Dosis y efectos biol

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Dosis y efectos biológicos, radioprotección,
elementos de radiobiología

• Dosis y daño biológico
• Partículas cargada cuando las partículas alfa y
  beta penetran en los tejidos, pierden energía por
  interacción eléctrica con los electrones de los
  átomos que están cerca de su trayectoria (los
  rayos gamma y los rayos X transfieren su energía
  de muy variadas formas, pero cada una de ellas da
  por resultado una interacción eléctrica).

Interacciones eléctricas en la décima parte de
una billonésima de segundo (10-13s) después de
que la radiación afecta a un átomo en un tejido,
un electrón se desprende del átomo. El electrón
está cargado negativamente, razón por la cual el
átomo originariamente neutro queda cargado
positivamente. Este proceso se denomina
ionización. El electrón liberado puede ionizar,
a su vez, otros átomos.
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Dosis y efectos biológicos
Transformaciones físico-químicas tanto el
electrón como el átomo ionizado son, por lo
general, muy inestables y en la décima parte de
una mil millonésima de segundo (10-10s),
experimentan una compleja cadena de reacciones.
Éstas crean nuevas moléculas, algunas
particularmente reactivas denominadas radicales
libres.
Transformaciones químicas durante la siguiente
millonésima de segundo (10-6s), estos radicales
libres pueden interactuar entre ellos y con otras
moléculas y a través de procesos aún en etapa de
comprensión originan cambios en moléculas que son
biológicamente importantes para el funcionamiento
de las células.
Dosis y efectos biológicos las transformaciones
biológicas, que pueden producirse en un intervalo
comprendido entre algunos segundos y varias
décadas después de la irradiación, pueden
destruir completamente la célula o alterarlas de
modo que se origine un cáncer u ocasionen efectos
genéticos.
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Dosis y efectos biológicos
Somático sobre todas las células excepto las
reproductoras ? muerte, cáncer
Daño
Genético sobre las células reproductoras
?mutaciones
Las mutaciones se producen si la molécula dañada
es el ADN
Inmediatos, agudos, determinísticos altas dosis
Efectos
Tardíos (se desarrollan en años), estocásticos
bajas dosis
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Dosis y efectos biológicos
a) Altas dosis

• Si 100 rad 1 Gy interrupción de la
  reproducción celular
• 400-500 rems/año 50 de probabilidad de muerte
• 1000 rem cuando se come 1 mCi de material
  radioactivo

Radiación ? ß p a nr nl
Wr ( Q) 1 1 10 20 10 3
Daño

Gy?Sv rad ?rem
1 Gy de protones de 2 MeV 10 Sv 1 rem 10
mSv 0,01 Sv
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Dosis y efectos biológicos
Si Ed 400-600 rem 4-6 Sv
6-8 semanas muerte gt 6-8 semanas
recuperación con lesiones
Esterilidad
Cataratas
Piel
b) Bajas dosis
Si 20 rad 0,2 Gy
Cáncer Efectos genéticos
Por ser tardíos, son más difíciles de vincular a
efectos de la radiación
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Dosis y efectos biológicos
a) Dosis de alto nivel (efectos
determinísticos) Existe una dosis mínima de
seguridad o umbral por debajo de la cual estos
efectos no aparecen. Si es superior, hay riesgo y
éste aumenta con la dosis
A curva asumida (lineal) por UNSCEAR.
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Dosis y efectos biológicos
Dosis umbral
Estados de desarrollo Efecto (determinístico o no estocástico) Dosis (Sv) umbral
Embrión Circunferencia cabeza pequeña 0,04
Feto Crecimiento disminuido. Mortalidad infantil acrecentada 0,2
Niño Hipotiroidismo 5
Adulto Opacidad lentes oculares Envejecimiento-Muerte Eritema 2-3 2-3 3-10
Adulto hombre Esterilidad temporaria Esterilidad permanente 0,5-1 gt5
Adulto mujer Esterilidad permanente 3-4
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Dosis y efectos biológicos
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Dosis y efectos biológicos
b) Dosis de bajo nivel Se sabe muy poco
sobre sus efectos (estocásticos) 0,2 Gy, o
dosis mayores recibidas a la máxima velocidad
permitida en general producen cáncer y efectos
genéticos
Gran retraso entre irradiación y síntomas
Cáncer (2 del total)
Aislamiento de las demás causas
Ratones y otros animales ? extrapolación a los
humanos
Efectos genéticos
Hiroshima y Nagasaki
Hiroshima y Nagasaki Chernobyl
Médicos y operadores en radioterapia hasta 70
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Dosis y efectos biológicos

• No hay umbral conocido por debajo del cual pueden
  considerarse ausentes los efectos de la radiación
• No dependen de la velocidad de dosis sino de la
  dosis total acumulada
• No existe una enfermedad característica de la
  radiación sino un aumento en la incidencia de
  enfermedades
• El riesgo (probabilidad de efecto nocivo) de un
  cáncer se asume lineal con la dosis total.
  Depende de la fuente y es sólo estimado

Exposición a la radiación Cáncer fatales/ 105 personas.
Única, de 0,1 Sv. 790
Continua, de 1 mSv/año durante la vida. 560
Continua, de 0,01 Sv/año 10 mSv desde 18 a 65 años. 3000 (3)
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Dosis y efectos biológicos
En cuanto a los riesgos, se pueden definir dos
conjuntos de personas

• Individuos expuestos ocupacionalmente
• Público en general
• Y para ambos, para las distintas partes del
  cuerpo.

Límite de dosis (LD) (antes dosis permisible
máxima DPM)
Este concepto está vinculado a las dosis de bajo
nivel, sobre cuyos efectos se investiga
permanentemente. Como los efectos son
acumulativos (interesa la dosis total), largos
tiempos de irradiación inducen a grandes riesgos.
Hay que abandonar la aplicación de la radiación?
NO, se debe hacer un análisis de riesgo vs.
beneficio. De esto surgen las LD.
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Dosis y efectos biológicos
La ICRP define LD es la dosis acumulada sobre
un largo período o resultante de una única
exposición que, para el conocimiento normal,
conlleva una probabilidad despreciable de daños
somáticos o genéticos severos
No existe nivel de seguridad para la radiación de
baja dosis
Para que el empleo de la radiación nos dé máximo
beneficio, debe estar controlado y regulado de
acuerdo a las normas de prestación radiológica y
ha de estar en manos de organismos y personas
responsables y adecuadamente entrenadas (ARN)
Médicos (diagnóstico y terapia)
Energía termonuclear
Usos beneficiosos de los radionucleídos
Marcadores (cauces subterráneos)
Esterilización de material médico
Durabilidad de alimentos
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Dosis y efectos biológicos
Recomendaciones de limite de dosis (EEUU)
TRABAJADORES NUCLEARES (rems/año) (Sv/año)
Límite anual 5 rems (? 2 rems) 0,05
Acumulación a largo plazo a edad de N años (N-18).5 rems (N-18 )x0,05
Piel 15 rems 0,15
Manos 75 rems 0,75
Antebrazos 30 rems 0,30
Otros órganos 15 rems 0,15
Mujeres embarazadas 0,5 en el periodo de gestación 0,005
POBLACIÓN (rems/año) (Sv/año)
Población 0,17 rems promedio 0,0017
Familia de pacientes radioactivos lt 45 años 0,05 rems promedio 0,005
Familia de pacientes radioactivos gt 45 años 5 rems promedio 0,5
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Dosis y efectos biológicos
LD hoy 2,5 veces menores que en 1990 (por
seguimiento pobladores de Nagasaki e Hiroshima)
Parte del cuerpo. Ocupación al (rems/año). Público en general (rems/año).
Gónadas. 5 (50 mSv) 0,5
Todo el cuerpo. 2 0,01
Piel, huesos, tiroides. 75?50 7,5
Otros. 15 1,5
LD (N-18) x 5 rem (N edad) pero no más de 3
rem/13 semanas ó 12 rem/12 años. Si N 38 años
100 rem, pero no en una sola exposición.
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Dosis y efectos biológicos
Una única dosis de un rad (0.01 Gy) suministrada
uniformemente sobre todo el organismo
(sobrevivientes bombas atómicas)
Efectos tardíos, difíciles de evaluar (bajas
dosis lt 0,2 Gy).
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Radioprotección
B. Elementos de Radioprotección

1. Blindajes (material absorbente)

Depende del material elegido, la distancia a la
fuente y el tiempo máximo de trabajo

• ? ? alto Z (Pb, Fe)
• partículas cargadas ? alta ?
• n ? materiales hidrogenados
• e ? espesor fino de Pb, pero ? 2m0c2 ? ?!!

dE/dx f(?, N)
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Radioprotección
Radiación Blindaje
? Alto Z, alto ? Pb (blando, maleable,costoso), acero, hormigón
e- Bajo Z para mínimo bremsstrahlung lucite Luego, alto Z para absorción del bremsstrahlung inevitable de alta energía Pb
e Alto Z debido a ? 511 keV
Partículas pesadas cargadas Alto ? para maximizar dE/dx (Bethe-Bloch)
n Disp. elástica (n?p) materiales hidrogenados como H2O Reacción nuclear (n,?), alto Z Pb
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Radioprotección

1. En el laboratorio

• Evitar exposición innecesaria
• No comer o fumar (con la ingesta quedan expuestos
  órganos vitales)
• Lavarse las manos luego de manipular material
  radioactivo
• Usar dosímetros

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Elementos de radiobiología
C. Elementos de radiobiología
Desarrollos importantes en la biología de la
radiación.

• Ley de Bergonie y Trebondeau
• 1906
• a) las células menos diferenciadas son más
  sensibles a la radiación, b) los tejidos
  proliferantes son más sensibles a la radiación

• Teoría del target de Dessaur
• 1922
• predice que la activación de las moléculas
  biológicas (en particular ADN) crece
  exponencialmente con la dosis. Se la llama
  teoría de la acción o efecto directo

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Elementos de radiobiología

• Efecto indirecto
• La teoría anterior no explicaba todos los daños.
  Dale, Evans y Gray desarrollaron el concepto de
  efecto o acción indirecta, de acuerdo al cual
  las moléculas biológicas en solución acuosa son
  activadas por radicales libres que se forman
  cuando la radiación interactúa con el agua

• Efecto del O2
• Los tejidos oxigenados son más sensibles a la
  radiación

• Concepto de RBE (relative biological
  effectiveness)
• Para la misma dosis, la radiación de más alto LET
  produce mayor daño

• Reemplazo medular
• La terapia de reemplazo funcional es la
  trasfusión de las plaquetas (la totalidad de la
  sangre), para proteger frente a una exposición
  ulterior

• Sensibilidad y reparación celular.
• La mitosis es la fase más sensible de la división
  celular (generalmente, muerte)

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Elementos de radiobiología
Muerte de la célula Disfunción celular
efectos somáticos (cáncer, esterilidad)
Efectos a nivel celular
Alteración permanente de la célula, transmitida
a generaciones posteriores efectos genéticos
(mutaciones)
Si el tejido biológico se irradia con una alta
dosis durante un tiempo corto,
( 100 rad 1 Gy en pocas horas), se produce
la interrupción de la reproducción celular
(médula, intestino, células blancas sangre). Si
la dosis es de varios Sv, la muerte se produce
por la radiación misma o por infección por falta
de glóbulos blancos.
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Elementos de radiobiología
Varios Sv

• 0 -2 días pérdida apetito, náuseas, vómitos,
  postración
• 2 días a 6-8 semanas los síntomas anteriores
  desaparecen y el paciente mejora
• gt 6-8 semanas etapa de recuperación pero
  cataratas, esterilidad, defectos en el movimiento
  
• O bien
• 2-3 a 6-8 semanas aparece púrpura,
  hemorragias, diarrea, pérdida de pelo, fiebre,
  muerte

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Elementos de radiobiología
Produción de radicales libres
10-13s. Teoría del target de Dessaur
10-13s. Teoría de efecto indirecto de Dale, Evans
y Gray
Radiación
Indirecta
Directa
Ionización directa de ADN (ruptura de las
ligaduras químicas de moléculas biológicas)
Ionización de otras moléculas (H20)
10-6s
Producción de radicales libres
10-10s
Oxidación del ADN (por OH0 y HO20)
Restauración química
Reparación enzimática ?
10-6s
Restauración del ADN
SIN EFECTOS
(segundos a décadas)
DAÑO PERMANEMTE
(Dosis y efectos biológicos)
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Elementos de radiobiología
Formas de daño por radiación
Ionización (por radiaciones de alto LET p,
a)?directa, Teoría del target
Radicales libres (por radiaciones de bajo LET X,
?)?indirecta, Teoría de los radicales libres
Radicales libres Son átomos o moléculas neutras
que tienen un electrón desapareado. Cuando los
rayos X interactúan con el H2O, se forman dos
tipos de radicales libres
Proceso secundario
radical hidroxilo.
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Elementos de radiobiología
Y la recombinación
restauración química
La presencia de exceso de oxígeno durante la
irradiación de las células permite la formación
de radicales libres adicionales

(radical libre hidroperóxido)
(restauración química)
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Elementos de radiobiología
Cuando las moléculas orgánicas (RH) se combinan
con radicales libres hidroxilo, se forma el
radical libre orgánico (R0)

(radical libre peróxido)
Así, la presencia de un exceso de O2 permite la
formación de dos radicales libres adicionales, el
hidroperóxido (HO20) y el peróxido (RO20), lo
cual puede en parte dar cuenta del daño por
radiación aumentado en presencia de O2 La vida
media de los radicales libres es menor que
10-10 s y se recombinan entre sí (restauración
química). Sin embargo, hay algunos pocos que son
estables. Como los radicales libres contienen
electrones desapareados, son muy reactivos y
pueden oxidar o reducir las moléculas biológicas
dentro de la célula. Los radicales OH0 y HO20 son
agentes oxidantes (cancerígenos) mientras que H0
es reductor.
27
Elementos de radiobiología
Se pueden realizar una serie de experimentos que
ayudan a estimar si un dado daño es
prioritariamente debido a ionización (directa) o
a radicales libres (indirecta). El daño
producido por ionización no es modificable. Los
efectos de la radiación que sí son modificables
(por un tratamiento de pre-exposición) pueden ser
primariamente debidos a acción indirecta
(irradiación con X, ?).
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Elementos de radiobiología
D. Respuesta a la radiación Teoría del target
Respuesta f (dosis, tasa de dosis, LET,
concentración de O2 en el tejido o
célula)
La cantidad de células que sobreviven a una
irradiación se puede medir y sigue alguna de
estas curvas
Típicas curvas de sobrevivencia para cultivos de
células irradiadas
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Elementos de radiobiología

1. f e-aD

(1)
La fracción que responde (muertes) es 1 - e-aD
t ? respuesta único target único acierto
f

• f 1 (1- e-aD)r
• t (1 - e-aD)r

(2)
? respuesta múltiple target único acierto

• f e-(a1D1a2D2)
• t (1 - e-aD)r

que no se modelizará
Gráfico 1
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Elementos de radiobiología
La Teoría del target explica las respuestas a) y
b) sin considerar el mecanismo detallado de la
destrucción celular

• Unidad biológica
• Campo visual, células, virus, etc. Cada unidad
  biológica contiene r volúmenes blancos
  (targets) sensibles a la radiación

• Acierto
• Interacción de la radiación con volumen blanco,
  por la cual éste cambia su estado

• Respuesta
• La unidad biológica responde cuando todos sus
  targets han cambiado su estado (muerte o
  mutación)

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Elementos de radiobiología
Los aciertos son al azar. La probabilidad p de
que un fotón pasante interactúe con un blanco y
produzca una ionización es muy pequeña pero el
número total de fotones n es muy grande ?
distribución binominal se convierte en la de
Poisson. Así, la probabilidad de x aciertos
Con m np finito , x número de aciertos por
target
P (0, m) e-m (1 m) p probabilidad de
que el target haya recibido uno o más aciertos y
haya cambiado su estado 1 - e-m Y para todos
los targets será (p)r (1 - e-m)r
? f (supervivencia) 1 (p)r 1 (1 e-m)r
curva b)

? f (supervivencia para r 1) 1 (1 e-m)r
e-m curva a)
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Elementos de radiobiología
Por comparación con las expresiones a) y b)
? m aD (1/D0)D si m 1, D D0
Siendo D0 dosis para la cual el número promedio
de aciertos por target (m) es 1. Se calcula de
los gráficos 1 y 2
Valores calculados de la fracción de
sobrevivencia usando teoría del target
Se muestran curvas para r 1, r 2 y r 5, donde
r es el número de targets dentro del organismo
que deben ser acertados para tener una respuesta
( activación)
Se ve que f ? re-m para m ? ? (D grandes)
Gráfico 2
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Elementos de radiobiología
Cálculo de volúmenes de blancos (v) D?v
energía absorbida en el target w cantidad de
energía necesaria para lograr un acierto
(ionización)
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Elementos de radiobiología
w? Depende del LET y del tamaño del volumen del
target En un gas w 30 eV

• En el caso de las partículas cargadas, se pueden
  producir muchos más iones por target que los
  necesarios para un acierto. La energía en exceso
  se deposita en el target y se pierde

• En el caso de fotones, las ionizaciones están más
  separadas, 1/target, se producen como efectos
  secundarios y cada ionización es un acierto

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Elementos de radiobiología

• Si se supone que
• una ionización es un acierto (m 1, D D0)
• wagua ( wgas) 30 eV,
• Entonces

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Elementos de radiobiología
Estructura Radiación D0 (Gy) v (m3) r target (nm), supuesta la esfericidad celular
Tejido humano X 80 6.10-23 24
B. megaterium X 250 1,9.10-23 17
Virus mosaico tabaco X 4000 1,2.10-24 6,6
Bacteriofago S-13 ? X a (4 keV) 5900 10000 35000 8,1.10-25 4,8.10-25 1,4.10-25 5,8 4,9 3,2
(Tamaño celular 4000nm)
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Elementos de radiobiología
Cura ( activación muerte celular no
supervivencia) Tumor N células con idénticas
propiedades irradiadas con dosis D Probabilidad
de supervivencia de cada célula con r
targets f 1 (1 e-D/D0)r ? re-D/D0 para D?8
Si se mide el número de células que sobreviven,
éste fluctúa según Poisson con m N f N
re-D/D0 La probabilidad de curar es la de que
ninguna célula del tumor sobreviva Pcura e-m
e-N r exp (-D/D0)
Probabilidad de cura (muerte de todas las células
del tumor) como una función de D/D0 para tumores
conteniendo 106, 108 y 1010 células
reproductoras (para r2)
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Elementos de radiobiología

• Si el radio celular 10µ, en un tumor de 1 mm3
  hay N 106 células
• 1010 corresponde a un tumor de 2,2 cm de lado
• La dosis que da 50 de cura es

Se observa que si N crece en un factor 100, D/D0
debe crecer en 4,6 (para r cte)
El modelo es bueno.
Para muchas clases de células D0 1-2 Gy y r 3
? Para D0 1,5 Gy, r 3 y N 108, el 50 de los
pacientes se curarán con D 30 Gy. Cuanto más
pequeño el tumor (previa cirugía) más
probabilidades de cura.
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Elementos de radiobiología

• Si hay disminución de O2 (mala irrigación), D0
  aumenta
• D0 depende de la fase de la célula en el ciclo de
  división
• Si dentro del tejido hay más de una sensibilidad

fsupervivencia ae-D/D10 (1 - a)e-D/D20

• N debe ser sólo el número de las células del
  tumor que se reproducen (malignas)

Este modelo supone que la dosis se da en una sola
vez. Si es discontinuado
Hay recuperación Puede crecer el tumor
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Dosis aceptables en radioterapia
Las dosis propuestas, que constituyen una
corrección de las propuestas por P. Rubin y G.W.
Casarett en Clinical Radiation Pathology
(Saunders, Filadelfia, 1968), pueden ser
suministradas a los pacientes en cinco sesiones
semanales. El calificativo de aceptables fue
propuesto por los autores y no por el UNSCEAR,
aunque una tabla más completa de sus conclusiones
fue reproducida en el informe del UNSCEAR de
1982. la figura constituye una somera ilustración
de la diferencia de sensibilidad existente entre
los diversos órganos y tejidos.