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GENOTOSSICOLOGIA
Tratta degli effetti mutageni degli agenti
chimici e delle radiazioni e della conseguenza
per la salute umana dellesposizione a
mutageni. Include i danni al DNA e le alterazioni
genetiche che variano da cambiamenti in una o
poche coppie di basi (mutazioni del gene) a
grandi cambiamenti nella struttura (aberrazioni
cromosomiche) o nel numero (aneuploidie e
poliploidie) dei cromosomi.
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GENOTOSSICOLOGIA
Ogni agente che causa mutazioni è un
mutageno. Clastogeni sono quelli che causano
aberrazioni cromosomiche. Aneugeni sono quelli
che causano aneuploidia o poliploidia.
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GENOTOSSICOLOGIA
1. Lincremento della quantità di mutazioni nelle
cellule germinali umane (uova, sperma e loro
precursori) può causare una aumentata incidenza
di malattie genetiche nelle generazioni
future 2. Mutazioni nelle cellule somatiche
possono contribuire a varie malattie, tra cui il
cancro, nei soggetti esposti.
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Mutazioni geniche La
mutazione genica è un cambiamento in un gene
nella sequenza del DNA. Sono anche chiamate
mutazioni puntiformi perché sono ristrette ad un
particolare sito. Sono tipicamente rilevabili
sulla base dei cambiamenti che causano nel
fenotipo.
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Mutazioni
geniche Possono avvenire per 1. Sostituzione di
coppie di basi 2. Per scivolamento di lettura
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Mutazioni geniche Nella
sostituzione di coppie di basi, una coppia (e.g.
GC) viene sostituita da unaltra (e.g. AT). Si
chiama transizione se lorientamento delle coppie
di basi rimane lo stesso (e.g. una purina è
sostituita da unaltra purina)
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Mutazioni geniche si
chiama transversione quando una purina è
sostituita da una pirimidina e viceversa. purine
guanina e adenina pirimidine timina e citosina
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Mutazioni geniche Le
conseguenze sono dipendenti dal risultano in una
sintesi proteica errata o senza senso.
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Mutazioni geniche In una
mutazione errata vi è un cambiamento nella
codifica nella quale un aminoacido ne sostituisce
un altro. La mutazione può inattivare il gene,
avere soltanto lievi effetti o essere
virtualmente senza effetti.
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Mutazioni geniche In una
mutazione senza senso, il prodotto è incompleto e
non funzionale a causa della prematura
interruzione della sintesi proteica. Una
mutazione può anche prevenire la formazione di un
prodotto genico funzionale prevenendo la
trascrizione o il normale congiungimento con
lRNA.
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Mutazioni
geniche Mutazioni che alterano la lettura del
codice genetico durante la traslocazione dellRNA
nella proteina sono chiamate a scivolamento di
lettura. Coinvolge linserimento o la perdita di
due coppie di basi in un gene. Il prodotto
genico è grossolanamente alterato poiché ogni
tripletta è cambiata nellmRNA dopo il punto
della mutazione.
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Mutazioni geniche Il
prodotto genico può anche essere incompleto
poiché la nuova sequenza di lettura include un
codone senza senso (UAA, UAG o UGA). Porta ad un
prodotto genico non funzionale.
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(No Transcript)
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Mutazioni geniche E
stato individuato un terzo tipo di mutazione
chiamato ripetizione della tripletta. E
amplificato un particolare trinucleotide (e.g.
CTG/CTG/CTG/CTG). Sono coinvolte in numerose
malattie genetiche quali la distrofia miotonica,
la malattia di Huntington e la sindrome dellX
fragile.
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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SINDROME DELLX FRAGILE
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Aberrazioni
cromosomiche Sono dovute a cambiamenti nella
struttura dei cromosomi. Comprendono rotture e
vari riarrangiamenti. Quelle che coinvolgono un
solo cromatide sono dette aberrazioni
cromatidiche, quelle che li coinvolgono entrambi
sono dette aberrazioni cromosomiche.
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Aberrazioni
cromosomiche Le radiazioni ionizzanti causano
aberrazioni cromosomiche quando le cellule
vengono irradiate prima della replicazione del
DNA, aberrazioni cromatidiche quando vengono
irradiate dopo. Al contrario, la maggior parte
dei clastogeni causano aberrazioni cromatidiche
poichè colpiscono dopo la replicazione.
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Aberrazioni
cromosomiche Alcune aberrazioni sono stabili e
possono essere trasmesse attraverso ripetute
divisioni cellulari e possono persistere nella
popolazione cellulare. Delezioni, duplicazioni,
inversioni e traslocazioni bilanciate sono
riarrangiamenti cromosomici che possono essere
trasmessi.
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Aberrazioni
cromosomiche Oltre a aberrazioni stabili, le
rotture cromosomiche danno origine a frammenti
acentrici (pezzi rotti senza centromero),
cromosomi dicentrici, cromosomi ad anello e altri
riarrangiamenti asimmetrici che sono instabili e
causano morte cellulare.
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Aneuploidia e
poliploidia Cellule aneuploidi o poliploidi hanno
un numero di cromosomi diverso da quello normale
per la specie. Laneuploidia è un aumento o una
perdita di uno o pochi cromosomi, mentre la
poliploidia coinvolge set completi di cromosomi.
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GENOTOSSICOLOGIA
SPECIE DI DANNI GENETICI Aneuploidia e
poliploidia Il normale numero diploide (2n) di
cromosomi è 46 quello di cellule o individui con
45 o 47 cromosomi può essere descritto come
aneuploide, con 69 come poliploide, in questo
caso come triploide (3n). Aneuploidia con perdita
di un cromosoma è detta monosomica, quella con un
cromosoma in più è detta trisomica.
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E SALUTE Mutazioni in cellule
germinali 1,3 di neonati soffre di disordini
genetici. autosomici dominanti 1 autosomici
recessivi 0,25 legati al sesso 0,05
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E SALUTE Mutazioni in cellule
germinali Circa la metà di queste sono mutazioni
per sostituzione di coppie di basi. Delle
rimanenti, molte sono delezioni. Tra le
sostituzioni di coppie di basi, sono prevalenti
transizioni al sito di nucleotidi adiacenti C e G
(1/3 del totale).
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E SALUTE Mutazioni in cellule
germinali La nuova mutazione dominante è quindi
espressa nella 1a generazione. Dal 3 al 6 dei
bambini è affetto da anomalie congenite. Se si
aggiungono patologie a comparsa tardiva
(cardiopatie, ipertensione, diabete) la
proporzione di popolazione affetta supera il 60.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E SALUTE Mutazioni in cellule
germinali Le aberrazioni cromosomiche causano
morte fetale o gravi anomalie. Laneuploidia
causa anchessa morte fetale o anomalie quali la
sindrome di Down. Circa lo 0,4 dei bambini ha
una sindrome associata a anomalie cromosomiche.
La maggioranza di questi (85) presenta trisomie.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E SALUTE Mutazioni in cellule
somatiche Linstabilità cromosomica e la carenza
nella riparazione del DNA sono associati ad un
aumentato rischio di cancro. Gli oncogeni sono
geni che stimolano la trasformazione di cellule
normali a cellule neoplastiche.
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(No Transcript)
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E SALUTE Mutazioni in cellule
somatiche Hanno origine quando geni chiamati
proto-oncogeni, che sono coinvolti nella normale
crescita e sviluppo cellulare, sono geneticamente
alterati. La regolazione della proliferazione
cellulare richiede un bilanciamento tra
promozione e inibizione della crescita cellulare.
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(No Transcript)
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E SALUTE Mutazioni in cellule
somatiche La mutazione di proto-oncogeni può
portare alla sovraespressione della loro attività
stimolando la crescita, mentre mutazioni che
inattivano i geni soppressori dei tumori, che
normalmente riducono la proliferazione cellulare,
liberano la cellula dalla loro influenza
inibitoria.
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(No Transcript)
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E SALUTE Mutazioni in cellule
somatiche Lazione degli oncogeni è geneticamente
dominante. I proto-oncogeni possono essere
convertiti in oncogeni attivi da mutazioni
puntiformi o da alterazioni cromosomiche. Tra
queste, sono prevalenti le traslocazioni, oltre
alle mutazioni per sostituzione di coppie di basi.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E SALUTE Mutazioni in cellule
somatiche Il linfoma di Burkitt, ad esempio,
coinvolge una traslocazione tra il braccio lungo
del cromosoma 8, che è la sede delloncogene
c-MYC e il cromosoma 14 (90 dei casi), 22 e
2. Diversamente dagli oncogeni, gli alleli che
causano il cancro derivanti da geni soppressori
dei tumori sono tipicamente recessivi.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E SALUTE Mutazioni in cellule
somatiche Linattivazione di geni soppressori dei
tumori è stata associata con varie forme di
cancro, incluse quelle a carico dellocchio, del
rene, del colon, del cervello, della mammella,
del polmone e della vescica. Alcuni tipi di
cancro coinvolgono sia lattivazione di oncogeni,
sia linattivazione di geni soppressori dei
tumori.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E RIPARAZIONE DEL DNA Mutazioni che
causano alterazioni del DNA La mutagenesi è una
alterazione chimica o fisica nella struttura del
DNA. In genere, mutazioni puntiformi si correlano
bene con la formazione di O6-alchilguanina
(misaccoppiamento con la timina), mentre le
aberrazioni cromosomiche si correlano meglio con
lalchilazione dei siti azotati.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E RIPARAZIONE DEL DNA Riparazione del
DNA 1. Diretta, nella quale la reazione che causa
danno al DNA è annullata 2. Taglio, nella quale
le basi danneggiate o scorrette sono rimosse o
riparate.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E RIPARAZIONE DEL DNA Riparazione del
DNA Esempi di riparazione diretta sono
fotoriparazione dopo esposizione a radiazioni UV,
la rimozione di addotti delle basi, linserzione
di purine nel sito della base persa e la chiusura
di un singolo filamento da parte della
DNA-ligasi. Esempi della seconda sono il taglio
del nucleotide (più comune) o il taglio della
base.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E RIPARAZIONE DEL DNA Riparazione del
DNA La riparazione non protegge completamente
dagli effetti mutageni poiché i processi possono
essere saturati o possono riparare in maniera non
efficiente alcuni tipi di danno.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E RIPARAZIONE DEL DNA Induzione di
aneuploidia o poliploidia Cellule aneuploidi
possono generare da cellule normali per non
disgiunzione, cioè lappropriata separazione di
cromosomi omologhi nella meiosi I o di cromatidi
fratelli nella meiosi II o mitosi. Il risultato è
che un polo del fuso riceve entrambi gli omologhi
o i cromatidi e laltro ne è privo.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E RIPARAZIONE DEL DNA Induzione di
aneuploidia o poliploidia Assumendo il
coinvolgimento di un solo cromosoma (o pochi), i
nuclei fratelli avranno un cromosoma in più o in
meno. La poliploidia coinvolge un intero set di
cromosomi. Il numero di cromosomi può essere
doppio se i cromosomi si duplicano normalmente
nellinterfase, ma i cromatidi non si separano
nella seguente divisione mitotica. Una cellula
diploide diventa quindi tetraploide.
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GENOTOSSICOLOGIA
MUTAZIONI E RIPARAZIONE DEL DNA Effetti
ricombinanti La ricombinazione genetica tra
sequenze omologhe di DNA è parte normale della
meiosi ed è fondamentale nelle variazioni
genetiche delle popolazioni. Può anche avvenire
(meno frequentemente) durante la mitosi. Numerosi
mutageni e cancerogeni aumentano la frequenza
delle ricombinazioni mitotiche. Alcuni agenti
sono noti come ricombinanti. I loro effetti
causano reciproche e non reciproche
ricombinazioni mitotiche.
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GENOTOSSICOLOGIA
REAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA Molti mutageni e
cancerogeni contengono gruppi sostituenti che
possono servire come allarmi strutturali. Di
seguito sono riportate le strutture che possono
essere coinvolte in effetti mutageni e/o
cancerogeni
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GENOTOSSICOLOGIA
esteri alchilici dellacido fosforico e
sulfonico nitro-gruppi alifatici o
aromatici azo-gruppi aromatici anelli aromatici
N-ossidati gruppi aromatici alchil o
dialchilaminici alchilidrazine alchilaldeidi N-
metilol-derivati monoaloalcheni mostarde
azotate e solforate N-cloroamine propiolattoni
propiosultoni aziridine alifatiche e
aromatiche sostituti alchilalidici aromatici e
alifatici carbamati N-nitrosamine
alchilate amine aromatiche N-idrossi e esteri
derivati di amine aromatiche epossidi
alifatici ossidi aromatici