Title: cancro
1cancro
- Vincenzo Nigro
- Dipartimento di Patologia Generale, Seconda
Università degli Studi di Napoli
Telethon Institute of Genetics and Medicine
(TIGEM)
2(No Transcript)
3Neoplasia nuova crescita
- massa abnorme di tessuto la cui crescita non è
coordinata con quella dei tessuti normali e
persiste dopo la cessazione dello stimolo - allorigine di ogni neoplasia è la mancanza di
risposta al normale controllo della crescita
4- Metaplasìa alterazione reversibile del fenotipo
cellulare in risposta a stimoli ambientali. Un
citotipo differenziato diviene un altro citotipo
ugualmente differenziato - Displasia alterazione dellorganizzazione.
Variazione di forma e dimensioni. Riguarda le
cellule epiteliali e può essere permanente
(preneoplastica) o reversibile - Anaplasìa ritorno indietro del tessuto
caratteristica dei tumori maligni. Le cellule
presentano scarsa differenziazione e quindi
ritornano ad essere simili a cellule staminali
5(No Transcript)
6Lindice di marcatura è in rapporto alla
proliferazione cellulare e si ottiene mediante
timidina tritiata
7(No Transcript)
8(No Transcript)
9US Mortality, 2001
No. of morti
di morti
Cause
- 1. Heart Diseases 700,142 29.0
-
- 2. Cancer 553,768 22.9
- 3. Cerebrovascular diseases 163,538 6.8
-
- 4. Chronic lower respiratory diseases 123,013
5.1 -
- 5. Accidents (Unintentional injuries) 101,537
4.2 -
- 6. Diabetes mellitus 71,372 3.0
-
- 7. Influenza and Pneumonia 62,034 2.6
-
- 8. Alzheimers disease 53,852 2.2
- 9. Nephritis 39,480 1.6
Source US Mortality Public Use Data Tape 2001,
National Center for Health Statistics, Centers
for Disease Control and Prevention, 2003.
10Change in the US Death Rates by Cause, 1950
2001
Rate Per 100,000
1950 2001
HeartDiseases
CerebrovascularDiseases
Pneumonia/Influenza
Cancer
Age-adjusted to 2000 US standard
population. Sources 1950 Mortality Data -
CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2001 Mortality
DataNVSR-Death Final Data 2001Volume 52, No. 3.
http//www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr52/nvsr52_03
.pdf
112004 Estimated US Cancer Deaths
Women272,810
Men290,890
- 25 Lung bronchus
- 15 Breast
- 10 Colon rectum
- 6 Ovary
- 6 Pancreas
- 4 Leukemia
- 3 Non-Hodgkin lymphoma
- 3 Uterine corpus
- 2 Multiple myeloma
- 2 Brain/ONS
- 24 All other sites
Lung bronchus 32 Prostate 10 Colon
rectum 10 Pancreas 5 Leukemia 5 Non-Hodgkin 4
lymphoma Esophagus 4 Liver intrahepatic 3bil
e duct Urinary bladder 3 Kidney 3 All other
sites 21
ONSOther nervous system. Source American Cancer
Society, 2004.
12Cancer Death Rates, for Men, US, 1930-1999
Lung
Rate Per 100,000
Prostate
Stomach
Colon and rectum
Pancreas
Leukemia
Liver
Age-adjusted to the 2000 US standard
population. Source US Mortality Public Use Data
Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959,
National Center for Health
Statistics, Centers for Disease Control and
Prevention, 2002.
13Cancer Death Rates, for Women, US, 1930-1999
Rate Per 100,000
Lung
Uterus
Breast
Colon and rectum
Stomach
Ovary
Pancreas
Age-adjusted to the 2000 US standard
population. Source US Mortality Public Use Data
Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959,
National Center for Health
Statistics, Centers for Disease Control and
Prevention, 2002.
14Uso del tabacco negli USA 1900-1999
Per capita cigarette consumption
Male lung cancer death rate
Female lung cancer death rate
15Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi)
- Proto-oncogèni
- Mutazioni puntiformi con gain-of-function
- Traslocazioni
- Overespressione
- Mutazioni mediate da virus o da eventi
intracellulari
16 oncogène è.. La forma mutante (allele
neomorfo) o eccessiva (allele ipermorfo) di un
normale gene (denominato proto-oncogene) Un
gene in grado di indurre il cancro. Ogni gene
che produce un "fenotipo maligno" quando è
introdotto in una cellula normaleUn gene
intimamente associato a una malattia maligna,
come ad esempio una chimera caratteristica di
una particolare forma di leucemia
17Come furono identificati gli oncogèni
sonicazione
neoplasia
DNA
trasfezione
trasfezione
cDNA library
mRNA
fenotipo trasformato
18cellule NIH3T3 normali e trasformate
inibizione della crescita da densità
cellulare dipendenza da fattori di
crescita ancoraggio vita proliferativa
inibizione da contatto Adesività Morfologia
19gli oncogèni in genere hanno funzioni chiave
nelle decisioni che riguardano la proliferazione
cellulare
fattori di crescita
v-sis (PDGF), int-1(WNT-1), int-2(FGF), hst, fgf-5
recettori dei fattori di crescita
CITOPLASMA
v-erb-B (EGFR), v-fms (CSF-1R), v-kit (KIT)
trasduttori di segnali
v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk
fattori di trascrizione
v-ets, v-myc, v-myb, v-rel (NFkB), v-ski, v-erb-A
(THR)
20Ciclo cellulare
Il ciclo cellulare è regolato in due punti
critici transizione G1/S transizione G2/M
21Ciclo cellulare e cancro
- La decisione di arrestare o di procedere nel
ciclo è controllato da due classi di proteine - Protein kinasi fosforila selettivamente le
proteine bersaglio coinvolte nella regolazione
del ciclo cellulare (CDKs) - Cicline- controllano la progressione attraverso
il ciclo cellulare
22Mutazioni
- Possono essere
- Sostituzioni di singoli nucleotidi
- Microinserzioni/delezioni
- Riarrangiamenti cromosomici
- Perdita o acquisizione di cromosomi
- Integrazione di genomi virali nei cromosomi
23(No Transcript)
24Familiarità
- Il cancro ricorre in alcune famiglie
- Spesso non cè un chiaro pattern di trasmissione
ereditaria - Gli individui ereditano un allele mutante del
gene che causa il cancro - La probabilità di sviluppare un cancro dipende
da - Il tipo di mutazione ereditata
- Altre mutazioni in altri geni
- Fattori ambientali
25Mutazioni somatiche e germinali
26p53 Guardiano del Genoma
- Fattore di trascrizione
- Mutazioni in ogni tipo di cancro
- Mammella, polmone, vescica, colon, pancreas, ecc
- Nel 50-60 delle neoplasie sono presenti
mutazioni di p53 - Li-Fraumeni
- Tratto autosomico dominante
27Carcinoma Mammario
- Forma familiare - 10 predisposizione genetica
- Ereditato come tratto autosomico dominante
- BRCA1 Mutazioni sul cromosoma 17
- 85 delle donne con mutazioni in un allele
avranno una mutazione sullaltro allele - BRCA2 Mutazioni sul cromosoma 13
28CANCRO MAMMARIO GENERALITÀ
- Il cancro mammario rappresenta la principale
causa di morte per tumore tra le donne
occidentali - È il tumore femminile più comune (13
diagnosticati). - Incidenza - 150 donne entro i 50 anni
- - 110 donne entro gli 80 anni.
- Il tumore si sviluppa per la combinazione
- di fattori ambientali e genetici.
- Circa il 10 dei casi riconosce un modello
autosomico mendeliano
29BRCA1 e BRCA2Le mutazioni in BRCA1 o BRCA2
predispongono per il tumore al seno e il cancro
ovarico, nonché il cancro alla prostata (BRCA1) e
altri tumori (BRCA2)
BRCA1 17q12 BRCA2 13q12
30Carcinoma mammario
- BRCA1 e BRCA2 sono geni che codificano grandi
proteine confinate al nucleo della cellula - Lespressione è massima in fase S
- Coinvolte nella riparazione del DNA
31rischio di cancro mammario in famiglie con
mutazioni predisponenti di BRCA1/BRCA2 in
eterozigosi
BRCA1
BRCA2