Pr

1
Hépatite C Leçons de ces dernières
années Séminaire de formation continue du 8
décembre 2005 Jean-Jacques Gonvers
2
Hépatite CLeçons de ces dernières années

• Histoire naturelle de lhépatite C
• Traitements combinés
• Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois
• Influence du génotype et de la charge virale
• Leçons de 2005
• Co-infection HCV- HIV

3
Histoire naturelle de lhépatite CVariations
individuelles
Lente
30 années après linfection
Sexe féminin, jeune âge
Décompensation ( 20)
CHC (1-4 par année)
Cirrhose (20)
Foie normal
Infectionaiguë
Infection chronique (80)
Hépatite chronique
Progression
Infection se résoud spontanément (20)
Lentement progressive ( 75)
Hépatite stable (80)
20 années après linfection
Rapide
Alcoolisme, co-infection avec HIV ou HBV
Enfants et jeunes adultes clearance du virus
dans 40-45
Lauer Walker. N Engl J Med 2001 3454152
4
Hépatite CLeçons de ces dernières années

• Histoire naturelle de lhépatite C
• Traitements combinés
• Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois
• Influence du génotype et de la charge virale
• Leçons de 2005
• Co-infection HCV-HIV

5
Traitement de lhépatite C réponses
durablesLeçons de ces dernières années
70
63
60
50
54
41
39
40
SVR ()
30
25
13
20
6
10
0
IFN 24 wk 19981
IFN 48 wk 19981
IFN RBV 19981,2
PEG-IFN 20003,4
PEG-IFN RBV 20025,6
.
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med.
19983391485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet.
19983521426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J
Med. 20003431666-1672. 4. Lindsay KL et al.
Hepatology. 200134395-403. 5. Manns MP et al.
Lancet. 2001358958-965. 6. Hadziyannis SJ.
Ann. Int. Med.2004 140 346-355
6
Hépatite CLeçons de ces dernières années

• Histoire naturelle de lhépatite C
• Traitements combinés
• Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois
• Influence du génotype et de la charge virale
• Leçons de 2005
• Co-infection HCV-HIV

7
No SVR
No SVR
35
35
EVR
EVR
86
86
SVR
SVR
SVR
SVR
65
65
65
65
Overall
Overall
Total study
Total study
SVR
SVR
population
population
56
56
SVR
SVR
SVR
SVR
3
3
3
3
No EVR
No EVR
14
14
8
Hépatite CLeçons de ces dernières années

• Histoire naturelle de lhépatite C
• Traitements combinés
• Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois
• Influence du génotype et de la charge virale
• Leçons de 2005
• Co-infection HCV-HIV

9
PEG-IFN Alfa-2a ribavirine réponses durables
en fonction du génotype et de la charge virale
SVR ()
2 x 106 copies/mL
gt2 x 106 copies/mL
2 x 106 copies/mL
gt2 x 106 copies/mL
Genotype 1
Genotype 2/3
Fried MW et al. N Engl J Med. 2002 347 975-982
10
Traitement de lhépatite C chronique

• Etat des lieux au début 2005
• Chez les patients souffrant dune hépatite C
  chronique le traitement de choix est une
  bithérapie PEG-IFN ribavirine qui doit être
  adaptée au génotype de HCV
• - Génotypes 1, 4 ou 5 ? 48 semaines
• - Génotypes 2 ou 3 ? 24 semaines

11
Hépatite CLeçons de ces dernières années

• Histoire naturelle de lhépatite C
• Traitements combinés
• Valeur prédictive négative de la réponse à 3 mois
• Influence du génotype et de la charge virale
• Leçons de 2005
• Co-infection HCV-HIV

12
Réponse virale initiale
7
Non-répondeur (c lt 0.2)
6
1ère phase
Répondeur partiel (0.0 ? d lt 0.05)
5
4
2ème phase
Serum HCV RNA
Répondeur lent (0.05 ? d lt 0.35)
3
Limite de détection
2
Répondeur rapide (d ? 0.35)
1
0
1
2
3
7
14
21
28
Jours
International Working Group on HCV kinetics, 1999
13
Etude de Mangia et al
Un traitement de 12 semaines de PEG-IFN alpha 2b
ribavirine est aussi efficace quun traitement
de 24 semaines chez les patients avec génotypes 2
et 3 qui ont un HCV-RNA négatifs après 4 semaines
de bi-thérapie.
Mangia et al N Engl J Med 2005
14
Réponse virale durable(HCV-RNA négatif 24
semaines arrêt du traitement)
NS

Réponse virale soutenue
Ensemble Traitement 24 semaines
Traitement de 12 semaines des patients HCV-RNA
neg HCV-RNA positif HCV-RNA neg
HCV-RNA positif
à 4 sem à 4 sem
à 4 sem à 4 sem
Mangia et al N Engl J Med 2005
Mangia et al N Engl J Med 2005

15
Etude de Zeuzem et al
Le pourcentage de réponses durables chez les
patients avec hépatite C chronique génotype 1 et
faible charge virale traités pendant 24 semaines
est hautement dépendant de la vitesse
délimination de HCV Les patients avec HCV-RNA
négatif après 4 semaines de traitement ont un
taux de réponse durable de 89 après 24 semaines
de traitement

Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005
16
Hépatite C génotype 1et virémie lt2000
kcopies Pourcentage de réponses durables après 24
semaines de traitement
89
85
50
Réponses durables


25
Ensemble Contrôles
HCV-RNA HCV-RNA des patients
historiques nég à 4 sem
nég à 12 sem (48
semaines de ttt)
Zeuzem et al, Gastroenterology A 2005
17
Virus de lhépatite C Protéines codées par le
génome HCV
18
Inhibiteur de la protéase NS3(SCH503034)

• 61 patients nayant pas répondu à un ttt de
  PEG-IFN alpha
• Administration orale de SCH 503034 100mg,
  200mg,400mg
• 2x/jour ou 400mg 3x/jour pendant 14 jours
• Charge virale déterminée chaque jour
• Réduction maximale de la virémie après 14 jours
  2.06 log10
• accompagnée dune diminution des transaminases
• Bonne tolérance du médicament

Zeuzem et al, San Francisco 2005
19
Inhibiteur de la protéase NS3(VX-950)

• 3 groupes de patients HCV génotype 1
• VX-950 3 x 450mg/j ou 3 x 750mg/j pendant 14
  jours
• VX-950 2 x 1250mg/j pendant 14 jours
• Placebo pendant 14 jours
• Dans le groupe VX 3 x 750mg/j réduction de 4.4
  log10 de
• HCV-RNA après 14j et normalisation des
  transaminases

Reesink et al, San Francisco 2005
20
Inhibiteur de la RNA-polymérase(Valopicitabine
NM283)

• 97 patients nayant pas répondu à un ttt de
  PEG-IFN alpha
• Randomisés en 5 groupes
• NM283 800mg/j
• NM283 400mg/jPEG-IFN
• NM283 800mg/jPEG-IFN
• NM283 400-800mg/jPEG-IFN
• PEG-IFNribavirine
• Résultats à 4 semaines
• 55 des patients traités par PEG-IFNNM283 ont eu
  une diminution
• de HCV-RNA gt2 log10 contre 0.8 log10 pour
  retraitement par PEG-IFN
• ribavirine et NM283 seul

OBrien et al, San Francisco 2005
21
Co-infection HCV-HIV

• Les questions
• Importance du problème
• Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
• Effets de HCV sur progression de HIV
• Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité
• Options thérapeutiques
• Qui traiter et quand?

22
Co-infection HIV-HCV Variations géographiques
Prévalence de HCV parmi les populations infectées
par HIV (1990-2001)
23
Co-infection HCV-HIV

• Les questions
• Importance du problème
• Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
• Effets de HCV sur la progression de HIV
• Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité
• Options thérapeutiques
• Qui traiter et quand?

24
Effets du HIV sur lévolution vers la
cirrhosechez les patients infectés par HCV
Temps moyen jusquà la cirrhose (années)
Incidence de cirrhose après 10 ans ()
23.2
25
14.9
16
20
14
P lt 0.001
12
P lt 0.01
15
Temps (années)
10
8
Frequence ()
10
6.9
6
2.6
4
5
2
0
0
HIV
HIV
HIV
HIV
n431 n116
n 431 n116
Soto et al. J Hepatol 19972615
25
Stade de la fibrose selon lâge despatients
co-infectés HCV-HIV

46
62
44
35
32
15
Daprès Martin-Carbonero 2004
26
Effets du HIV sur histoire naturelle de HCV

• Virémie HCV plus élevée
• Progression plus rapide de la fibrose dépendant
  de
• Taux bas de CD4 (lt50/mm3)
• Consommation dalcoolgt50g/j
• Le traitement HAART en reconstituant limmunité
  semble
• améliorer la survie et ralentir lévolution
  de la fibrose
• Lefficacité de la bithérapie PEG-IFN
  ribavirine est
• diminuée
• Benhamou et al Hepatology 2001
• Qurishi et al Lancet 2003
• Benhamou et al Hepatology 2001

27
Co-infection HCV-HIV

• Les questions
• Importance du problème
• Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
• Effets de HCV sur la progression de HIV
• Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité
• Options thérapeutiques
• Qui traiter et quand?

28
Effets de HCV sur HIV
La présence de HCV est associée avec une
progression plus rapide du HIV. En outre la
présence de HCV est associée à une moins bonne
réponse au traitement HAART Ces observations
nont pas été confirmées par Sulkowski et al
et par Chung et al Hepatotoxicité du
traitement HAART plus élevée Greub
et al Lancet 2000 Sulkowski et al JAMA
2002 Chung et al AIDS 2002
29
Co-infection HCV-HIV

• Les questions
• Importance du problème
• Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
• Effets de HCV sur HIV
• Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité
• Options thérapeutiques
• Qui traiter et quand?

30
Co-infection HCV-HIV

• Une sérologie pour HCV devrait être pratiquée
• chez tout patient HIV si elle est positive
  ou si
• le patient est fortement immunosupprimé, doser
• le HCV-RNA
• La biopsie hépatique fournit des informations
• utiles sur les degrés dinflammation et de
  fibrose
• on peut peut-être sen passer avec les
• génotypes 2 et 3

31
Co-infection HCV-HIV

• Si la biopsie montre une absence de fibrose ou
• une fibrose légère (F1) il est possible de
• différer le traitement de lhépatite C
• Le taux de transaminases ne réflète pas
• forcément le degré de fibrose et ne saurait
  être
• un argument pour différer le traitement de HCV

32
Co-infection HCV-HIV

• Les questions
• Importance du problème
• Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
• Effets de HCV sur HIV
• Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité
• Options thérapeutiques
• Qui traiter et quand?

33
Co-infection HCV-HIV

• Cinq études importantes sur le traitement de
  lhépatite C
• chez les co-infectés HCV-HIV sont parues en 2004
  
• Torriani et al. N Engl J Med 2004 351 438
• Chung et al. N Engl J Med 2004 351 451
• Carrat et al. JAMA 2004 292 2839
• Moreno et al AIDS 2004
• Laguno et al AIDS 2004
• PEG-IFN alpha 2a PEG-IFN alpha 2b

34
Co-infection HCV-HIV

• Résultats de ces 5 études
• PEG-IFN ribavirine pendant 48 semaines
• Pourcentage de patients sous HAART 74-94
• CD4 en moyenne 477-570/mm3
• HIV indétectable au début du traitement 60-70
• Réponses durables
• Génotype 1 14 (Chung) - 38 (Laguno)
• Génotypes 2 et 3 44 (Carrat) - 73 (Chung)
• - Drop outs 12-39

35

Roferon
-
A (3 MIU tiw)
Follow
-
up
plus COPEGUS

(800 mg/day)
PEGASYS

(180 µg qw)
Follow
-
up
plus placebo
PEGASYS (180 µg qw)
Follow
-
up
plus COPEGUS (800 mg/day)
Study week
Study week
36
Etude APRICOT réponses soutenues
37
Etude APRICOT résumé
Un traitement de 48 semaines de Peginterferon
alpha 2a ribavirine chez les co-infectés
HIV-HCV entraîne 40 de réponses durables pour
lensemble des patients Génotype 1 29
Génotypes 2 et 3 62) Confirmation de la
valeur prédictive négative dune absence de
réponse virologique à 12 semaines
38
Co-infection HCV-HIV

• Les questions
• Importance du problème
• Effets de HIV sur histoire naturelle de HCV
• Effets de HCV sur HIV
• Diagnostic de lhépatite C et de sa sévérité
• Options thérapeutiques
• Qui traiter et quand ?

39
Traitement de la co-infection HCV-HIV
Traitement HIV non Traitement HIV
indiqué Sous traitement HIV
indiqué CD4gt350mm3 CD4 bas, HIV
élevé, infection opportuniste

Considérer traitement Commencer
traitement Considérer traitement si
HCV HIV monitorer
toxicité CD4gt200mm3, HIVlt5000
Considérer traitement HCV dès que
traitement HIV stable et CD4gt200 mm3
Dans tous les cas une biopsie hépatique est
importante Traitement de choix peginterferon
ribavirine Traiter effets secondaires
agressivement
Dans tous les cas une biopsie hépatique est
importante. Traitement de choix peginterferon
alpha ribavirine Traiter les effets secondaires
agressivement
40
Traitement de la co-infection HCV-HIV

• Interactions médicamenteuses ribavirine - HAART
• Inhibiteurs nucléosidiques de la reverse
  transcriptase (NRTI)
• didanosine (ddI) toxicité mitochondriale
• stavudine (d4T) acidose lactique
• pancréatite
• insuffisance hépatique
• zidovudine (AZT) anémie
• Interactions médicamenteuses interferon HAART
• zidovudine (AZT) neutropénie
• www.hiv-druginteractions.org
  www.hivmedicationguide.com

41
Guidelines pour le traitement des coinfections
HCV-HIV

• Conférence de Consensus de Paris (mars 2005)
• J Hepatology 2005 42 1- 8
• Guidelines of the British HIV Association
• HIV Medicine 2005 6 (suppl 2) 96-106

42
Conférence de consensusParis 1-2 mars 2005

• Patients co-infectés HCV-HIV
• Tous les patients HIV doivent avoir un screening
  pour HCV
• Tous les patients doivent être vaccinés contre
  HAV et HBV
• La biopsie hépatique fournit des renseignements
  importants quant aux degrés dinflammation et de
  fibrose. Elle devrait être pratiquée avant le
  traitement de HCV

J Hepatology 2005 42 1-8
43
Conférence de consensusParis 1-2 mars 2005

• Patients co-infectés HCV-HIV
• Lorsque lhépatite C chronique est détectée assez
  tôt dans lévolution de linfection HIV (avant
  quun HAART soit nécessaire) son traitement est
  recommandé
• La combinaison PEGIFN ribavirine représente le
  traitement de choix de la co-infection HCV-HIV
  durée? dose de ribavirine? Taux de CD4?
• La réponse à 3 mois possède une haute valeur
  prédictive négative

J Hepatology 2005 42 1-8
44
Conférence de consensusParis 1-2 mars 2005
Patients co-infectés HCV-HIV Un certain nombre
de paramètres permettent de prédire une réponse
durable ce sont - infection HCV par génotypes
2 et 3 - charge virale basale basse
(lt800000IU/ml) - absence de cirrhose - âgelt40
ans - ALATgt3x limite supérieure de la norme
J Hepatology 2005 42 1-8