Enfermedad de Alzheimer.

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Enfermedad de Alzheimer.

• Dr. Emilio José García Mayo.
• Clínica de Geriatría.
• INCMNSZ.

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• Mujer de 75 años con HTA controlada que es
  llevada a consulta por la hija. La paciente dice
  que no sabe por qué la trajeron ella se siente
  bien. La hija le dice que la paciente ya no
  reconoce a sus hijos y frecuentemente confunde
  los nombres. Guarda el dinero y luego no recuerda
  donde lo puso y piensa que se lo robaron, ha
  dejado de hacer la comida porque dejaba la estufa
  prendida.

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• En la prueba de las cinco palabras no puede
  recordar 4 de ellas a pesar de usar claves
  semánticas, el lenguaje fonológico es de 4 y el
  semántico de 5 a pesar de que ella era maestra de
  secundaria. La hija dice que ya hace 8 años dejó
  de trabajar porque no podía ya dar clase aunque
  la paciente dice que se jubiló porque estaba
  cansaday que la ve cada vez peor pero que el
  deterioro ha sido muy lento.
• La EF presenta ligera rueda dentada simétrica en
  ambos brazos, resto normal.

4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
Neuropatología
Placas Neuríticas
Ovillos Neurofibriliares
Neurona
7
HPN
Tóxico-metabólicas
DLFT
Enfermedad de Alzheimer
Demencia por Cuerpos de Lewy
Demencia Vascular
Otros trx. movimiento
Trx. psiquiátricos
Infecciosas
Mendez MF, Cummings JL. Dementia A Clinical
Approach. 3rd ed. Pennsylvania
Butterworth-Heinemann, 2003
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Factores de Riesgo Enf. Alzheimer

• Edad ()
• la incidencia se duplica cada 5 años a partir de
  los 65 años
• Género
• Las mujeres tienen un riesgo más elevado (?)
• Diferencias genéticas, hormonales,
  socioculturales.
• Esperanza de vida mayor que los hombres !
• Nivel escolar bajo / actividad laboral de baja
  demanda cognitiva
• - Expresión clínica modulada por capacidades de
  compensación
• Antecedentes de demencia en familiares de primer
  grado
• - Asociación inconstante riesgo 2 a 4 veces
  mayor

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Factores de Riesgo Enf. Alzheimer

• Mutaciones causales de la enfermedad
• Importante para comprender mejor la
  fisiopatología
• Mutaciones en cromosomas 1, 14, 21
• Minoría de los casos
• Genotipo Apo E
• Genotipo Apo E4 favorece pero no causa la
  enfermedad
• Proteína plasmática involucrada en la reparación
  neuronal y transporte de colesterol
• E3/E4 riesgo 3 veces mayor E4/E4 riesgo 15
  veces mayor
• Riesgo disminuye después de los 70 años
• Síndrome de Down
• - Prácticamente todos tienen lesiones
  neuropatológicas a los 40 años, pero no todos
  tendrán manifestaciones clínicas.

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Factores de Riesgo Enf. Alzheimer

• Factores de riesgo cardiovascular
• Hipertensión, diabetes, dislipidemia niveles de
  homocisteina
• Acción directa e indirecta (lesiones
  cerebrovasculares)
• Ingesta moderada de alcohol
• Factores nutricios (ej. Ácidos grasos omega-3)
• Factores de riesgo o manifestaciones prodrómicas
  (?)
• Depresión de inicio tardío
• Actividades sociales y recreativas

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Predisposición Genética Confirmada en EA
Cromosoma Edad años Defecto Genético Fenotipo
21 41-63 (50) Mutación precursor de proteína ß amiloide ? producción de todos los peptidos Aß o peptidos Aß 40
19 gt60 Polimorfismo APO E4 ? densidad de las placas Aß y depositos vascular
14 35-55 Mutación preselinina 1 ? Producción peptidos Aß
1 40-70 Mutación preselinina 2 ? Producción peptidos Aß
Annals of Neurology 2003 54(2) 143-144 Selko
JD. Physiological Reviews 200181(2) 741-766
12
Cambios Neuropatólogicos
Fenómenos Positivos
Formación de Placas Seniles
Ovillos Neurofibrilar 0 DNF
Neuríticas maduras Jóvenes Placas quemadas
Fenómenos Negativos
Pérdida sináptica
Pérdida neuronal
MacKhan et al Neurology 198434939-44
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PPA
Región extracelular
Región relacionada con el ß amiloide
Región citoplasmática
Vía amiloidogénica
Vía no amiloidogénica
14
PPA
PPAsa
C99
C83
15
PPA
PPAsa
PPAsß
p3
ßA
40
40
42
42
? secretasa
? secretasa
Vía amiloidogénica
Vía no amiloidogénica
16
A Model of Age-Related Protection against
Proteotoxicity
Morimoto R. N Engl J Med 20063552254-2255
17
Cambios Neuropatólogicos
MacKhan et al Neurology 198434939-44
18
Estructura de TAU y función
Querfurth H and LaFerla F. N Engl J Med
2010362329-344
19
(No Transcript)
20
(No Transcript)
21
Placas neuriticas
Degeneración neurofibrilar
Distribución
Distribución
Vista lateral, Hem Izq
Vista lateral, Hem Izq
Vista lateral, Hem Izq ABUNDANTES PN
Vista lateral, Hem Izq ABUNDANTES DN
-


-
JAMA 2002 287(18)2335-2338
22
Progresion de la neuropatologia en la Enfermedad
de Alzheimer (Estadio de Braak)
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Algunas controversias

• Secuencia lesional
• Depósitos difusos ßA
• Depósitos focales ßA
• Reacción microglial
• Fibras tortuosas
• Placas neuríticas
• Degeneración neurofibrilar

Arends YM et al. Neurobiol Aging 2000 21 383-421
Degeneración neurofibrilar Depósitos ßA (Corteza
entorrina décadas)
Duykaerts C et al. Neurobiol Aging 1997 18
S33-S42
24
Progresión de la pérdida sináptica en la EA.
25
(No Transcript)
26
Alteración de Neurotransmisores
Sistema Neurotransmisor Función primaria
Disfunción colingérgica Acetilcolina 60-90 Memoria, atención y aprendizaje
Serotonina Humor y ansiedad
Aminas biógenas Dopamina 30-70 Trastornos de movimiento
Adrenalina Conducta
Norepinefrina Respuesta emocional
Somatostatina
Glutamatérgicas y Oxitocina 40-60 Síndrome afaso-apraxo-agnósico
Neuropeptidérgicas Neuropéptido
Vasopresina
J Am Board Fam Pract 20031642334 Mayo Clinic
on Alzheimer's Disease 2003 Chap 3
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Características clínicas (1)

• Inicio insidioso, evolución progresiva
• Memoria
• - La manifestación inicial suele ser problema de
  memoria episódica
• - Problemas para codificar y almacenar nueva
  información
• - Gradiente temporal (Ley de Ribot)
• - Memoria procedural conservada hasta muy
  avanzada
• Lenguaje
• - Anomia como manifestación temprana
• - Problemas en la comprensión, alteraciones en
  la semántica y gramática
• - Aspectos mecánicos (habla) conservados
• - Avanzados sonidos repetitivos, mutismo

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Características clínicas (2)

• Trastornos visuo-espaciales
• - Manifestación temprana
• - Problemas de orientación en sus alrededores
  (se pierden)
• - Problemas para hacer y copiar dibujos
• Praxias
• - aparece en estadios moderados
• - 70-80 llegan a presentar apraxias
• Funciones ejecutivas
• - al inicio solo alteraciones muy sutiles
• - más evidente en estadio moderado
• - alteraciones en el insight síndrome
  disejecutivo abstracción juicio
• razonamiento atención

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Características clínicas (3)

• Signos clínicos
• - tardíos
• - sx. extrapiramidal espasticidad
  incontinencia urinaria y fecal CCTCG
• Síntomas conductuales
• - más evidentes en estadios moderados y
  avanzados
• - depresión apatía indiferencia
• - agitación ansiedad irritabilidad agresión
• - impulsividad desinhibición
• - deambulación inapropiada
• - delirios paranoides problemas de
  identificación errónea
• - alteraciones del sueño, del apetito, de la
  conducta sexual

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Evolución
DCL
MODERADA
SEVERA
LEVE
PRECLINICA
cognición
motricidad
Gravedad Del Deterioro
funcionalidad
conducta
ánimo
Progresión de la Enfermedad de Alzheimer
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Imagen estructural- RMN
32
Volumetría hipocámpica
33
Enfermedad de Alzheimer
99mTc-ECD
Hospital Pitié-Salpêtrière
Control normal
Hipoperfusión bilateral parieto-temporal 82
Holman BL et al. J Nucl
Med 1992, 33181-5 Sensibilidad
89 Especificidad 80 Jobst KA et
al. Int Psychogeriatr 1998 10 271-302
34
Visualización in vivo de depósitos de ß- amiloide
en Alzheimer PET-PIB
Klunk WE, et al. Ann Neurol 2004 55 306-319
35
Beta amiloide en LCE en controles y en EA.
36
Nivel de TAU en lCE de controles y EA
37
Proteína TAU y bamiloide en LCE de controles y EA

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Alzheimer Probable (NINCDS-ADRDA)

• Demencia documentada por examen clínico,
  evaluación cognoscitiva (MMSE, Blessed) y
  corroborada por neuropsicología
• Déficit en dos o más áreas cognoscitivas
• Deterioro progresivo de la memoria y otras
  funciones cognoscitivas
• Sin alteración del alerta concomitante
• Inicio entre los 40 y 90 años, con mayor
  frecuencia después de los 65 años
• Ausencia de otras causas sistémicas o
  neurológicas explicativas
• Diagnóstico apoyado por
• Deterioro progresivo de funciones específicas
  afasia, apraxia, agnosia
• Afección de las actividades de la vida diaria
• Historia familiar similar, especialmente con
  confirmación histopatológica
• Laboratorio atrofia cerebral en imagen,
  progresiva ante estudios repetitivos
• Diagnóstico menos probable ante
• Inicio súbito
• Hallazgos neurológicos focales
• Alteraciones en la marcha o convulsiones en
  etapas tempranas

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Criterios diagnósticos Enfermedad de Alzheimer
(NINCDS-ADRDA)

• Alzheimer Posible
• - Formas clínicas de inicio, presentación o
  evolución atípica ante la ausencia
• de otras causas conocidas de demencia
• - La coexistencia de un segundo padecimiento
  sistémico o neurológico que
• pudiera ocasionar una demencia pero no
  considerada como causal
• - En situaciones de investigación clínica, ante
  un déficit cognoscitivo aislado de agravación
  progresiva y en ausencia de otra causa
  identificable.
• Alzheimer Definitivo
• - Criterios clínicos de una enfermedad de
  Alzheimer probable
• - Evidencia histopatológica (biopsia o autopsia)
  compatible con una EA

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Medidas Generales

• Etapas tempranas
• Ejercicio
• Control de comorbilidad
• Inmunización
• Higiene dental
• Visión y audición
• Etapas tardías
• Nutrición
• Hidratación
• Cuidados de la piel

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Tratamiento farmacológico

• Utilidad en estadios leves, moderados y avanzados
• Han demostrado beneficios sobre
• el déficit cognoscitivo global
• los problemas psicológicos y conductuales
• el mantenimiento de la autonomía
• la carga de los cuidadores
• retrasan el tiempo a una institucionalización
• Respuesta clínica modesta

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Fármacos.

• Donepecilo.
• Rivastigmina.
• Galantamina.
• Memantina.

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Efectos adversos más comunes

• Al inicio del tratamiento
• Los más frecuentes son a nivel digestivo
• - nausea
• - vómito
• - diarrea
• - dolor abdominal
• - anorexia / pérdida de peso vigilancia
  mensual
• Otros - insomnio, somnolencia o alteraciones
  en el sueño
• menos - fatiga, mareo, confusión mental
• frecuentes - calambres musculares
• - rinorrea, diaforesis

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Otros Tratamientos

• Gingko biloba, estrógenos, antinflamatorios no
  esteroideos o estatinas.
• El uso de vitamina E gt400UI/d
• Basado en la evidencia existente no puede
  recomendarse el uso de dichas sustancias en el
  tratamiento de esta enfermedad

Potyk D. South Med J. 2005 98 628-35 Tabet N
et al. Cochrane Database Syst Rev 2000 4
CD002854 VanDongen MCJM et al. JAGS 2000 48
1183-1194 Van Gool WA et al. J Neurol 2003 250
788-792 Aisen PS et al. JAMA 2003 289 2819-2826
45

• La ventaja de tener una mala memoria es que uno
  puede disfrutar muchas veces las cosas buenas
  como si fuera la primera vez.
•   Friedrich Nietzsche