D

1
Déficit en ?1-antitrypsineManifestations
vasculaires

• Bruno TRIBOUT
• Médecine Vasculaire
• CHU AMIENS

2
Vascularites avec auto-anticorps
anti-cytoplasme des PNN

• Déficit en ?1-antitrypsine

3
ANCA Auto-anticorps Anti-Cytoplasme des PNN
C-ANCA
P-ANCA
www.vascularite.com
4
Vascularites à C-ANCA anti-protéinase
3Phénotypes ?1-antitrypsine

• Pays Nb patients Nb PiZZ Fréquence allèle
  Z
• patients contrôles
• France 37 3 17,6 1,9
• Suède 105 1 9,0 2,4
• Autriche 32 2 10,9 1,4
  
• Australie 31 1
  6,5 0,9
• UK 99 1 5,6 1,8
• Danemark 44 0 9,1 2,4
• Allemagne 79 1 8,9 2,5
  
• ATS/ERS statement Am J Respir Crit Care Med
  2003168818-900
• Borgmann S Clinical Immunology 200198244-248

5
Granulomatose de Wegener
www.vascularite.com Seo P Am J Med
200411739-50
6
Vascularite C-ANCA ? Allèle Z ?1-ATVascularite
P-ANCA ? Allèle S ?1-AT

• C-ANCA (n 99) P-ANCA (n
  99)
• Diagnostic spécifique 70 32
• Wegener 46 5
• micropolyangéite 16 13
• Churg-Strauss 4 5
• PAN 1 1
• GN rapidement progressive 3 8
• ANCA anti-PR3 72/97 anti-MPO
  72
• anti-MPO - 27
• Griffith ME Nephrol Dial Transplant
  199611438-443

7
Granulomatose de Wegener
www.vascularite.com
8
Vascularite C-ANCA ? Allèle Z ?1-ATVascularite
P-ANCA ? Allèle S ?1-AT

• Londres C-ANCA P-ANCA
  Contrôles
• (n 99) (n 99)
  (n 2310)
• Allèle Z 5,5 1,8
• RR 3 p 0,004 NS
• Allèle S anti-MPO anti-MPO
• 9,4 9,1 9,3 4,6
  
• NS RR2 p
  0,004
• Griffith ME Nephrol Dial Transplant
  199611438-443

9
Vascularites à ANCAHémorragie intraalvéolaire
www.vascularite.com
10
Vascularite à C-ANCA anti-protéinase 3Allèle Z
?1-AT facteur pronostique

• Malmö vascularites à C-ANCA anti-PR3 (n
  99) PiZ positif (n 18) PiZ
  négatif (n 81)
• Dissémination maladie nombre organes atteints
• ? plt 0,01
• Risque récidive NS
• Mortalité globale 7/18 39 plt
  0,05 13/81 16
• Recommandation
• Phenotypage ?1-AT en cas vascularite à C-ANCA
  anti-PR3
• Elkouzi AN J Intern Med 1994236543-548
• Segelmark M Kidney Int 199548844-850

11
Vascularites à ANCA
www.vascularite.com Seo P Am J Med
200411739-50
12
AC anticytoplasme PNN (ANCA)Déficit en
?1-antitrypsine PiZZ homozygotes

• Patients PiZZ (n 191) Contrôles PiMM
  (n 272)
• IFI C-ANCA 15 plt 0,005 5
• P-ANCA 6 plt 0,05 1
• ELISA anti-? granules 35 plt
  0,0001 8
• ELISA anti-PR3 0/35 NS 1/8
• ELISA anti-MPO 2 NS 3
• Anti-HLE 11 plt 0,05 5
• ANCA 45 23,6 18 6,6
• Vascularite 2/45 non MPO,
  PR3 1/18 anti-PR3 vascularite
  non classée Wegener
• GN rapidement progressive
• Déficit ?1-antitrypsine ne peut induire
  vascularite ANCA Amplification
• Audrain MAP Nephrol Dial Transplant 20011639-44

13
Vascularites à ANCAGlomérulo-Néphrite
Rapidement progressive
www.vascularite.com
14
Déséquilibre liaison bloc Serpines Ch
14q32.1Granulomatose de Wegener

• Bloc gènes des SERPINES ?1-antitrypsine (?1PI)
• situé chromosome 14q32.1 ?1-antichymotrypsine
• inhibiteur protéine
  C (PCI)
• corticosteroid-binding
  globulin (CBG)
• ?1-antitrypsine like
  pseudogène
• Risque génétique de granulomatose de Wegener GW
• Simple Tamdem Repeat Polymorphism (STRP)
• 79 GW versus 128 contrôles
• Déséquilibre liaison entre régions polymorphiques
  
• du bloc des Serpines
• Déséquilibre liaison entre 3 gènes ?1PI, PCI,
  CBG
• Haplotype SERPINES impliqué GW
• Borgmann S Clinical Immunology 200198244-248

15
Dysplasie Anévrysme Dissection

• Déficit en ?1-antitrypsine

16
Dysplasie fibro-musculaire artère
rénaleGénotypes ?1-antitrypsine PiM1, PiZ, PiS

• Paris essai Cas ? Contrôles
• Cas (n 161 consécutifs)
• ? 85, caucasiens, âge moyen 44 14 ans
• HTA réno-vasculaire aspect en chapelet de
  perles
• Contrôles (n 1085)
• HTA n 353 normoTA n 288 ? normoTA n 444
• PiM1 NS
• PiZ NS puissance détection essai 67-88
  
• PiS NS modification 10 fréquences 3
  allèles
• Perdu J J Hypertens 200624705-710

17
Anévrysme aorte abdominale
Verma S, Lindsay T New Engl J Med 2006 354
2067-2068
18
Anévrysme aorte abdominaleDéficit
?1-antitrypsine ou Allèles déficitaires

• Essais Cas ? Contrôles
• Malmö Autopsies Elkouzi AN J Intern
  Med 1994236587-591
• 30 cas consécutifs déficit sévère ?1-AT
  appariés à 120 contrôles
• Anévrysmes AA 1/30 OR 2,65 0,5
  15,0 1/120
• Pittsburg, London St Jean P Hum
  Hered 19964692-97
• Anévrysmes AA Pittsburg n 77 allèles
  déficitaires ?1-AT
• London n 96 NS versus contrôles
• Munich Schardey HM J Cardiovasc Surg
  199839535-539
• Anévrysmes AA opérés (n 126) versus Contrôles
  (n 300)
• PiS 7,8 NS
• PiZ 3,0 NS
• Malmö Elkouzi AN Eur J Vasc Endovasc
  Surg 199917149-154
• Anévrysme AA (n 102) versus Population
  générale
• PiZ 7/102 6,8 NS 4,7 (200
  000 NNés)

19
Anévrysme aorte abdominale
Verma S, Lindsay T New Engl J Med 2006 354
2067-2068
20
Anévrismes viscéraux2 - 3 X moins fréquents que
AAA
Localisation Sites
Splénique 60
Hépatique 20
Mésentérique Sup 6
Tronc coeliaque 4
Autres 10
21
Rupture anévrysme artère spléniqueTransplantation
hépatique pour Cirrhose Déficit ?1-antitrypsine

• New Orleans, New York
• Transplantation hépatique série
  rétrospective 1989 ? 1998
• Rupture anévrysme art splénique 4 cas/1767
• après transplantation ¾ cirrhose par
  déficit ?1-AT ¾
• décès ¼ cirrhose biliaire
  primitive ¼
• Anévrysme splénique déficit ?1-AT
  versus déficit ?1-AT -
• 3/19 OR 327 32
  3320 1/1748
• Enquête centres transplantations USA 30
  réponses/124 centres
• Rupture anévrysme art splénique 17 cas
• après transplantation 12/17 70 cirrhose par
  déficit ?1-AT 7/17 41
• décès 11/17 65 CBP/cholangite
  sclérosante 4/17 24
• Dépistage anévrysme artère splénique
• avant transplantation pour cirrhose sur déficit
  ?1-antitrypsine
• Gaglio PJ Am J Gastrolenterol 2000951531-1534

22
Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien
Coil endovasculaire
Anévrysme communicante antérieure
Al-Shahi R BMJ 2006333235-240
23
Anévrysme intracrânien hémorragie
méningéeGénotypes allèles S et Z ?1-antitrypsine

• Anévrysmes intracrâniens rompus avec hémorragie
  méningée
• Japan Cas versus Contrôles Population
  générale
• (n 195) (n 195)
• Allèle PiS 0 0 0,0004
  
• Allèle PiZ 0 0 0,0002
• Korean Cas versus Contrôles
  Population générale
• (n 189) (n 94)
• Allèle PiS 0 0 0,0031
• Allèle PiZ 0 0 0,0061
• Puissance détection essai
  ?
• Yoneyama T Stroke 200435e376-e378

24
Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien
Anévrysme sommet tronc basilaire Anévrysme
communicante post G
Al-Shahi R BMJ 2006333235-240
25
Anévrysme intracrânien hémorragie
méningéeGénotypes allèles S et Z ?1-antitrypsine

• Cincinnati
• Anévrysmes intracrâniens rompus et hémorragie
  méningée
• Essai Cas ? Contrôles 06/97 ? 02/00
• ? 70 négroïdes 24
• Cas (n 107) versus Contrôles
  (n 197)
• Génotype S 6,5 NS 6,1
  
• Génotype Z 0,9 NS 1,0
• Génotype S ou Z 7,5 NS 6,6
• Kissela BM Stroke 2002331321-1326

26
AVC et dissection spontanée artère
cervicaleGénotypes PiS et PiZ ?1-antitrypsine

• Baladona Spain
• Cas (n32) versus Contrôles
• PiS 8/32 25 plt 0,01 6
• PiZ 0
• Vila N Stroke 200334e168-e169
• Vila N abstract P108

27
AVC et dissection spontanée artère
cervicaleGénotypes PiS et PiZ ?1-antitrypsine

• Heidelberg, Basel
• Cas (n 74) versus Contrôles
  (n 74)
• allèle PiS 1 NS
  2
• allèle PiZ 3 NS 2
• Grond-Ginsbach C Neurology 2004621190-1192
• Münster Essai Cas ? Contrôles 1992 ?
  2002
• rétrospectif
• Cas (n 80) versus Contrôles
  (n 80)
• allèle PiS 2,7 NS 3,4
  
• allèle PiZ 4,0 NS 1,4
• Konrad C Stroke 2005369-13

28
Athérosclérose

• Déficit en ?1-antitrypsine

29
Athérosclérose ProgressionGénotypes
?1-antitrypsine

• Essais intervention progression coronarographie
• LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial
• Finland
• Gemfibrozil vs placebo ? post-pontage
  aorto-coronaire (n 395)
• DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study
• Finland, Sweden, Canada
• Fenofibrate vs placebo ? ? diabète type II
  (n 418)
• ?1-antitrypsine fréquence
• allèle M1
• allèle S 0,7
• allèle Z 1,2
• 3UTR 11478G?A 5,1 à 7,8
• acute phase response absence upregulation
  ?1-AT
• Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol
  200323644-649

30
Athérosclérose ProgressionGénotypes
?1-antitrypsine

• LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial (n
  395)
• Evolution coronarographie Gemfibrozil versus
  Placebo
• ?1-antitrypsine
• allèles S ou Z (n 14) régression 3,0 p
  0,05 progression 11,5
• 3UTR11478G?A acute phase response absence
  upregulation ?1-AT
• 3UTR11478GA (n 24) progression
  7,0 progression 14,5
• p 0,03 p 0,003 p
  0,01
• 3UTR11478GG progression
  1,4 progression 4,0
• DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study
  (n 418)
• Evolution coronarographie Fénofibrate versus
  Placebo
• 3UTR11478G?A acute phase response absence
  upregulation ?1-AT
• 3UTR11478GA (n 57) progression
  7,5 progression 7,6
• p 0,03 NS
• 3UTR11478GG progression
  3,9 progression 6,3
• Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol
  200323644-649