Progress

1
(No Transcript)
2
(No Transcript)
3
Diabetes mellitus primária

• DID (tipo 1)
• DNID (tipo 2)
• Não obeso
• Obeso
• MODY

• Cromossoma 6, lt 40 anos,
• Insulina plasmatica bx,
• cetoacidose
• Hereditariedade. Sindroma cardiovascular
  metabólica
• Obesidade, insulina plasmatica N-alta
• Coma hiperosmolar
• Resistência à insulina

4
Diagnóstico
I -
Glicémia Plasmática Classificação
Jejum Pós prandial lt 6.1 mmol / l lt 7.7 mmol/l lt 110 mg / dl lt 140 mg / dl Normal
gt6.1 lt 7.0 mmol / l gt7.7 lt 11.1 mmol / l gt 110 lt 126 mg / dl gt 140 lt 200 mg / dl gt7mmol / l gt 11.1 mmo l/ l gt 126 mg / dl gt 200 mg / dl Intolerância aGlicose Diabetes mellitus

Fonte Expert Commitee of the Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus
5
Diabetes mellitus

• Glicemia jejum gt 126 mg/dl - DM
• POTG (2h) gt 200 mg/dl - DM
• POTG (2h) 140-200 mg/dl Diminuição tolerância
  glicose
• Gravida -1h apos 50 g glicose gt 140 mg/dl Diab
  gestacional

6
In people with diabetesNearly 75 of deaths are
attributable to CV disease
Mortality in People with Diabetes (US)
Approximate Distribution of Causes of Death
50
50-75 death in DM are due to CVD
40
30
of deaths
20
10
0
Ischemic Other Diabetes Cancer Stroke
Infection Other heart heart disease dis
ease
Geiss LS et al. In Diabetes in America. 2nd ed.
Bethesda National Institutes of Health,
1995233-257.
7
Efeitos da insulina

• Fígado
• Músculo
• Adipócito

• Inibição glicogenólise
• Inibição da cetose (a partir de AGL)
• Aumento da lipogénese
• Inibição neoglicogénese
• Aumento da captação glicose
• Aumento síntese proteica
• Aumento síntese glicogénio
• Aumento da síntese de TG
• Inibição lipase intracelular
• Aumento da captação glicose

8
(No Transcript)
9
Diabetic honeymoon
GENETICA EXTERNA LINF T activados Autoimunidade De
struição cel beta
Stress agudo
Capacidade secretória de insulina
Diabetes clinica
Cetoacidose
12
13
14
anos
10
Cetose

• Excesso de glicagina
• Redução malonil CoA
• Aumento carnitina
• Activação carnitina aciltransferase
• Aumento ACoA

• Carencia de insulina
• Lipólise
• Aumento AGL
• Formação de ACoA
• Acetona, ácido acetoacetico e beta
  hidroxibutírico

11
Insulinas

• Acção rápida
• Actrapid soluvel
• Actrapid HM penfill
• Acção intermedia
• Protaphane HM (NPH)
• Acção longa
• Ultratard (insulinazinco)
• misturas
• Ex. Penmix 30 (30 soluvel70 NPH)

• Inicio 0.5h, duração 6 h
• Inicio 1.5h, duração 18 h
• Inicio 6h, duração 26 h
• Inicio 1h, duração 18 h

12
DIABETES MELLITUSTIPO II
13

• DIABETES TIPO II
• Doença metabólica crónica, envolvendo distúrbios
  no metabolismo dos carbohidratos, lípidos e
  proteínas. O tratamento efectivo requer a
  compreensão das 3 principais desordens
  metabólicas
• Resistência à insulina
• Secreção aumentada de insulina
• Aumento da gliconeogénese hepática.

14
Insulino resistência
Hipertensão
Hiperinsulinémia
Microalbuminúria
Sindrome Metabólico
Dislipidémia
Disfunção Vascular endotelial
Alteração da fibrinólise
Fígado Gordo
Inflamação sistémica
Hipertrofia Benigna da Próstata
15

• Os três processos básicos (estadios de
  desenvolvimento simplificado), incluem
• Resistência à insulina resposta diminuída do
  organismo aos níveis de insulina secretados
  (defeito na acção da hormona e seu receptor
  celular)
• Disfunção das células B-pancreáticas alteração
  do padrão secretório pulsátil de insulina (fase
  precoce) e defeito na libertação da insulina
  estimulada pela glc (fase tardia)
• Hiperglicémia representada pela falência das
  células B (diabetes franca).

16
Progressão da Diabetes Tipo II
Resistência à insulina Hiperinsulinémia Fase
Compensada (tolerancia à glicose normal)
Disfunção celulas B Intolerância a
glicose Falência celulas B
Factores Genéticos
Hiperglicemia (gluconeogenese hepática) Aumento
de Ac. Gordos Livres Diabetes tipo II
17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
(No Transcript)
21
Fisiopatologia da Diabetes Tipo 2
Tecido adiposo visceral Insulino-resistência
Tecido Adiposo
Músculo
Fígado
? Lipólise
? Mobilização de AGL
Insulino- Resistência Muscular
Pâncreas
? Oxidação dos AGL
? Oxidação dos AGL
? produção de insulina
? utilização da glicose
? gliconeogenese
HIPERGLICEMIA
22
Papel de FFAs na fisiopatologia da diabetes
Concentração plasmática FFA
músculo
pâncreas
fígado
Captação glucose mediada por insulina
23
(No Transcript)
24
É possível prevenir a Diabetes ?

• Estudos efectuados na Finlândia e USA mostraram
  que
• A modificação do estilo de vida (dieta, exercício
  e diminuição
• do peso) reduziu o risco de desenvolver diabetes
  em 50 e 58 respectivamente
• A utilização de metformina sem intervenção no
  estilo de
• vida reduziu o risco em 31 (DPP)
• (1 - Finnish study, Tuomilehto J Preventionof
  Type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle
  among subjects with impaired glucose tolerance. -
  N Engl. J. Med. 2001, May 3 2 DPP US
  Diabetes Prevention Programme2002)

25
É possível prevenir a Diabetes ?
Estes estudos concluíram que, medidas como dieta
e actividade física atrasam o desenvolvimento
fenotípico da diabetes tipo II De acordo com a
ADA estas medidas devem ser consideradas de 1ª
linha durante um período de cerca de 3 meses,
antes do início do tratamento farmacológico Apes
ar da sua importância, estas medidas não
conseguem muitas vezes manter a glicémia normal
durante períodos prolongados
26
É possível prevenir a Diabetes ?
Estudos recentes sugerem que medicamentos como
In.ECA, ARAs, Antagonistas do cálcio, Estatinas,
Glitazonas, etc podem atrasar o desenvolvimento
da diabetes.
27
MANUSEIO DA DIABETES TIPO II
Diagnóstico - usar um dos três testes (o
resultado deve ser confirmado no dia
seguinte) 1-Glicémia casual gt 200
mg/dl (gt11.1 mmol/l) sintomas 2-Glicémia
em jejum gt 126 mg/dl ( gt7.0 mmol/l)
3-Teste de tolerância à glicose
positivo Educação sobre dieta e
exercício/monitorização glicemia
digital Objectivo glicemia em jejum lt 126 mg/dl
(lt7.0 mmol/l) HbA1c lt 7
avaliado em três meses Iniciar monoterapia se
dieta e exercício não forem suficientes
28
(No Transcript)
29
Classificação dos Agentes Anti-diabéticos orais
1 Secretores de insulina sulfonilureias -
acção prolongada - - 1ª geração (
acetohexamida, clorpropamida, tolazamida,
tolbutamida) - 2ª geração
(glimepiride, glipizide, gliburide) metaglinidas
(repaglinide, nateglinide) acção rápida 2
Sensibilizadores de insulina biguanidas
(metformina) tiazolidinedionas (roziglitazona,
pioglitazona) 3 Inibidores da a glucosidase
(acarbose, miglitol )
30
(No Transcript)
31
Tratamento
Eficácia Clínica dos Agentes Hipoglicemiantes
Orais Classe dos agentes Redução
Redução da glicémia hipoglicemiantes da
HbA 1c () em jejum (mg / dl mmol / l)
Sulfonilureias 0.8 2.0 60 70 3.3
3.9 Meglitinidas 0.5 2.0 65 75 3.6
4.2 Biguanidas 1.5 2.0 50 70 2.8
3.9 Tiazolidinedionas 0.5 1.5 25 50
1.4 2.8 Inibidores 0.7 1.0 35
40 1.9 2.2 alfa-glucosidase American
Family Physician May 1, 2001- Volume 63 nº 9
32
Agentes Anti-diabéticos Orais

• Sulfonilureias
• 1ª escolha no diabético tipo II não obeso
• 25 dos doentes controlam-se com monoterapia
• São contra-indicados em presença de
  insuficiência renal
• Diminui o seu efeito com a evolução da doença
  levando a uma falência secundária ( 5 a 10
  doentes/ano).

33
Sulfonilureias

• Estimulação das cel beta
• (diminuição conduct ao K)
• Ligeira inibição da secreção somatostatina
• Ligeira inibição da secreção glicagina
• Possível aumento da sensibilidade à Insulina
• Efeito tipo dissulfiram
• Salicilados e cetoconazol aumentam risco de
  hipoglicemia

• Geração 1
• Tolbutamida, cloropropamida, etc
• longa duração gt 18h
• Geração 2
• Glibenclamida, glipizide, glimepiride
• Curta duração acção 6-12 h gt potencia

34
Agentes Anti-diabéticos Orais

• Metaglinidas
• Indicados no controle da hiperglicémia
  pós-prandial
• Maior efeito terapêutico quando associado à
  metformina
• Devem ser administrados antes das refeições
• Eliminação hepática (alternativa às
  sulfonilureias na presença de insuficiência
  renal)

35
Reguladores da glicose pos-prandial

• Nateglinida, repaglinida
• Controlo da glicemia pos-prandial
• (risco de aumento de peso e hipoglicemia 3 c/
  nateglinida, gt 25 com repaglinida))
• Nateglinida Aumento da libertção da insulina,
  efeito rápido, ausencia de hiperinsulinemia
  prolongada,

36
Libertadores de insulina

• Repaglinida, nateglinida (derivado do AA D
  fenilalanina)
• Aumento da libertação de insulina (optimização da
  fase de secrecção precoe da insulina)
• 2.2 episodios de hipoglicemia
• Discreto aumento ponderal
• Metabolismo hepatico

37
Agentes Anti-diabéticos Orais

• Biguanidas ( metformina)
• 1ª escolha no diabético tipo II obeso
• Diminui a produção de glicose hepática e aumenta
  a sua utilização periférica
• Reduz os triglicéridos e os níveis de
  LDL-Colesterol
• A sua utilização reduz o risco de complicações
  cardiovasculares em obesos (Effect of Intensive
  blood-glucose control witm metformin on
  complication in over-weight patients with type 2
  diabetes-Lancet 1998)
• Quando utilizado na presença de intolerância à
  glicose reduz a incidência de diabetes em 31 (
  Diabetes Prevention Program reserch Group, N Engl
  J Med 2002 346393)

38
Biguanidas

• Metformina e fenformina
• Excreção renal predominante

• Aumento da sensibilidade à insulina (fig,
  musculo)
• Redução absorção de HC e viT B12
• Inibição da neoglicogénese
• Redução secreção de glicagina
• Redução libertação glicose pelo fígado
• Independente de cel beta funcionantes

39
Agentes Anti-diabéticos Orais

• Tiazolidinedionas
• Classe de anti-diabéticos orais mais recente
• Importante no sindrome metabólico associado à
  obesidade, dislipidémia e hipertensão arterial
• Diminuem a resistência à insulina sobretudo
  quando usados em combinação com outros AD orais
  (American Family Physician, May 1, 2001 Volume 63
  nº 9)
• Parecem melhorar a acção das células ß
  pancreáticas (American Family Physician, December
  1, 2001)
• Diminuem os triglicéridos séricos, aumentam as
  HDL-Colesterol e melhoram a disfunção endotelial
  (American Family Physician, December 1, 2001)

40
Tiazolidinedionas

• Troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc
• Aumento dos efeitos periféricos da insulina gt
  uptake glicose musculo
• Actuação nos receptores PPAR gama
• Toxicidade hepática

41
(No Transcript)
42
Receptores Activação da Proliferação Peroxisomial
(PPARs)

• Membros da superfamília de receptores nucleares
  de factores de transcrição
• Liga-se ao ADN como heterodimero com RXR

PPARa
ADN
Ligando
PPARg
83
68
PPARd
86
70

• Activada por ácidos gordos alimentares
• Regula os genes envolvidos no metabolismo dos
  ácidos gordos

Willson et al (2000)
43
Tiazolidinedionas ou Glitazonas

• Novo grupo de ADO insulinosensibilizadores
• Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR ?
• Os PPAR ? são receptores nucleares que regulam a
  expressão de vários genes envolvidos no
  metabolismo. Controlam
• a diferenciação dos adipócitos
• a acumulação de lípidos
• a sensibilidade à insulina
• Efeitos não metabólicos
• Defesas do hospedeiro
• Proliferação celular
• Tumorigénese

44
Padrões de Expressão dos receptores PPAR
PPAR? Fígado Rim Coração Músculo
PPAR? Tecido adiposo Intestino grosso Células
monocitárias
PPAR? Quase todos os tecidos
Kliewer (1999)
45
Actividade Comparativa no PPAR? humano
O
N
H
S
N
O
O
Pioglitazona
O
O
N
H
N
H
O
S
N
N
S
O
O
O
O
H
O
Rosiglitazona
Troglitazona
0,1
1
10
100
1000
PPAR Humanog EC50 (nM)
Potência
Adaptado de Willson et al (2000), Gampe et al
(2000), Henke et al (1998), Henke et al (2000)
46
Áreas de Potential Preocupação Baseados em
Estudos ou Achados ou Experiência com
Troglitazona

• Segurança cardíaca
• Hemoglobina/hematócrito reduzida
• Expansão de volume plasmático
• Ganho de peso
• Segurança hepática

47
Tiazolidinedionas ou Glitazonas

• Potenciais Efeitos Colaterais

Frequência Relativa ? ?
Efeito Colateral Ganho de peso Aumento das
LDL Retenção de líquidos Interacções
medicamentosas Hepatotoxicidade Hipertrofia
cardíaca Indução de pólipos cólicos
48
Inibidores alfa-glucosídase

• Acarbose, miglitol, voglibose
• Inibição das dissacaridáses
• Diarreia e flatulencia
• Diminui absorção metformina

49
Agentes Anti-diabéticos Orais

• Inibidores da a glucosidase
• Atrasam a absorção da glicose e outros
  monossacáricos inibindo as enzimas intestinais e
  interferindo com a hidrólise dos CBH
• A acarbose atrasa o desenvolvimento da Diabetes
  nos doentes com intolerância à glicose (J-L
  Chiasson et al, Lancet 2002, 3592072)
• São contra-indicados na presença de doenças
  intestinais crónicas, ulceração do cólon e
  obstrução intestinal de qualquer ordem

50
OUTROS

• Insulin releasers novas glitazonas
  darglitazona, T174
• Agonistas PPAR alfa (redução oxidação dos AG)
• Moduladores metabolicos inib da CPT1 (carnitina
  palmitoil trasferase), reduzem transferencia da
  ACoA para a mitocondria, reduzem oxidação AG
  cadeia longa e a neoglicogenese)
• Farmacos antiobesidade orlistat, sibutramina,
  bromocriptina, pramlintide
• FARMACOS INTERFEREM SISTEMA ENDOCANABINOIDE
• (RIMONABANT) Redução ponderal e cessação de
  fumar
• INSULINA INALATÓRIA

51
Agentes Anti-diabéticos Orais

• Terapêutica combinada
• O objectivo do tratamento é diminuir a HbA1c até
  7 ( a monoterapia diminui cerca de 2)
• Em geral, os agentes orais atingem 70 a 80 do
  efeito máximo com metade da dose máxima
  recomendada
• A adição da 2ª droga é preferível ao aumento da
  dosagem da 1ª nos doentes com hiperglicémia
  persistente ( Tratment Guidelines from the
  Medical Letter, Vol 1, Sept. 2002)

52

• Terapêutica combinada
• Apesar do tratamento com agentes AD orais, a
  progressão da doença provoca hiperglicémia
• Após 3 anos de tratamento 50 dos doentes
  necessitam adição de 2ª droga. Após 9 anos esta
  proporção aumenta para 75 (RC Turnae et al, JAMA
  1999 2812005)
• A 2ª droga adicionada deve ter diferente
  mecanismo de acção
• A insulinoterapia é instituída quando há
  falência secundária aos anti-diabéticos orais
  (control glicémico inadequado)

53
Opções de Terapia Combinada
Sulfonilureia Biguanida Biguanida
Biguanida Terapia de comb.Tripla



Meglitinida Tiazolidinedionas
Inib. a glucosidase Sulfonilureiabiguanida
Biguanida Tiazolidinedionas
ou ou Tiazolidinedionas
Sulfonilureiabiguanida
ou Inib. a glucosidase Inib. a
glucosidase Se o objectivo terapêutico não for
conseguido com estas combinações, adicionar
insulina
54
Opções para Monoterapia
sulfonilureias População alvo -
? recente - lt 5 anos duração Vantagens
-rápida redução de glicémia -baixo
custo Desvantagens -aumento de peso -risco
de hipoglicémia
Meglitinidas População alvo - ? recente - glc
pos prandial Vantagens - risco ? de hipoglc -
acção curta - dose ajustada à re-
feição Desvantagens - alto custo
Biguanidas População alvo - Excesso
peso/obeso -Resistência insulina Vantagens -
não peso - risco ? hipoglc Desvantagens -
disturbios GI -alto custo - rara/ acid. latica
Tiazolidinedionas População alvo -
Resistência insul. - Exc. peso/obeso Vantagens
-necessidade insulina - risco de
hipoglc Desvantagens - alto custo - peso -
inicio de acção lento - toxicidade hepatica
Inibidores ? glucosidase População alvo -
glc posprandial Vantagens - risco?hipoglc De
svantagens -alto custo - distúrbios GI

Iniciar terapia combinada se um único agente for
insuficiente
55
Sites of Action by Therapeutic Options
PANCREAS
LIVER
Therapy Biguanides Thiazolidinediones
DECREASED INSULIN SECRETION
Therapy Sulfonylureas Meglitinides Insulin
INCREASED GLUCOSE PRODUCTION
HYPERGLYCEMIA
DECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKE
INTESTINE
ADIPOSE TISSUE
INCREASED GLUCOSE ABSORPTION
Therapy Alpha-glucosidase inhibitors
Therapy Thiazolidinediones (Biguanides)
MUSCLE
Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin
Nephrol Hypertens 19987(5)551-555.
56
Algoritmo de tratamento da Diabetes Tipo 2
GPJ gt126
Dieta e exercício
Monoterapia
126-140 mg/dL
140-200 mg/dL
200-240 mg/dL
240-300 mg/dL
gt300 mg/dL
Metformina Glitazonas Acarbose
Sint
S/ Sint
SemS/Sint
Sint
S/ Sint
Acarbose
Meglitinidas
Insulina
Sulfonilureia
Sulfonilureia
Sulfonilureia
Glitazonas
Sulfonilureia
Sulfonilureia
Metformina
Metformina
Oral Combinada
Terapêutica Tripla

• Critérios em evolução
• Se GPJ gt140 mg/dL (126 mg/dL?)
• HbA1c gt8 (7?)
• Adicione 2º ADO e aumente até dose máxima

• Se não há melhoria
• Tente outro sensibilizador
• Ou terapêutica tripla?
• Ou Continue c/ ADO(s) e adicione Insulina ao
  jantar ou ao deitar

57
Conclusões

• O diagnóstico precoce da Diabetes tipo II,
  permite atrasar o surgimento das complicações
  tardias. Para isso recomendam-se despistes
  periódicos sobretudo em indivíduos com factores
  de risco.
• A modificação do estilo de vida é benéfica
  atrasando o aparecimento da doença
• A monitorização permanente através da glicémia
  digital é fundamental para manter o doente
  controlado por período mais prolongado. Só é
  possível atrasar as complicações com a
  normoglicémia
• São componentes importantes do tratamento, o
  manuseio dos factores de risco não glicémicos,
  incluíndo dislipidémia e HTA

58
Conclusões

• Terapias combinadas são provávelmente melhores
  para o controle dos níveis de glicémia,
  especialmente quando há progressão da doença
• A insulina é usada em doentes que não normalizam
  a HbA1c com doses máximas de AD orais. Muitos
  doentes requerem tratamento com insulina (esta é
  a progressão natural da doença).

59
(No Transcript)