Normative e linee guida per la validazione dei metodi di analisi

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Normative e linee guida per la validazione dei
metodi di analisi

• Giampaolo Tommasi
• A.C.R.A.F. S.p.A. Angelini Farmaceutici
• Sviluppo Farmaceutico
• g.tommasi_at_angelini.it

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Introduzione
• Aspetti normativilinee guida ICH, FDA, Emea
• Finalità studi di validazione
• Come sviluppare un metodo analitico HPLCcaso
  pratico
• Risultati di una validazione
• Convalida analitica e specifiche di prodotto
• Approfondimenti
• Stress test - normative
• Finalità studi di degradazione
• Considerazioni generali sulla degradazione
• Fattori che favoriscono la degradazione di un
  farmaco
• Conclusioni

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Perché validare un metodo di analisi
• Misurare una caratteristica o proprietà di un
  prodotto
• Titolo principio attivo
• Contenuto di impurezze
• pH di una soluzione (es. collirio)
• Stabilire quanto è attendibile la misura ottenuta

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Normative sulla validazione FDA

The FDA is responsible for protecting the public
health by assuring the safety, efficacy, and
security of human and veterinary drugs,
biological products, medical devices, our
nations food supply, cosmetics, and products
that emit radiation. The FDA is also responsible
for advancing the public health by helping to
speed innovations that make medicines and foods
more effective, safer, and more affordable and
helping the public get the accurate,
science-based information they need to use
medicines and foods to improve their health.
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Normative sulla validazione FDA

• Reviewer Guidance - Validation of Chromatographic
  Methods

• Guidance for Industry - Analytical Procedures and
  Methods Validation - Chemistry, Manufacturing,
  and Controls Documentation

http//www.fda.gov
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Normative sulla validazione Emea

European Medicines Agency (EMEA) is a
decentralised body of the European Union with
headquarters in London. Its main responsibility
is the protection and promotion of public and
animal health, through the evaluation and
supervision of medicines for human and veterinary
use. The EMEA coordinates the evaluation and
supervision of medicinal products throughout the
European Union. The Agency brings together the
scientific resources of the 25 EU Member States
in a network of 42 national competent
authorities. It cooperates closely with
international partners, reinforcing the EU
contribution to global harmonisation.
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Normative sulla validazione Emea

• CVMP/VICH/590/98-Topic GL1 gtgt Guidelines on
  Validation of analytical procedures Definitions
  and Terminology
• CVMP/VICH/590/98-Topic GL2 gtgt Guidelines on
  Validation of analytical procedures Methodology

http//www.emea.eu.int
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Normative sulla validazione ICH

The International Conference on Harmonisation of
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (ICH) is a unique
project that brings together the regulatory
authorities of Europe, Japan and the United
States and experts from the pharmaceutical
industry in the three regions to discuss
scientific and technical aspects of product
registration. The purpose is to make
recommendations on ways to achieve greater
harmonisation in the interpretation and
application of technical guidelines and
requirements for product registration in order to
reduce or obviate the need to duplicate the
testing carried out during the research and
development of new medicines. The objective of
such harmonisation is a more economical use of
human, animal and material resources, and the
elimination of unnecessary delay in the global
development and availability of new medicines
whilst maintaining safeguards on quality, safety
and efficacy, and regulatory obligations to
protect public health
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Normative sulla validazione ICH

• Q2A gtgt Text on Validation of Analytical
  Procedures
• Q2B gtgt Validation of Analytical Procedures
  Methodology

http//www.ich.org
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Linea guida ICH Q2A

Test di validazione
Precisione
Accuratezza
Specificità
Linearità
Intervallo
Limite di detection (LOD)
Limite di quantificazione
Robustezza
Test di efficienza del sistema
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Sviluppo di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Sviluppo di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico

PRODOTTO gtgt Gel a base di Diclofenac sodico SCOPO
DELLO STUDIO gtgt Trasferimento sito
produttivo DOCUMENTAZIONE gtgt Dossier farmaceutico

• Attività
• Produzione di lotti pilota gtgt secondo quanto
  indicato nel dossier
• Transfert method gtgt test statistico
• Documenti gtgt emissione di certificato analitico

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Sviluppo di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• VALUTAZIONE METODO DI ANALISI

Condizioni analitiche Colonna LiChrospher RP
Select B M.Ph. gtgt 50 MeOH - 50 Tampone fosfato
Conc. Diclofenac gtgt 0.25 mg/ml Vol. inj. gtgt 20
µl (5µg diclofenac) Flow rate gtgt 1.7 ml/min pH gtgt
4.3 circa l gtgt 282 nm Temperatura gtgt 40C
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Sviluppo di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico

• VALUTAZIONE DEI RISULTATI CROMATOGRAFICI
• Lunghi tempi di ritenzione gtgt analisi lunghe (tR
  20,447 min.)
• Simmetria picco non ottimale gtgt problemi
  integrazione (s 1,5)
• Bassa efficienza gtgt rapida usura della colonna
  (N 3241)
• CONCLUSIONI
• Picchi con la pancia gtgt analisi problematica
• DECISIONE
• Rivalidazione metodo di analisi

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Cosa misuriamo gtgt Analisi quantitativa
diclofenac Come misuriamo gtgt Tecnica
Cromatografica Principi chimico - fisici gtgt
RP-HPLC / Legge di Lambert - Beer Campo di
applicazione gtgt Rilascio lotti (SI) gtgt Studi
di stabilità (SI) gtgt Convalida di processo
(SI) gtgt Cleaning validation (NO)
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Chimica sost.esame gtgt Impurezze e prodotti di
degradazione Metodi noti gtgt Diclofenac in
collirio Forma farmaceutica gtgt Eccipienti /
Gel Preparazione campione gtgt Solubilità sostanza
in esame Tempo analisi gtgt Obiettivo max 10
minuti
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Sviluppo di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• CHIMICA DICLOFENAC SODICO fonte Farmacopea
  Europea

Prodotto degradazione
Fornitore MP
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Sviluppo di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• FORMULATO PRODOTTO fonte Dossier farmaceutico

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Sviluppo di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico

• Doppia diluizione verifiche con vari solventi
• Ipotesi solvente che aprisse la matrice
  gelificante (senza solubilizzarla)
• Obiettivo estrarre il P.A. senza modificare la
  sua ionizzazione
• Sperimentale Solventi di estrazione gtgt
• MeOH - ACN - Fase Mobile - Isopropanolo

• Prove rispetto al Phospholipon
• Ipotesi possibile effetto matrice
• Obiettivo Verificare possibile interferenza con
  il Phospholipon
• Sperimentale
• Campione con Phospholipon gtgt 102.4
• Campione senza Phospholipon gtgt 103.7

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Sviluppo di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• VALUTAZIONE METODI ANALOGHI

RIFERIMENTO tR 7,141 min s 0.86 (s a/b) N
4480 Widh 0,2511 min
Condizioni analitiche Colonna LiChrosorb
RP18 M.Ph. gtgt 60 MeOH - 40 Tampone fos.to
(0.5M) NaOH 1N Conc. Diclofenac gtgt 0.20 mg/ml
Vol. inj. gtgt 10 µl (2 µg diclofenac) Flow rate
gtgt 1.0 ml/min pH alcalino (magg. 7,0) l gtgt 278
nm Temp. gtgt 25C
SAMPLE tR 8.440 min s 1.37 (s a/b) N
1621 Widh 0,4933 min
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Sviluppo di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• OTTIMIZZAZIONE METODI DI ANALISI

Condizioni analitiche Colonna LiChrospher RP
Select B M.Ph. gtgt 50 ACN - 50 Tampone ac.to
N(Et)3 0.01M Conc. Diclofenac gtgt 0.08 mg/ml
Vol. inj. gtgt 5 µl (0,4 µg diclofenac) Flow rate
gtgt 1.0 ml/min pH ( 6,5 circa) l gtgt 282/(220)
nm Temp. gtgt 28C
SAMPLE in MeOH
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Sviluppo di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• OTTIMIZZAZIONE METODI DI ANALISI - Valutazioni

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Validazione di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico

SPECIFICITA SCOPO DEL TEST Misurare la
sostanza in esame in presenza di sostanze
potenzialmente interferenti TIPOLOGIE TEST
Identificazione ? Il metodo analitico deve
identificare selettivamente lanalita Dosaggio ?
Il metodo analitico deve dosare selettivamente
lanalita Purezza ? Il metodo analitico deve
interagire selettivamente con lanalita
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Validazione di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• RANGE E LINEARITA

NO
NO
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Validazione di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• RANGE E LINEARITA

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Validazione di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• RANGE E LINEARITA

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Validazione di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• ACCURATEZZA, PRECISIONE, TEST EFFICIENZA

ACCURATEZZA Recupero gtgt -0.71
PRECISIONE CV gtgt 1.01
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Validazione di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• CONCLUSIONI

pH fase mobile Eluizione pH-dipendente
Modificatore organico ACN sostituisce MeOH
Temperatura Da 40C a 28C
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Validazione di un metodo di analisi HPLC caso
  pratico
• SPECIFICHE Prodotto vs. Validazione

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Stress Test gtgt introduzione
• Aspetti normativi
• Finalità studi di degradazione
• Considerazioni generali sulla degradazione
• Fattori che favoriscono la degradazione di un
  farmaco
• Temperatura / Umidità
• Luce
• pH
• Agenti ossidanti
• Conclusioni

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Stress Test come voce di glossario rif. ICH
  Q1A
• Stress Test come parte della linea guida rif.
  ICH Q1A_2R
• Validazione metodi di analisi stability
  indicating rif. ICH Q2B
• Qualificazione e quantificazione impurezze rif.
  ICH Q3A
• Studi di stabilità principi attivi noti rif.
  EMEA CPMP/QWP/122/02

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Numero di lotti da utilizzare nei test di stress
  gtgt 1
• Non è necessario identificare e/o quantificare
  potenziali impurezze
• Non è necessario effettuare studi cinetici
• I risultati ottenuti possono essere utilizzati
  come dati di supporto
• Ampia libertà nella conduzione dei test

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Scopo studi di degradazione

• Ottenere informazioni dalla degradazione forzata
  di un P.A.
• Verificare le caratteristiche intrinseche di
  stabilità di un principio attivo
• Mettere in evidenza quali fattori provocano la
  degradazione del principio attivo
• Prevedere accorgimenti necessari nello sviluppo
  formulativo di un prodotto
• Valutare le misure necessarie da adottare al
  fine di proteggere il prodotto
• Sviluppo e convalida della più adatta procedura
  analitica
• Anticipare il comportamento del prodotto finito
  durante gli studi di stabilità

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Cosa occorre?

• Conoscenza della chimica organica di
  degradazione
• Conoscenze analitiche della sostanza in esame
• Interpretazione dei risultati

• Caratteristiche strutturali della molecola in
  studio
• Durata del piano deve avere carattere predittivo
• Tipologia dei test per favorirne la degradazione

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Degradazione considerazione generali
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Gruppi funzionali vs principali reazioni di
degradazione Ampio ventaglio di principi attivi
Eccipienti Impurezze presenti in materie prime
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Aspetti generali
• Carattere predittivo
• Raggiungere il 10 - 20 di degradazione

• Esempio reazione consecutiva di 1 ordine

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Aspetti generali
• Verificare vari fattori ambientali
• Replicare i processi degradativi

• Tipologia dei test

Stato Liquido Esposizione Luce Esposizione
pH Esposizione agenti ossidanti
Stato Solido Esposizione Temperatura-Umidità Esp
osizione Luce
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test gtgt Temperatura - Umidità

• Aspetti normativi
• It should include the effect of temperatures (
  50C - 60C) and humidity (75RH or greater)
  where appropriate
• Campioni analitici
• Principi attivi - Miscele (p.a. eccipienti) -
  Formulati
• Direttamente esposti rif. Q1A_R2
• Principali processi degradativi
• Idrolisi - Decarbossilazione - Ossidazione -
  Pirolisi (?!?)
• Polimorfismo

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test gtgt Temperatura - Umidità

• Durata ?? gtgt piccola considerazione
  termodinamica
• Ea ? 22 kcal ? mol-1
• Eq. Arrhenius k A e-Ea/RT

T 60C T 25C k(60C)/k(25C) ? 30 60 gg
(T 60C) ? 4,9 aa (T25C)
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test gtgt Temperatura - Umidità

• Alcune considerazioni sulla degradazione in fase
  solida
• Formazione interfaccia solido-liquido (soluzioni
  sovrasature)
• Principio attivo o eccipienti a basso punto di
  fusione
• Eccesso di solventi residui da processi di
  granulazione
• Assorbimento di umidità (sostanze igroscopiche)
• Acqua di idratazione

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Esposizione Temperatura - Umidità
• Condizioni
• temperatura gtgt 50 - 60C
• umiditàgtgt 75 - 85 RH
• Durata 60 giorni
• Controlli 0 - 15 - 30 - 45 - 60 giorni

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test gtgt Luce

• Aspetti normativi
• Rif. linea guidaQ1A(R) It should include the
  effects of photolysis on the active substance.
• Rif. linea guida Q1B condizioni sperimentali

• Durata ??
• Scopo del test gtgt forzare la degradazione
• Tempo almeno doppio delle condizioni del test di
  conferma

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test gtgt Luce

• Fotodegradazione

• Esempio gtgt dimerizzazione

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test gtgt Luce

• Esempio gtgt prodotti di degradazione - fotolisi

• Esempio gtgt prodotti di degradazione -
  fotossidazione
• Procedono attraverso un intermedio radicalico
  (INIZIATORE)

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Esposizione luce
• Condizioni - Stato solido Stato liquido
• Secondo ICH Q1B (forced degradation)
• Durata 3 - 10 giorni 3 giorni
• Controlli 0 - 1 - 3 - (7 - 10) giorni 0 - 1 - 3
  giorni

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test gtgt pH

• Aspetti normativi
• should also evaluate the suscettibility of
  active substance to hydrolysis across a wide
  range of pH values when in solution or suspension
  
• Campioni analitici
• Classico schema a tre punti di pH
• Principali processi degradativi
• Idrolisi - degradazioni pH catalizzate

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test gtgt pH

• Esempio
• Processi di degradazione idrolitica che possono
  essere studiati con uno schema a tre punti di pH

50
VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test gtgt pH
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test gtgt pH
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Esposizione pH
• Condizioni
• Ambiente Acido gtgt Soluzione HCl 0,1 M
• Ambiente Neutro gtgt Sol.Tampone pH 7
• Ambiente Alcalino gtgt Soluzione NaOH 0,1M
• Temperatura gtgt 50- 60C
• Conc. P.A. gtgt 0,1 1,0
• Durata 7 - 14 giorni
• Controlli 0 - 1 - 3 - (7 - 10 - 14) giorni
• Note ulteriori test in range più definito

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Ossidazioni

• Aspetti normativi
• Rif. linea guidaQ1A(R) It should include the
  effects of oxidation ... on the active
  substance.

• Considerazioni generali
• Ossigeno molecolare O2 gtgt stato fondamentale
  tripletto
• Reazioni di ossidazione gtgt procedono via
  radicalica

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Ossidazioni

• Meccanismo di reazione Autossidazioni

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Ossidazioni

• Uso di iniziatori radicalici

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Ossidazioni
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Ossidazioni
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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Ossidazioni

• Esempio Tetrazepam - cromatografia

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Ossidazioni

• Esempio Tetrazepam - effetto solvente

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Ossidazioni

• Uso di perossido di idrogeno H2O2 gtgt alcune
  considerazioni
• I risultati devono essere adeguatamente
  interpretati
• Meccanismo di azione ionico
• Epossidi e N-ossidi

• Esempio Tetrazepam Benzidamina HCl

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Ossidazioni

• Uso di ioni di metalli Fe3 Cu2
• Possibili iniziatori
• Possono essere presenti in tracce (impurezze di
  materie prime e confezionamenti)
• Prodotti sensibili allossidazione

• Interpretazione dei risultati
• azo-derivati più predittivi
• H2O2 predittiva per Epossidi e N-ossidi
• Attenzione se il prodotto è sensibile a tutti i
  test

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

• Ossidazioni
• Condizioni
• Reagenti gtgt Substrato AIBN (11 mol)
• Substrato tracce ioni metalli (Fe3 o Cu2)
• Substrato H2O2 (sol. 3)
• Solvente gtgt ACN ( acqua)
• Temperatura gtgt 40C (max)
• Durata 48 ore
• Controlli ogni 24 ore

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Conclusioni (1)

• Lo stress test è predittivo quando mette in
  evidenza tutte le impurezze che si possono
  osservare nella stabilità a lungo termine ed
  accelerata.
• Uno stress test predittivo permette di
  qualificare un metodo come stability
  indicating.
• Un test è predittivo quantitativamente quando
  permette di anticipare una stabilità critica.

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Conclusioni (2)

• I saggi di degradazione forzata sono semplici, ma
  devono essere interpretati da esperti.
• Larricchimento delle impurezze nella
  degradazione forzata ne facilita lisolamento e
  la caratterizzazione.
• Non è necessario identificare tutte le impurezze
  osservate nello stress test.

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Conclusioni (3)

• La convalida di un metodo analitico comprende i
  test di specificità, linearità, accuratezza,
  precisione, robustezza
• A meno di non avere informazioni esaurienti dal
  produttore, va sempre effettuato un test di
  stress della materia prima. Inoltre va verificato
  anche il comportamento del prodotto finito alle
  comuni condizioni di stress (compatibilità con
  eccipienti).
• Occorre prevedere nel metodo una sezione di
  calcolo per le impurezze incognite (ICH Q3B(R)).

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Precisione

• La precisione di un metodo analitico esprime la
  vicinanza (grado di dispersione) tra una serie di
  misurazioni ottenute da vari campionamenti di un
  medesimo campione omogeneo secondo le condizioni
  prescritte.
• La precisione può essere considerata a tre
  livelli ripetibilità,
  precisione intermedia, e riproducibilità.
• La precisione dovrebbe essere investigata
  utilizzando un prodotto finito omogeneo.
  Comunque, se non è possibile ottenere un campione
  omogeneo, può essere investigata usando un
  campione preparato artificialmente o un campione
  in soluzione.
• La precisione di un metodo analitico è di solito
  espressa come la varianza, la deviazione standard
  o il coefficiente di variazione della serie di
  misurazioni.

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Accuratezza

• Laccuratezza di un metodo analitico esprime la
  differenza tra il valore convenzionalmente
  accettato come vero o come valore di riferimento
  e quello trovato
• Può a volte essere definita esattezza

Ritorna a linea guida ICH Q2A
68
VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Specificità

• La specificità è la capacità di valutare
  inequivocabilmente lanalita in presenza di
  componenti di cui può essere prevista la
  presenza. Tipicamente questi potrebbero includere
  impurezze, degradati, matrici, etc.
• La mancanza di specificità di una singola
  procedura analitica può essere compensata da
  altre procedure di sostegno.
• Questa definizione ha le seguenti implicazioni
• Identificazione per accertare lidentità di un
  analita
• Prove di purezza per accertarsi che tutte le
  procedure analitiche effettuate permettano una
  dichiarazione esatta del contenuto delle impurità
  di un analita, i.e. prova delle sostanze
  correlate, metalli pesanti, contenuto dei
  solventi residui, etc.
• Analisi (contenuto o efficacia) per fornire un
  risultato esatto che permette una dichiarazione
  esatta sul contenuto o sullefficacia
  dellanalita in un campione.

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Linearità

• La linearità di una procedura analitica è la
  relativa capacità (allinterno di un certo
  intervallo) di ottenere dei risultati che sono
  direttamente proporzionali alla concentrazione
  dellanalita nel campione.

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70
VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Linearità
Legge Lambert-Beer
Generica
LB
Generica
Se aa0 e bb
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71
VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Intervallo (range)

• Il range di un metodo analitico è lintervallo
  fra la concentrazione superiore e quella
  inferiore di analita nel campione (queste
  concentrazioni comprese) per cui è stato
  dimostrato che la procedura analitica ha un
  livello adatto di precisione, di accuratezza e di
  linearità.

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72
VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Limite di detection (LOD)

• Il LOD in un metodo analitico è la minima
  quantità di analita in un campione che può essere
  rilevata ma non necessariamente essere
  quantificato come valore esatto.

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Limite di quantificazione (LOQ)

• Il limite di quantificazione di una procedura
  analitica è la quantità più bassa di analita che
  può essere determinato quantitativamente in un
  campione con adatta precisione ed accuratezza.
• Il LOQ è un parametro delle analisi quantitative
  per i bassi livelli di composti in matrici di
  campioni, ed è usato particolarmente per la
  determinazione di impurezze e prodotti di
  degradazione.

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Robustezza

• La robustezza di una procedura analitica è una
  misura della relativa capacità di rimanere
  inalterata nonostante piccole intenzionali
  variazioni dei parametri del metodo e fornisce
  unindicazione della relativa affidabilità
  durante luso normale.

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75
VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Test di efficienza del sistema

• Il test di efficienza del sistema è parte
  integrante di molte procedure analitiche. Il test
  si basa sul concetto che lapparecchiatura,
  lelettronica, le operazioni analitiche ed i
  campioni da analizzare costituiscono un sistema
  integrale che può essere valutato come tale. I
  parametri da stabilire nel test di efficienza del
  sistema dipendono dal tipo di procedura che si
  sta convalidando. Per informazioni supplementari
  vedasi le relative farmacopee.

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Ripetibilità

• La ripetibilità esprime la precisione nelle
  stesse condizioni di gestione in un breve
  intervallo di tempo.
• La ripetibilità è anche chiamata precisione di
  intra-analisi

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VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Precisione intermedia

• La precisione intermedia esprime le variazioni di
  intra-laboratorio giorni differenti, analisti
  differenti, attrezzature differenti, etc.

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78
VALIDAZIONE METODI DI ANALISI
Riproducibilità

• La riproducibilità esprime la precisione fra i
  laboratori ( studi collaborativi, solitamente
  applicati alla standardizzazione di metodologie).

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