déclenchants des CVO

• lhypoxie (avion, voyage en altitude, ronflement,
  hypertrophie amygdalienne)
• la déshydratation (la chaleur, la fièvre,
  l alcool )
• les changements de température
• les infections (favorisent l acidose et la
  fièvre)
• les efforts physiques
• le stress
• la fièvre

27
Caractéristiques de la CVO de ladulte 66 malades
consécutifs
? Age 27 7 ans ? Durée crise avant hospi
30 14 h ? EVA 72 16 mm ? T C
38C dans 12 des cas
28
Caractéristiques de la CVO de ladulte 66 malades
consécutifs Répartition des sites douloureux
Crâne, mandibule 3
Membres supérieurs 45
Gril costal 14
Rachis 55
Membres inférieurs 68
29
Caractéristiques de la CVO de ladulte 66 malades
consécutifs Caractéristiques biologiques

Leucocytes (x109/L) 15 4 (5 à 25)
Hémoglobine (g/dL) 9,4 1,2 (6,7 à 12,4)
LDH (UI) (VN lt 250) 384 162 (90 à 1080)
CRP (mg/L) (VN lt 5) 64 59 (5 à 236)
Valeur pronostique?
30
Crise vaso-occlusive Traitement
1) Calmer la douleur 2) Hydrater 3) Apporter des
folates 4) Oxygène ? 5) Transfusion ????? 6)
AINS ?????
31
Caractéristiques de la CVO de ladulte 66 malades
consécutifs Evolution
? Durée moyenne de la crise 69 41 heures ?
Nécessité dune transfusion 8/66 (12 ) ?
Survenue dun Sd thoracique 5/66 (8 ) ?
Nécessité dune réhospitalisation 9/66 (14 )
32
Actes et prestations concernant la
maladieSpécialités pharmacologiques ou classes
thérapeutiques ou dispositifs médicaux 

• Supplémentation intermittente en folates , vit
  E , magnésium, zinc, vit D
• Antalgiques palier 1 et 2, AINS
• Traitements de fond en fonction des
  complications
• Transfusions CG phénotypés et compatibilisés
• Saignée si Hb élevée ou hémochromatose
• Hydroxyurée si besoin
• Erythropoïétine si besoin
• Chélateurs du fer
• Traitement des complications  IEC,
  Cardiotropes,
• Prophylaxie des infections 
• Vaccinations  hépatite A et B, grippe, pneumo
  23, Typhim et méningo selon
• Antibiothérapie si gestes invasifs, au long cours

33
Kétoprofène versus Placébo en double insu au
cours de la CVO de ladulte Pourcentage de succès
dans chaque groupe
Non significatif
Pas de différence significative entre les 2
groupes
34
PCA

• patient control analgesia
• pompe à morphine auto-injectable par les patients
• surtout utilisée en post-opératoire
• les patients sadministrent des petites doses de
  morphine avec un intervalle de sécurité
• Dans notre expérience dose continue nécessaire

35
Quand transfuser ?

• Complications vaso-occlusives graves
• - Crise vaso-occlusive osseuse qui se
  prolonge
• - Syndrome thoracique grave, AVC, priapisme
• Anémie uniquement si mal tolérée
• Infection sévère
• Mise en jeu du pronostic vital
• ? Grossesse
• ? Pré-opératoire

?
36
Comment transfuser ?

• Taux dhémoglobine voisin du taux dhémoglobine à
  létat basal
• Echange transfusionnel (30 à 50 ml/kg)
• Anémie
• Transfusion simple

Sang phénotypé, Rh, Kell Ni trop, ni trop peu
37
Indications chez ladulte des programmes
transfusionnels gt6 mois

• - ATCD dAVC ou vasculopathie cérébrale(idem
  enfant)
• - CVO, STA avec refus,échec ou complication de
  lHydreaR
• (exemple ulcère de jambe)
• - insuffisance organique
• cardiaque
  (HTAP,myocardiopathie,IVD)
• respiratoire
• rénale,
• - greffe dorgane ( hépatique, rénale)
• - troubles psychiatriques sévères source de CVO
  répétées
• - priapismes invalidants par leur répétition et
  résistant à
• létiléfrine

38
Modalités des échanges transfusionnels

• ECHANGE MANUEL
• Acte transfusionnel associant
• une saignée (sang total) et une
• transfusion .
• Il peut être réalisé sur une
• seule voie dabord
• Il ne nécessite pas
• déquipement sophistiqué
• Inconvénient majeur
• lhémochromatose secondaire

• ERYTHRAPHERESE
• Soustraction élective de globules rouges,
  compensée par des CGR à laide dun séparateur de
  cellules
• Nécessité de 2 bonnes voies dabord
• Possibilité de traiter des volumes sanguins
  importants sans risque dhypovolémie.
• Permet de travailler à hématocrite constant et
  déviter lhyperviscosité et lhémosidérose

39
Lérythraphérèse

• Les avantages
• Isovolémie
• Prélèvement sélectif et rapide (60 à 90mn)
• Manipulation automatisée
• Bonne tolérance clinique
• Pas dhyperviscosité ni de surcharge martiale
  (Hte constant)
• Les contraintes
• La qualité des abords veineux
• La disponibilité du séparateur de cellules
• Le coût

40
ECHANGE MANUEL
Transfusion
Saignée
41
Traitements des formes graves

• Hydroxyurée
• Transfusions mensuelles
• Greffe de moelle
• Aucune étude randomisée
• Choix fonction de relatifs consensus
  professionnels
• craintes réelles ou
  théoriques
• des effets
  secondaires

Et des thérapeutiques disponibles !
42
Etudes contrôléesprouvant lefficacité de
lhydroxyuréechez les drépanocytaires atteints
de formes graves
Charache 1995 MSH (adultes) HU 152 pts Placebo 147 pts CVO plt0.001 STA plt0.00 transfusions p 0.001
Ferster 1996 Étude belge (enfants) 22 pts en cross-over (HU/placebo) CVO p 0.001
43
EFFETS DE lHYDREA Steinberg ASH 2000
44
LHbF SINTERCALE DANS LE POLYMERE
45
Influence de l HbF

• Diminue la polymérisation de l HbS
• en augmentant le délai de polymérisation

WA Eaton and J Hofrichter Science 1995, 268 1142
46
SURVIE ET Hb F (NEJM 1994)
47
HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE

• Information loyale surveillance clinique et
  biologique, incertitudes sur les risques à long
  terme en particulier oncogène
• Chez ladulte Induction dulcère de jambe ,
  azoospermie
• Cryopréservation de
  sperme systématiquement proposée
• Nécessité dune
  contraception efficace
• -Adjuvants au traitement folates,
  alcalinisation si acidose graissage de la peau,
  prévention des ulcères de jambe saignées si Hb
  élevée et/ou hémochromatose antérieure
• 
  

48
HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE ADULTE (1)
INDICATIONS RECONNUES - Crises (CVO)
itérativesgt 3 hospitalisations/an -
Syndrome thoracique aigu(STA) gt2/an
-Sevrage transfusionnel pour CVO ou
STA INDICATIONS A CONSENSUS FORT
-Priapisme invalidant - Insuffisance organique
coeur -poumon ,rein( HU/- EPO) -
Connectivite (PR, LEAD) associée -
Patients gt50 ans manifestations cliniques
dintolérance (/- EPO)
idem enfant
49
HYDREA DANS LA DREPANOCYTOSE ADULTE (2)
INDICATIONS DISCUTEES -Ulcère de jambe
chronique -AVC hémorragique après embolisation
danévrysme INDICATIONS PARTICULIERES -Patients
SC avec CVO invalidantes ou STA(échec des
saignées ou atteinte neuro-sensorielle sévère
sans vasculopathie diffuse -Patients S? Thal
après splénectomie si CVO ou STA
CONTRE-INDICATION AVC ischémique avec
vasculopathie diffuse

50
Hydréa chez l enfant au long cours
51
Options thérapeutiques chez les patients
souffrant de drépanocytose sévère
Hydroxyurée transfusion chronique GMO
(lt20a) Efficace le svt Efficace
constante sur douleur guérison
très probable sur STA Inefficacité I ou
II non rare Surcharge en fer
donneur ? Tolérance long terme ? Accès
veineux ? mortalité 10
Efficace gt 90 des cas
guérison
Surcharge en fer donneur
? Accès veineux ? mortalité
10
DOULEUR et STA
AVC
52
Syndrome thoracique aigu

• Définition douleur thoracique, dyspnée, fièvre,
  infiltrat pulmonaire.
• 1ère cause de mortalité adulte jeune.
• Physiopathologie hypoventilation
• Atteinte costale infarctus
• Atteinte sous diaphragmatique chirurgie
  abdominale
• Infection 10
• Embolie graisseuse (gt5 macrophages avec
  graisse) 78 (LBA) crachats induits
• Vaso-occlusion in situ

53

54
Syndrome thoracique aigu Physiopathologie
complexe et non univoque
Thrombose in situ
Infection
Hypoventilation (atélectasie)
Embolie graisseuse
55
EMBOLIE GRAISSEUSE
56
Traitement

• Diagnostic différentiel embolie pulmonaire
• Traitement O2, antalgiques, antibiotiques
  Amoxycilline 100mg/kg
• - Echange transfusionnel si critères de gravité
  (PaO2 lt 70mmHg), évolution au delà de 48h.
• Ventilation non invasive limiter atélectasie,
  hypoventilation 72h,versus traitement
  conventionnel. Inclusion 60 patients
• Utilité dans les infarctus costaux pour éviter
  le STA

57
Syndrome thoracique sévère avec détresse
respiratoire
58
Syndrome thoracique à 48h de léchange
transfusionnel
59
Priapisme

• complication fréquente 6 des enfants
  42 des adultes
• deux modes -les priapismes intermittents,spontan
  ément résolutifs en
  moins de trois heures
  -les priapismes aigus source
• d impuissance par sclérose des corps caverneux.
  
• Protocole de prise en charge du priapisme 
• -commencer un traitement per os par Effortil?
  (étiléfrine) dès que les épisodes intermittents
  apparaissent
• Posologie  Enfant lt 12 ans 0.25 mg/kg
• Adulte 30mg/j 6 cp

60
Traitement du priapisme aigu

• Lévaluation du temps écoulé depuis le début du
  priapisme
• si lt à 3 heures injection en intracaverneux,
  0.6 ml dune amp. dEtiléfrine? à répéter 20 min
  plus tard si la détumescence ne se produit pas.
• si gt à 3 heures il faut dabord drainer les
  corps caverneux , il sagit dévacuer par
  écoulement le sang, sans aspirer ni laver, puis
  dinjecter lEtiléfrine?.

61
Les septicémies

• Un risque permanent même chez ladulte
• Le problème des infections nosocomiales est
  croissant
• Profil très différent comparé à celui des
  enfants peu de Strepto. Pneum.
• Reste une cause notable de décès
• De fréquents foyers secondaires ostéo-articulaires

62
Bactériologie
63
EVOLUTION

• Décès 3/50 (6)
• Foyer secondaire 13/50 (28)
• Initial 11
• Retardé 2 (suivi médian 32.5 mois)

64
PREPARATION A LA CHIRURGIE (CHOLECYSTECTOMIE/ORTHO
PEDIE/ ORL)
- RECOURS A LECHANGE TRANSFUSIONNEL PERSONNALISE
SELON ANTECEDENTS VASO OCCLUSIFS (STA) -
CONDITIONS DINTERVENTION (DUREE,
SAIGNEMENT) - KINE RESPIRATOIRE AVANT
INTERVENTION (CHOLECYSTECTOMIE) - SURVEILLANCE
POST OPERATOIRE
65
EVOLUTION NATURELLE

• 45 hanches
• 34 Prothèses
• Survie
• tête fémorale
• à 5 ans
• 20

66
LES INCONVENIENTS DES PTH CHEZ LES SUJETS TRES
JEUNES
multiples revisions
67
LES TRAITEMENTSCHIRURGICAUX CONSERVATEURS

• Forage
• Ostéotomie
• La cimentoplastie
• Autogreffe de moelle osseuse
• Facteurs de croissance

68
AUTOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE

• 1. ASPIRATION
• 2. CENTRIFUGATION
• 3. REINJECTION

69
Injection de moelle osseuse dans la tête
fémorale et lostéonécrose
70
Complications chroniques (suite)

• Lulcère de jambe

71
(No Transcript)
72
(No Transcript)
73
(No Transcript)
74
Apprendre les urgences vitales
75
Bilans annuels

• Radio thorax bassin face
• Echo cœur
• Echo hépatique
• Examen ophtalmo angiographie rétinienne
• Iono sang, NFS-plaquettes-réticulocytes, Bilan
  hépatique, sérologies virales

76
LHbS est apparue de façon indépendante dans au
moins 5 régions différentes, dans des
environnements chromosomiques distincts appelés
 haplotypes 
77
Mondialement,

• 500 000 nouveaux-nés sont atteints chaque année
  dans le monde,
• la moitié dentre eux natteindront
• jamais lâge de 5 ans 

78
Prévalence par zones

• Afrique centrale 1,65
• Afrique  Béninoise  2,5 à 3
• Afrique  Malienne  2
• Antilles françaises 0,35
• Réunion, Île Maurice 0,05
• Afrique du Nord 0,04 à 0,02

79
Fréquence de la drépanocytose

• France environ 15000 patients
• 240 naissances /an en Ile de
  France, 300 en France.
• Antilles 1/8 AS ou AC 1/260
  naissances
• Afrique 1/4 AS 1/100
  naissances

80
Nationalement 

• 0,2 à 0,05 selon région
• 15 000 patients à lheure actuelle, 20 000 prévus
  en 2020  entre autres du fait de la progression
  de la longévité de ces patients qui tend à
  augmenter régulièrement.

81
Au CHU de Bordeaux

• File active provisoire de 60 patients adultes
  actuellement suivis sur le CHU, ayant effectué
  387 séjours en 2005.
• Le triplement en dix ans de cette file active
  est à prévoir pour plusieurs raisons 
• Localement  augmentation démographique des
  malades en Aquitaine  attractivité de la
  structure pour des gens vivant dans la région et
  toujours suivis à ce jour sur Paris .

82
Organiser les circuits de soins

• Un médecin de proximité
• soins préventifs
• traite urgences infectieuses (antibiotiques),
• Soulager la douleur modérée
• discerne les situations à hospitaliser

• Un centre hospitalier de référence, avec
• Un site transfusionnel
• Un service de réanimation
• Une unité de génétique conseil génétique,
  diagnostic prénatal

83
INFERTILITE MASCULINE ET DREPANOCYTOSE

• Peu de littérature, petites séries, biais
• Hypothèses physiopathologiques retentissement
  réversible des crises vaso-occlusives, ischémies
  testiculaires ou hypophysaires
• Carences Zinc
• Facteurs intercurrents
• Iatrogénicité de lhydréa

84
INFERTILITE MASCULINE ET DREPANOCYTOSE
NP non précisé NS  non significatif
85
Dépistage néonatal de la drépanocytose
86
Critères de ciblage des nouveau-nés à risque de
SDM
Originaire géographique des populations
concernées par la drépanocytose   Départements
dOutre-Mer, Antilles, Guyane, Réunion Tous les
pays dAfrique Noire, Cap Vert Amérique du Sud
(Brésil), Noirs dAmérique du Nord, Inde, Océan
Indien, Madagascar, Ile Maurice, Comores Afrique
du Nord, Algérie, Tunisie, Maroc Italie du Sud,
Sicile, Grèce, Turquie Moyen-Orient, Liban,
Syrie, Arabie Saoudite, Yémen, Oman  
87
Actuellement

• pour que le nouveau-né soit testé 
•  
• Les deux parents doivent être originaires dune
  région à risque
• Un seul des deux si le deuxième nest pas connu
  ou est originaire dAsie du Sud-Est
• Sil existe des antécédents de syndromes
  drépanocytaires majeurs dans la famille.

88
Dépistage néonatal  les chiffres en 2003
242 naissances de syndrome drépanocytaire majeur
en Ile de France   1/714 naissances (en
ciblé) 1/3159 naissances --?  oublis
possibles    4000 transmetteurs   pour la
majorité de ces couples, lannonce de la maladie
drépanocytaire est une surprise   Projection
2020  20 000 drépanocytaires en France
89
Intérêt du dépistage des transmetteurs

• Accès au conseil génétique et au diagnostic
  prénatal
• Réduction du nombre de naissances inattendues
  denfants drépanocytaires  choix éclairé

90
La grossesse est une
situation à risque, elle nest pas interdite,mais
il faut un suivi rigoureux


91
Grossesse et drépanocytose

• Données générales
• Une épidémiologie  croissante 
• Un risque a priori équivalent entre les
  différentes formes génétiques
• Labsence de progrès majeur depuis 10 ans environ

92
To be or not to be a mother

• Une projection vers lavenir
• Une rupture dans lOrdre pédiatrique
• Un travail éducationnel génétique de santé

93
GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE
Augmentation de la morbidité maternelle
Vasoocclusion
(CVO,STA)
Anémie
Infections
Décès maternel 1à 2
Augmentation de la morbidité foetale
Hypotrophie, prématurité, MFIU
CVO crise vaso-occlusive osseuse STA
syndrome thoracique aigu
MFIU mort fœtale in utero
94
GROSSESSE ET DREPANOCYTOSE

• Bilan avant et traitement des complications
  éventuelles
• (cholécystectomie, rétinopathie), arrêt des
  médicaments tératogènes
• (DesféralR, HydreaR, DépakineR).
• Grossesse programmée et désirée
• Détermination personnalisée des axes de
  surveillance (cœur, rein),
• mise à jour dossier transfusionnel
• Information éclairée des risques
• Conseil génétique (analyse du conjoint et
  recours au DPN si risque
• et selon désir du couple)
• Suivi conjoint obstétricien-spécialiste de la
  drépanocytose
• avec échange régulier dinformations.

95
Conséquences potentielles de la grossesse pour la
femme drépanocytaire

• Surcroît de travail cardiaque
• Précarité de l équilibre hémodynamique
• Adaptation ventilatoire
• Adaptation de la fonction rénale
• Augmentation de la masse globulaire

96
(No Transcript)
97
(No Transcript)
98
Grossesse et drépanocytose

• Critères empiriques de risques 
• Atcd obstétricaux
• Atteintes viscérales 
• -néphropathies, HTA
• -cardiomyopathie
• fréquence des CVO et STA

99
Surveillance de la grossesse

• Critères cliniques
• Critères biologiques 
• Importance de la protéinurie
• des LDH
• Critères obstétricaux  croissance et doppler

100
Thérapeutiques transfusionnelles I

• Une situation largement empirique et
  paroissiale
• La plupart des études sont rétrospectives et
  comparent des situations et des pratiques très
  hétérogènes

101
Thérapeutiques transfusionnelles II

• De nombreuses interrogations
•  
• Quand sabstenir ?
• Quand commencer ?
• Quelles procédures ?
• Quels objectifs biologiques ?
• Quels critères defficacité ?

102
Thérapeutiques transfusionnelles III

• Nécessité de créer un registre national
  prospectif
•  
• Faisabilité dune étude multicentrique
  comparative des méthodes transfusionnelles ?

103
Grossesse et drépanocytose

•  Problèmes satellites
•  
• Hypofécondités
• Grossesses multiples
• Maturation fœtale
• Patientes sous Hydréa
• IVG

104
Propositions damélioration

• Bilans clinique et biologique 
• Stratégie transfusionnelle
• Concertée
• Échanges transfusionnels
• Mode daccouchement
• Spontané par voie basse si favorable
• Délivrance
• Prévention
• Post-partum
• Prophylaxie MTEV
• Organisation du suivi de la grossesse

105
THALASSEMIES

• Les thalassémies sont dues à un déficit de
  synthèse des chaines a (a-thalassémies) ou des
  chaines ß (ß-thalassémies), et sont des
  affections autosomales recessives.

2 genes a (a1 and a2) sur le chr 16 et 1 gene ß
sur le chr 11 Expression de a2 3x plus élevée
que a1
106
ONTOGENESE DES HEMOGLOBINES
Les a thalassémies sexpriment dès la vie fetale
et les b après 3-4 mois post-natals
107
MUTATIONS ß THALASSEMIQUES
108
FREQUENCE DES ? THALASSEMIES
109
PHYSIOPATHOLOGIE DE LALPHA-THALASSEMIE
Lhémoglobine H est moins stable que lHb Barts
et forme in vivo des corps de Heinz
110
Olivieri, N. NEJM
111
PHYSIOPATHOLOGIE BIOLOGIQUE DE LA ß THALASSEMIE
MAJEURE
Déficit chaînes ß
Excès de chaînes ?
Altérations cellulaires et membranaires
Erythroblastes moelle osseuse
Hémolyse périphérique
Dysérythropoièse Transfusions
Splénomégalie
Anomalies Hyperabsorption
squelettiques de fer (Ostéopénie, déformations)
Hémochromatose secondaire
112
?thalassémie majeure
Hoffbrand and Pettit
113
HISTOIRE NATURELLE THALASSEMIE MAJEURE
En labsence de traitement Décès lt5ans (anémie,
infections, cachexie) Transfusions
épisodiques Survie 2ème décade de
vie Transfusions agressives Décès à 20ans
d hémochromatose cardiaque Transfusions
agressives chélation Espérance de vie (f) de
la qualité de la chélation
114
SEVERITE COMPAREE THALASSEMIE MAJEURE
(TM) THALASSEMIE INTERMEDIAIRE (TI)
Thal majeure Thal I Thal mineure
SEVERITE
Splénomégalie
à
0 à Anomalies à
0 à 0 osseuses Taux Hb
lt7g/dl 7-10g/dl
gt10g/dl Hypochromie
Microcytose
Erythroblastose 0 à
0 à sanguine Réticulocytes
Normaux N
115
BASES DU TRAITEMENT DE LA THALASSEMIE MAJEURE

• Hyper transfusion
  Hb gt9-10g/dl
• Splénectomie si hypersplénisme (besoins gt200ml/kg
  /an et/ou signes biologiques)
• après 5ans (avec prévention thrombose)
• Chélation du fer à partir de 2-3ans.
• Supplémentation en acide folique
• Prévention infections Oracilline 50000 UI/kg,
  Pneumo 23, vaccin hépatite B,
• traitement de tout foyer infectieux potentiel
  (ORL, dentaire, urinaire).

116
Survie des patients thalassémiques
majeursregistre anglais
Modell, 2000
117
IRM et Coeur
118
Correlation of LIC with Prognosis in Thalassemia
and HH
15 10 5 0
50 40 30 20 10 0
Thalassemia major transfusion without chelation
Homozygous hemochromatosis
Hepatic iron, mg/g of liver, dry weight
Liver iron, mg/g of liver, wet weight
Threshold for cardiac disease and early death

• Increased Risk of Complications

Heterozygote

• Optimal level in chelated patients

• Normal

0 10 20 30 40 50 Age, years
Olivieri NF et al, Blood 1997 739
119
THALASSEMIES INTERMEDIAIRES

• Expression très variable
• Transfusions occasionnelles
• (grossesse, infections, durant adolescence, si
  déformations)
• Complications cirrhose, hépatite
  C,hémochromatose
• - Splénectomie souvent indiquée à l âge adulte
• - Prophylaxie thrombose
• - EPO /- Hydréa à discuter

120
TRANSFUSIONS DANS LA THALASSEMIE MAJEURE (1)

• - CG phénotypés Rh Kell
• compatibilisés si immunisation
• déleucocytés
• Surveillance du risque immunologique
• RAI avant chaque épisode transfusionnel
• Leucoplaquettaire Ac HLA
• Si signes d appel (frissons hyperthermie)

121
TRANSFUSIONS DANS LA THALASSEMIE (2)
Définir seuil transfusion adapté Thalassémie
majeure 15ml/CG/kg/3 semaines
20ml/CG/kg/4 semaines Consommation annuelle
environ 150ml/kg/an Si gt200ml/kg/an
hypersplénisme 1 culot ? 200mg fer
122
HEMOCHROMATOSE
Foie transaminases Cœur
paramètres tardifs Echographie (FE), IRM,
SQUIDD Endocrinopathies Hypothyroïdie Hy
pogonadisme Aménorrhée Hypoparathyroïdie
Diabète ID
123
HEMOCHROMATOSE COMPAREEßTHAL/DREPANOCYTOSE
ß thal Drépanocytose SS n35
n45
Fer hépatique 14.3 /- 1.95 15.5
/-13.9 (mg/g foie sec) Atteinte cardiaque
14 4 Retard staturo
P 26 9 Atteinte endocrine
Diabète 9 0 Hypothyroïdie
9 0 Hypoparathyroïdie 3
4 Hypogonadisme 34
0 Atteinte hépatique ALAT gt65 37
7 Score fibrose 1-4 1.48/-0.24
0.43/0.12 Score inflammatoire
1.15/-0.21 0.53/-0.12 (1-4)
124
Hémochromatose et drépanocytose
PBH
. Image S.
Zafrani
125
Traitement Chélateur

• Traitement de référence
• - Déferoxamine (DFO) 40 à 50 mg/kg/j 5 à 6 jours
  par semaine en injection sous cutanée continue
  sur 8 à 12h
• - Pompe portable
• - Infuseur

Hoffbrand AV. Lancet. 19791947-949
126
CHELATION DU FER
DESFERALR ou deferroxamine (DFO) traitement de
référence Administration SC sur 10h 40mg/kg/j
280mg/kg/semaine (répartis 5j/7) Améliorer
observance. diffuseur EASY PUMP (BRAUN) ou bolus
SC x2/24h Aide d une infirmière si besoin.
Ampoules 500mg -2g DESFERAL IV Risque
infectieux Sur PAC ou KT
Uniquement dans les grosses surcharges si
pronostic vital en jeu 10h/j 5j/7 ou
en continu / pompe Ne pas dépasser
80mg/kg/j.
127
EFFICACITE DU DESFERAL
Excrétion du fer urinaire/fécal TOXICITE
Allergie rare mais grave ( progressive des
doses) Neurosensorielle, surveillance 1x/an,
? faible surcharge. Rénale ( importante
avec ciclosporine) Yersinioses EFFICACITE
normalisation des transaminases, ferritine
sérique (but lt2500µg/l, idéale 500µg-1000µg/l),
CS, IRM (permet dapprécier fer
myocardique et pancréatique). , SQUIDD, PBH
seuil lt15mg/g foie sec
128
AUTRES ALTERNATIVES
DEFERIPRONE FERRIPROX (ex L1) seul chélateur
oral actuellement disponible 75mg/kg/j EFFI
CACITE 65 celle du Desféral
Variable d un individu à l autre.
Meilleure sur fer myocardique ? TOXICITE
AGRANULOCYTOSE 0.6 patients années
NEUTROPENIE env 5.4    
  DIGESTIVE nausées vomissements 20 des
cas transaminases (hépatite C).
Arthropathies surtout si ferritine gt2500µg/l
Doute sur fibrose hépatique levé AMM
restrictive 1999, EMEA 2ème ligne proposée 2004
129
TRAITEMENTS COMBINES OU ALTERNES DFO DFP
Desféral (2-3j) Ferriprox (4j -5j /semaine)
utile dans les surcharges importantes ou mauvaise
observance,

EFFET SYNERGIQUE
130
ICL670 Chélateur oral - prise unique

3000
Fe-excretion µg/kg/48h
2500
2000
1500
1000
500
0
14
28
56
112
Dose mg/kg
H. Nick et al. Current Medicinal Chemistry, 2003,
10, 1065-1076
H. Nick et al. Current Medicinal Chemistry, 2003,
10, 1065-1076
131
HEPATITE C
Prévalence gt70 chez patients gt 25ans risque
de cirrhose, hépatocarcinome IFN ribavirine
40 réponse Ribavirine consommation
culots de 30 Moindre surcharge favorise
meilleure réponse
132
ALLOGREFFE DE MOELLE DANS LA THALASSEMIE MAJEURE
PESARO gt200 patients greffés avant 16 ans.
SURVIE ET SURVIE SANS MALADIE 94 . Si (1)
absence de fibrose à la PBH, (2) absence
d hépatomégalie et (3) chélation optimale. Si
facteur de risque 1 ou 2 ou 3, la survie dépend
du conditionnement (ciclo gt200mg/kg, survie
57 ciclolt200mg/kg 74) Risque REJET 53 (si
gt 100 transfusions) 24 (si lt100
transfusions).
133
THERAPIE GENIQUE
Démarrage 2005? Essai phase I Autogreffe de
cellules manipulées après conditionnement
Busuflex Souris thalassémique ou
drépanocytaire, expression durable dans 20
cellules du transgène (super HbA)
134
POLYGLOBULIES PAR Hb HYPERAFFINE
Saignées si symptômes dhyperviscosité
Prophylaxie thrombose
HEMOGLOBINES INSTABLES
Eviter médicaments idem déficit en
G6PD Transfusion dans les cas dhémolyse
aiguë Splénectomie souvent inefficace Prophylaxie
thromboses