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La pPROM79 Congresso S.I.G.O.44 Congresso
A.O.G.O.I. - 11 Congresso A.G.U.I.Catania,
12-15 Ottobre 2003
Corrado Montoneri, Domenico Arduini Dottorato di
Ricerca di Medicina Prenatale Università Tor
Vergata
Unità Org. Medicina Prenatale Ospedale
Fatebenefratelli Isola Tiberina
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MEMBRANE FETALI

• Amnios è uno strato mono cellulare epiteliale
  dello spessore di 0.02 - 0.05 mm e non
  vascolarizzato.
• Il tessuto connettivo contiene densi filamenti di
  collagene.
• Corion ha uno spessore di 2-10 mm costituito da
  uno strato di cellule cuboidali aderenti alla
  decidua e perfuse da una densa vascolarizzazione

3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5
pPROM - DEFINIZIONE

• pPROM è la rottura delle membrane almeno 1 ora
  prima dellinizio del travaglio prima delle 37
  settimane di gestazione

6
pPROM Epidemiologia

• Parto pretermine 8-10 di tutte le gravidanze
• pPROM è una complicanza nel 25 - 33 dei Parti
  Pretermine

pPROM colpisce il 3-5 di tutte le gravidanze

• Uno dei principali fattori che influenza la
  Mortalità e Morbilità Perinatale

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pPROM-Conseguenze

• 2-13 Infezione postpartum
• Rare Infezioni gravi
• Elevata frequenza presentazioni fetali anomale
• 4 - 12 Abruptio placentae
• Il rischio più importante è la prematurità

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Come può essere diagnostica la pPROM

• Ecografia quando lanamnesi e lesame obiettivo
  non sono sufficienti
• Valutazione pH vaginale
• Amnioinfusione di una soluzione salina sterile

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pPROM - Amniocentesi

• Amnio-infusione
• Valutazione microbiologica
• Iniez. intraamniotica di antibiotici
• Conferma diagnostica

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pPROM-PATOGENESI

• Infiammatoria
• Enzimatica
• Emocoagulativa

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pPROM-PATOGENESI

• Infiammatoria
• Enzimatica
• Emocoagulativa

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pPROM-PATOGENESI

• Grav. Fisiologica Il contenuto di collagene
  delle membrane si riduce gradualmente con
  laumentare dellepoca gestazionale.
• pPROM E stato dimostrato che il contenuto di
  collagene si riduce più precocemente. Questo è
  uno dei motivi per cui le membrane perdono la
  loro resistenza meccanica e possono rompersi
  facilmente anche in pz a riposo.
• Skinner S et al., Obstet Gynecol 1981
• Il punto di rottura più comune è la parte
  inferiore in quanto è la zona più colpita dalle
  infezioni ascendenti
• Le infezioni sono caratterizzate da unelevata
  concentrazione di citochine infiammatorie
  (Interleuchine IL, Tumor Necrosis Factor TNF)
• Romero et al., Clin Obstet Gynecol 1988

Collagene
Infezioni
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pPROM- Citochine Infiammatorie
Lockwood CJ 2002
Infiammazione Sistemica/Deciduale Amniocoriale
TNF/IL-1
? Uterotonici (PG, endotelina)
? Proteasi/ Apoptosi
Contrazioni
Rottura delle membrane
Modif. cervicali
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pPROM-PATOGENESI

• Infiammatoria
• Enzimatica
• Emocoagulativa

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pPROM-PATOGENESI

• Le metalloproteinasi di matrice (MMP) sono enzimi
  che degradano i componenti della matrice
  extracellulare favorendo il processo di rottura
  delle membrane.
• Ci sono evidenze che suggeriscono che la pPROM si
  verifica secondariamente ad un danno focale del
  collagene delle membrane.
• La rottura delle membrane è il risultato degli
  effetti di forze fisiche in aree localizzate di
  membrane danneggiate dalla degradazione delle
  strutture di collagene.

Parry S et al., N Engl J Med 1998
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pPROM-PATOGENESI

• Attivazione endogena delle MMP
• rottura precoce
• linizio del travaglio
• La rottura spontanea delle membrane (sia a
  termine che pretermine), parto (sia a termine che
  pretermine), e linvasione microbica della cavità
  amniotica sono associate con un incremento
  significativo nel liquido amniotico delle forme
  attive della MMP-9

Romero Am J Ob Gyn 2002
17
pPROM-PATOGENESI
Romero Am J Ob Gyn 2002
18
pPROM-PATOGENESI
Romero Am J Ob Gyn 2002
19
pPROM-PATOGENESI

• Le concentrazioni nel plasma fetale della MMP-9
  sono aumentate nella pPROM e non nel travaglio
  pretermine.

Ipotesi ruolo fetale nella genesi della pPROM
Romero Am J Ob Gyn 2002
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pPROM-PATOGENESI

• Infiammatoria
• Enzimatica
• Emocoagulativa

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Lesioni vascolari della placenta
P? confronto tra pPROM e donne normali a
termine. NS, Non Significativo. Plt .05
Kim YM et al., Am J Obstet Gynecol 2002
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Trombofilie Meccanismo patogenetico

• Alterata risposta emostatica nella gravidanza
  iniziale può avere un effetto deleterio nella
  qualità e nella profondità dellinvasione
  trofoblastica

Regan, 2002

• Lesioni istologiche caratteristiche a livello
  dei vasi placentari con microtrombosi, infarti e
  villi avascolari.

Out , 1991, Rai, 1996
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Trombofilie e gravidanza
Gravidanza Stato di Ipercoagulabilità acquisita
il cui successo dipende dalla circolazione
placentare
Trombofiliatrombosi di vasi materni/fetali
Preeclampsia? PROM?
IUFD
Abruptio placenta
IUGR
Romero 98, Sarig, 2002, Fachinetti 2003
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pPROM- sistema immune e coagulazione
Clark 2000

• Interazioni

Abruptio Placenta
?INF
Patogeno
MO
PROM
NK cell
TNF?
TNFa ? INFIL1
kill
Cellula ENDOTELIALE
IL8
FGL2
Protrombina
Trombina
PMNs
25
pPROM
Lockwood 2002
EMORRAGIA DECIDUALE
Stravaso di fattoricoagulazione
FVIIIa/TF/Xa
Trombina
MMPs Attive
uPAtPA
Coagulo
PLASMINA
Degrad. Fibrinogeno e matrice extracellulare
Rottura delle membrane
26
pPROM
MANAGEMENT
PREDITTIVITA
PREVENZIONE
TERAPIA
27
pPROM
MANAGEMENT
PREDITTIVITA
PREVENZIONE
TERAPIA
28
pPROM - Management
Tasso di sopravvivenza neonatale in gravidanze
complicate da pPROM Età gestazionale
(sett.) Tasso sopravv. () 24 36 25 55
26 65 27 76 28 85 29 90 p
.s. Surfattante usato in epoca postnatale
(Jonathan 1992)
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pPROM - Management

• Espletamento del parto se cè evidenza di
  abruptio placenta, infezione o compromissione
  fetale
• gt 32 sett.gestazione ? Parto
• lt 32 sett. Management dattesa terapia

Naylor CS et al. Am J Perinatology, 2001
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pPROM
MANAGEMENT
PREDITTIVITA
PREVENZIONE
TERAPIA
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pPROM - TERAPIA
Antibiotico

• Prolungare il periodo di latenza
• Riduzione delle infezioni materne
• Riduzione delle infezioni neonatali

• Tipo di antibiotico?
• Eritromicina
• Ampicillina-sulbactam
• Amoxicillina-acido clavulanico
• Enterocolite necrotizzante neonatale!!!
• specifico
• Durata della terapia?
• ev 7 giorni
• ev 3 giorni (3g ogni 6 ore)

Lewis DF et al., Am J Obstet Gynecol, 2003
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pPROM - TERAPIA STEROIDEA

• Somministrazione è estremamente controversa
• Stress della pPROM accellera la maturità
  polmonare fetale
• Riduzione del RDS
• Riduzione di IVH
• Aumenta le complicanze infettive fetali e materne
• National Institues of Health (NIH) raccomanda
  luso di steroidi nella pPROM solo lt 32 sett.
  (monosomministrazione)
• Necessità di valutare i rischi di RDS e
  potenziale beneficio degli steroidi

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pPROM
MANAGEMENT
PREDITTIVITA
PREVENZIONE
TERAPIA
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Fattori predisponenti
Fattori clinici in gravidanza Insufficienza
cervicale Conizzazione Infezioni vaginali
Infezioni delle vie urinarie Preeclampsia
Diabete mellito Poliamnios Anemia Emorragie
nel 1 tr. Infezioni fetali Gemellarità
Placenta previa
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Analisi dei fattori di rischio associate al parto
pretermine da pPROM
pPROM lt 35 sett.Risk factor (n
()) P Razza nera 19 (46) 0.26Disoccupato
17 (43) 0.96Fumatrice 9
(22) 0.12Cerchiaggio in gravidanza 20
(50) 0.0001Vaginosi batterica 10
(25) 0.011Conizzazione 1
(3) 0.02Anomalia Mulleriana 3
(8) 0.62Esposizione a DES 2
(5) 0.83Precedente MI (14-24 sett.) 14
(35) 0.96Parto pretermine (25-30 sett.) 12
(30) 0.008Parto pretermine (31-34 sett.) 4
(10) 0.77Lunghezza cervice lt25 mm 29
(73) 0.0001Funneling gt25 11 (28) 0.0001
Odibo A.O. et al., Ultrasound Obstet Gynecol, 2002
36
Diagnostica Biochimica
Fibronectina fetale (gt60 ng/ml) a livello
cervicale o vaginale tra 24 e 36 settimane ha
alta sensibilità e specificità nella diagnosi del
parto pretermine. Nageotte, AJOG 1994 Lockwood,
AJOG 1993
37
Diagnostica Biochimica

• Interleuchina-6 un test rapido e sensibile per
  lidentificazione
• della invasione microbica della cavità amniotica
• di donne con rischio di parto pretermine e
• di neonati ad alto rischio per morbilità e
  mortalità.

Coultrip, AJOG 1994 Romero, AJOG 1993
38
Diagnostica Ecografica
La valutazione della lunghezza cervice uterina
tramite ecografia endovaginale è in grado
stabilire il rischio di parto pretermine in donne
con membrane integre. Gomez, AJOG 1994 Iams,
Obstet Gynecol 1994 Berghella Am J Ob Gyn 1997
Hartmann, Obstet Gynecol 1999 Guzman Am J Ob Gyn
1999 Gomez Am J Ob Gyn 2001
39
(No Transcript)
40
(No Transcript)
41
pPROM-Lunghezza cervice (CL)
CL lt25 mm significativamente predittiva per pPROM
dalla 14-24 sett. Odibo et al., 2002
CL lt25 mm nessuna predittività per pPROM prima
14 sett. Berghella et al., 2003
42
pPROM
MANAGEMENT
PREDITTIVITA
PREVENZIONE
TERAPIA
43
pPROM - PREVENZIONE
Cerchiaggio
44
Incidence of preterm birth in the United States,
1981-1999 Source of data National Center for
Health Statistics. Goldenberg. Management of
Preterm Labor. Obstet Gynecol 2002
12 11 10 9 8
7 6 5 4 3 2 1
0
81 82 83 84 85 86 87
88 89 90 91 92 93 94 95
96 97 98 99


YEAR
45
Programmi di prevenzione

• Non dimostrano alcun effetto nel ridurre
  l'incidenza della prematurita'
• Possono tradursi in un incremento della
  diagnosi precoce del travagliopretermine

Metanalisi su 31 studi, Obst Gynec 1995
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pPROM - CONCLUSIONI

• Letiologia della pPROM è multifattoriale
• E chiaro che le infezioni vaginali sono i più
  frequenti agenti etiologici delle corionamniotiti
  nella pPROM
• pPROM causa mortalità e morbilità perinatale.
  Inoltre è la causa di complicanze legate alla
  prematurità, infezioni, ipoplasia polmonare,
  danno cerebrale e malattia cronica polmonare.

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DIAGNOSI
48
pPROM

• Lepoca gestazionale in cui si verifica la
  rottura delle membrane dipende dalletiologia e
  ha implicazioni significative sulle conseguenze
• lt 24 settimane
• 24 - 32 settimane
• 32 - 36 settimane
• Una valutazione accurata ed una conoscenza dei
  rischi materni, fetali e neonatali sono decisivi
  al fine di prendere una decisione ostetrica e nel
  management di tali pazienti

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Parto pretermine
Parto Pretermine (PPT) PPT indotto PPT
Spontaneo PPT da pPROM
Differenti vie che portano alla pPROM e PPT !?
50
pPROM-Tumor Necrosis Factor
TNF-?
TNF-?
TNF R2
TNF R1
Fetal membrane cells
Trans membrane region
TRADD
FADD
TRAF2/TRAF1
RIP1
TRAF2
Nf-?B/I ?-B
Caspaseactivation
Nf-?B/I ?-B
I ?-B
Nf-?B
I ?-B
Nf-?B
Apoptosis
?MMP9 induction ?TIMP
?
Cytokines/ProstaglandinsInflammationAnti
apoptosis
Rottura prematura delle membrane
Travaglio pretermine
Fortunato Am J Ob Gyn 2002
51
pPROM-PATOGENESI

• Omeostasi emocoagulativa e pPROM?

52
Circolazione periferica polmonare fetale

• pPROM
• I polmoni ipoplasici hanno uno sviluppo vascolare
  polmonare più carente
• IPOPLASIA POLMONARE
• Ipotesi dello studio identificazione
  dellipoplasia polmonare mediante la valutazione
  della circolazione periferica polmonare

53
PREDITTIVITA DELLIPOPLASIA POLMONARE

• Arterie polmonari periferiche
• Visualizzazione con Power Doppler Imaging
• Campionamenti con Doppler Pulsato
• Angolo dincidenza lt 25

54
PROM e ipoplasia polmonare
7
6

• Pulmonary hypoplasia
• Normal lung

5
4
PI
3
2
1
0
55
pPROM e ipoplasia polmonare
PPA PI (delta value)
PPA PI (delta value)
PPA PI (delta value)
O
O
O
present absent
present absent
present absent
56
Circolazione periferica polmonare
fetalepredittività dellipoplasia polmonare
PPA PI gt 95th centile ultima valutazione prima
del parto dopo PROM Sensibilità 71.4 Specificità
92.3 PPV 83.3 NPV 85.7 RR 5.83

• PPA PI gt 95th centile
• 2 sett. dopo PROM
• Sensibilità 62.5
• Specificità 94.6
• PPV 83.3
• NPV 78.5
• RR 3.88

57
Mortalita neonatale

• Dopo correzione per età gestazionale,
  preclampsia, presentazione e presenza di
  travaglio
• 751 - 1500 g Non variazioni significative
  correlate al tipo di parto
• 501 - 750 g 53.1 per il taglio cesareo 64.3
  per il parto vaginale
• Malloy - NICHD 1992

58
studio osservazionale su 1804 VLBW lt 750g 61
lt 23sett. 82-85 751-1000 51
24 461001-1250 10 25 41 1251-1500 7
26 29
Mortalità dei VLBW
Hack M. , Am.J.Obst.Gynec. 95
59
Morbilità dei VLBW

• IVH 40
• Pervietà del dotto arterioso 22
• Enterocolite necrotizzante 8
• inversamente proporzionale al peso alla nascita
• uguale andamento per durata e percentuale di
  somministrazione di ossigeno

Hack M. , Am.J.Obst.Gynec. 95
60
Correlazione tra PC e peso alla nascita

• In alcuni paesi ad alta assistenza neonatale si
  è riscontrato un aumento delle paralisi cerebrali
• (maggior numero di neonati prematuri che
  sopravvivono ?)

61
Correlazione fra PC e peso alla nascita in nati
con Apgar da 0-3 a tempi variabili

• Peso lt 2500 g Peso gt 2500 g
• Tempo Mortalità CP Mortalità CP
• (minuti) 1 anno () () 1 anno () ()
• 01 26 2 3 0,7
• 05 55 7 8 0,7
• 10 67 7 18 5
• 15 84 0 48 9
• 20 96 0 59 57

62
Reperti autoptici in caso di PC

• Malformazioni
• Emorragie intraventricolari
• Emorragie cerebellari
• Danni corticali
• Danneggiamento della sostanza bianca
• Alterazione neuronale ipoglicemica
• Tromboembolie
• Kernittero

63
Danno cerebrale nel prematuro (2)

• The vulnerability of the premature brain to
  injury was recognized even before the advent of
  modern neonatal intensive care.
• Edwards WH, Little GA. AJOG 1998

Prognostic studies of low-birth-weight infants
have shown an increased risk for adverse neonatal
outcome reflecting both chronic and acute
deprivation of nutrients and oxygen leading to
brain damage. Amato M et al. Eur Neurol 1993.
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Distribuzione degli indici di Apgar1 e 5 in
neonati con CP e senza CP
Apgar 1
Apgar 5
Senza CP
CP
65
Stato neurologico di neonati con e senza CP
CP
Senza CP
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Screening del parto pretermine

• Scopo
• Corretta diagnosi
• Profilassi nelle pazienti a rischio
• Tempestiva terapia, volta a
• Ritardare il parto pretermine (tocolitici)
• Favorire la maturità fetale (cortisonici)

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Problema
Minaccia di parto pretermine
Presenza di infezione intrauterina
Assenza di infezione intrauterina
Il parto è un vantaggio per il feto
Il parto è uno svantaggio per il feto
68
Conclusioni

• La nascita prematura, causa della paralisi
  cerebrale, ha un eziologia multifattoriale.
• La diagnostica deve evidenziare il fattore
  responsabile.
• La terapia deve tenere conto della eziologia.

69
Conclusioni
La tocolisi non rappresenta la terapia di
elezione.
70
(No Transcript)
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Preterm Premature Rupture of Membranes

• Regardless of management, birth within one week
  is the most likely outcome
• The earlier the PROM, the greater the potential
  for pregnancy prolongation
• 2.8-13 of patients have spontaneous cessation of
  fluid leakage
• Clinical infection occurs in 13-60 of patients

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FETAL MEMBRANE
The chorioamniotic membranes confine amniotic
fluid to the uterine cavity protecting the
umbilical cord and fetus.  Membranes allow for
growth and development of the neuromuscular
system, pulmonary tree, urinary and
gastrointestinal tracts, and also function as a
barrier against infection.  The earlier in
gestation at which rupture of the membranes
occurs, the greater the likelihood that this
normal development will be adversely affected
73
Danno cerebrale nel prematuro (1)

• Germinal matrix-intraventricular hemorrhage is
  the most common variety of neonatal intracranial
  hemorrhage and is characteristic of the premature
  infant.
• Volpe JJ. Fetal and Neonatal Physiology, Polin
  and Fox eds, Sanders WB, Philadelphia, 1992

...declining gestational age is the strongest
predictor of cerebral palsy. The risk of cerebral
palsy is in general 8 times higher in preterm
infants and nearly 30 times higher in infants
below 32 weeks than in term infants. Topp M et
al, Acta Obstet Gynecol Scand 1997