Dr B

1
Le diagnostic et la prise en charge rapides et
précocesdes maladies de la mémoire

• Dr Bénédicte DEFONTAINES
• Neurologue
• Directrice du Réseau Mémoire Aloïs
• Paris
• 15-10-2009

2
Quelques chiffres
Prévalence de la MA 4,8 à 65 ans
17,8 ) 75 ans La
prévalence des MA à un stade léger après 75 ans
7,2 soit 315.000 malades (étude PAQUID) (Or
100.000 malades seulement sont diagnostiqués) Inc
idence 11,7/1000 habgt65 ans/an 41 des
patients sont au stade léger
3
La maladie dAlzheimer

• Véritable problème de santé publique dans les
  pays développés (850 000 en France et 220 000
  nouveaux cas par an) 5 des personnesgt65 ans,
  croissance exponentielle 25 si gt 85 ans 40
  non diagnostiqués
• - Le nombre de patients double tous les 5 ans de
  65 à 85 ans
• retarder la maladie de 5 ans gt
  diminution de 50 du nombre de patients
• retarder la maladie de 10 ans gt
  diminution de 75 du nombre de patients
• En France délai entre la plainte et la pose du
  dg 24 mois (trop long) et le MMS moyen au
  moment de la pose du dg 18 (stade modéré)
• - Les maladies de la mémoire majorent la
  mortalité(MA par un facteur 3, DV par un facteur
  4 soit autant que la cancer)
• Les efforts des Cliniciens et des chercheurs le
  diagnostic précoce, lorganisation en réseaux et
  les Nouveaux traitements

4
Le diagnostic précoce

• Recommandé par lANAES, lAAN, la HAS, lINSERM,
  lOPEPS
• État actuel gt en France temps moyen
  nécessaire pour faire le diagnostic 24 mois
  (score moyen du MMS 18/30)
• gt en Europe 20 mois (Allemagne 10 mois)
• Intérêts gt initiation thérapeutique (medts
  spécifiques et non spécifiques..)
• gt mise en place dune médicalisation
• gt anticipation des complications (conduite
  automobile)
• gt évaluation des pb posés par la maladie et les
  capacités de lentourage à y faire face
• gt déterminant pour les progrès de la recherche

5
Avec pour conséquences -amélioration de la
qualité de vie des patients -retard à
linstitutionnalisation des patients -amélioration
de la santé des aidants -réduction du nombre des
arrêts de travail des enfants des patients
6
Le continuum des différents troubles cognitifs
Vieillissement normal MCI
Démence

• -Vieillissement normal la plainte mnésique est
  le seul signe
• -MCI (mild cognitif impairment ou déclin cognitif
  lié à lage!!!) déficit objectivable par des
  tests. Lentourage peut noter des troubles du
  comportement (apathie, irritabilité)
• -Démence retentissement sur lautonomie du
  patient

7
Le MCI

• Sur 100 sujets MCI 12 à 15 par an évoluent vers
  une MA
• Au bout de 4 ans 50 des MCI évoluent vers une
  démence

Repérer et suivre les MCI Moyen de faire un
diagnostic précoce
8
La plainte mnésique

• Le malade
• jai un trouble de la mémoire
• Le médecin
• -prendre en considération la plainte de mémoire
• -A quel niveau se situe le trouble (encodage,
  stockage ou restitution)?
• -Troubles fonctionnel ou trouble lésionnel?

9
Prendre en considération la plainte de mémoire
Questionnaire de plainte cognitive (QPC)1

• A - Avez-vous ressenti un changement de votre
  mémoire dans les 6 derniers mois écoulés
• B - Avez-vous limpression que votre mémoire
  fonctionne moins bien que celle des sujets de
  votre âge
• Avez-vous ces 6 derniers mois (et ce, de façon
  plus importante quavant  question que lon
  repose avant chaque item)
• 1- RESSENTI limpression denregistrer moins
  bien les évènements et/ou entendu plus souvent
  vos proches dire  je te lai dèjà dit 
• 2- OUBLIE un rendez-vous important
• 3- PERDU vos affaires plus souvent et/ou plus
  longtemps que dhabitude
• 4- RESSENTI des difficultés plus grandes à vous
  orienter et/ou le sentiment de ne pas connaître
  un endroit où vos proches vous ont dit que vous
  étiez déjà venu
• 5- Oublié complètement un événement y compris
  lorsque vos proches vous lont raconté et/ou
  lorsque vous avez pu revoir des photos de
  celui-ci
• 6- RESSENTI limpression de chercher les mots en
  parlant (sauf les noms propres) et dêtre obligés
  dutiliser dautres mots, de vous arrêtez de
  parler ou de dire plus souvent que dordinaire
   truc  ou  machin 
• 7- REDUIT certaines activités (ou demander de
  laide à un proche) de peur de vous tromper 
  activités personnelles (papiers administratifs,
  factures, déclaration dimpôt, etc) ou
  associatives
• 8- OBSERVE une modification de votre caractère
  avec un repli sur soi, une réduction des contacts
  avec autrui voire le sentiment davoir moins
  dintérêt pour les choses ou moins dinitiative
• Bilan ou surveillance à instituer  score 3
  et/ou réponse  oui  à la question 5 et/ou 2
  réponses  oui  aux questions  A, 4, 5, 7, 8.

1 - Thomas Antérion C et al L'année
Gérontologique 2003 17(1) 56-65
10
Les processus physiologiques de la mémoire à long
terme

• Trois étapes
• -encodage
• -mise en mémoire (stockage)
• -restitution

11
Etape 1 Encodage

• Entrée où lenregistrement des information repose
  sur les processus attentionnels.
• Analyse et organisation à partir des perceptions
  sensorielles
• Etape perturbée en cas de
• Dépression/anxiété/insomnie
• Confusion
• Médicaments (Bzd..)
• Vieillissement normal

Trouble fonctionnel
12
Etape 2 Mise en mémoire

• Intervention du circuit hippocampo-mammillo-thalam
  ique (HMT)
• (hippocampe entonnoir vers lequel converge les
  infos si son fonctionnement est normal gt Traces
  mnésiques puis stockage au niveau du cortex
  cérébral)
• Etape perturbée en cas de
• -Maladie dAlzheimer
• -Korsakoff
• -Encéphalites (herpétiques, limbiques)

Trouble lésionnel Véritable syndrome amnésique
13
Etape 3 Restitution

• Activation de stratégies de recherche sous le
  contrôle du lobe frontal (cortex associatif)
  linformation est stockée doit être restituée
  (Le rappel libre)
• 2 mécanismes principaux de restitution
• -lévocation
• -la reconnaissance
• Perturbée en cas de dysfonctionnement frontal
• -DFT
• -Démence sous cortico-frontales
• -Dépression
• -Vieillissement normal
• -.

Trouble fonctionnel Trouble lésionnel
14
Quels tests en cabinet?

• -Le MMS
• -Lépreuve des 5 mots de Dubois
• -Le test de Lhorloge
• -La fluence verbale
• -Les empans
• Si MMS lt 18 gt avis spécialisé en direct
• Si MMS gt 18 gt bilan neuropsychologique

15
Le MMS Version GRECO(groupe de réflexion sur les
évaluations cognitives)

• Orientation temporospatiale/10
• item 6 si lexamen est réalisé en cabinet
  demander le nom du cabinet ou de la rue ou du
  médecin.
• Item 8 Le n du département nest pas admis.
• Item 9 Si le nom du département est celui de la
  région (ex Nord) demander dans quel payes est
  situé ce département
• Apprentissage des 3 mots
• Si le sujet ne répète pas les 3 mots au premier
  essai, les redonner jusquà ce quils soient
  répétés correctement. En effet lépreuve des 3
  mots en peut être analysée que si les 3 mots ont
  bien été enregistrés (max 6 essais)
• Attention
• Comptez à partir de 100 en retirant 7 à chaque
  fois, jusquà ce que je vous arrête .
  Possibilité daider le sujet en lui présentant la
  1 soustraction 100-7, combien cela fait-il?
• Lépreuve sarrête après 5 soustractions. Si le
  sujet demande au cours de épreuve combien
  faut-il retirer? il ne faut pas lui répéter la
  consigne mais dire seulement continuez comme
  avant
• Compter un point par réponse correcte (cad dès
  que le pas de 7 est respecté)
• Epeler le Mot MONDE à lenvers noter le nombre
  de lettres dans lordre correct. Ce chiffre ne
  doit pas figurer dans le score global

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MMS version GRECO

• Rappel
• aucune tolérance nest admise
• Langage
• Désignation
• Répétition
• Compréhension orale
• Compréhension écrite
• Ecriture la phrase comprend au minimum un sujet
  et un verbe, sans tenir compte des fautes
  dorthographe ou de syntaxe
• Praxies constructives
• Tous les angles sont présents et les deux figures
  se coupent sur 2 cotés différents

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Le test de 5 mots de Dubois

• MUSEE
• LIMONADE
• SAUTERELLE
• PASSOIRE
• CAMION

18

• Lecture et encodage
• Etape dapprentissage
• Rappel spontané
• Rappel avec indice
• Tache interférente (test de lhorloge)
• Etape de mémoire
• Rappel spontané
• Rappel avec indice

19

• Lecture en encodage
• -lecture des mots
• -Encodage indicé pouvez vous tout en regardant
  la feuille, me dire quel est le nom de la
  boisson)
• Etape dapprentissage (score /5)
• Rappel spontané si les 5 mots sont rappelés,
  passer directement à la tâche interférente sinon
  passer au
• Rappel avec indice
• Si certains mots ne sont pas rappelés, présenter
  à nouveau la liste au patient et montrer du doigt
  les mots non rappelés

Le nombre total de bonnes réponse à létape
dapprentissage correspond à la somme du score
au rappel spontané et du score au rappel avec
indice cest le score dapprentissage
20

• Etape de mémoire (score/5)
• Rappel spontané Si les 5 mots sont rappelés le
  test est terminé. Sinon passer au
• rappel avec indices pour les mots non rappelés
  demander quel était le nom de

Le nombre total de bonnes réponse à létape de
mémoire correspond à la somme du score au rappel
spontané et du score au rappel avec indice
cest le score de mémoire
21

• Chaque étape donne lieu à un score/5
• Un score inférieur à 5 à létape de mémoire peut
  résulter
• -dun trouble de mémorisation par atteintes des
  structures temporales internes (formations
  hippocampiques). Ex Maladie dAlzheimer
• -dun trouble de la récupération des infos
  pourtant stockées, par difficultés dactivation
  des stratégies de récupération (états dépressifs,
  DFT, DCSF

Le sore global doit normalement être égal à
10 Tout scorelt10 peut être considéré comme
suspect et doit inviter à un bilan plus
approfondi
22
Le test de lhorloge

• Tache interférente.
• voici le cadran dune horlogejattends que
  vous le complétiez. Marquez les nombres qui
  indiquent les heures
• Après que le patient ait placé les nombres, lui
  demander
• maintenant, dessinez les aiguilles marquant
  quatre heures moins vingt

23
La cotation sur 7

1. Compter un point si les nombres sont présents
   -incorrect sil manque un nombre ou plus sil y
   a des nombres superflus
2. Un point si les nombres sont dans le bon ordre
   les nombres doivent être en position croissante,
   ils peuvent ne pas atteindre 12
3. Un point si la position est correcte. Diviser
   mentalement lhorloge en 4 cadrans contenant 3
   nombres chacun. Les nombres doivent être disposés
   dans le bon cadran (1,2,3 dans le cadran sup
   droit)
4. Un point si les aiguilles sont présentes. Des
   traits ou nombres cerclés gt incorrect
5. Un point si lheure 4 est indiquée
6. Un point si les mn moins vingt . Sur le 8
7. Un point si les aiguilles sont dans des
   proportions correctes

Le score maximum est de 7 A titre indicatif, un
score inférieur à 4 est probablement anormal
24
Quels examens complémentaires pour faire un
diagnostic précoce?

• -la neuropsychologie à lhôpital, difficile
  daccès, délais longs, problème du coût si
  effectués en libéralgt intérêt des réseaux de
  santé ville-hôpital
• -la biologie
• -la radiologie morphologique et fonctionnelle

25
Focus sur les réseaux mémoire lANREM présidée
par Aloïs
Réseau Mémoire Aloïs Structure innovante et
pilote visant à lamélioration et à la
coordination des soins en ville
Carte nationale des réseaux mémoire (formels et
informels)
26
Les quatre missions du réseau Mémoire Aloïs

• Consultation mémoire en ville avec bilan
  neuropsychologique en ville
• Prise en charge du patient et de laidant, en
  amont de la dépendance, en partenariat avec les
  réseaux gérontologiquesde proximité
• Formation des professionnels partenaires
• Participation de la recherche médicale

27
Réseau Mémoire Aloïs

• Des moyens
• 10 salariés
• 500 partenaires professionnels
• Un dossier patient informatisé médical et
  médico-social (Calliope) à utilisation
  nationale
• Des résultats
• 2500 patients diagnostiqués et suivis
• - dont 70 de maladie dAlzheimer au stade
  débutant
• - Moyenne dâge 71 ans

28
Zone dintervention du réseau mémoire Aloïs

VIII
IX
VII
XV XIV
Extension souhaitée de la zone dintervention du
Réseau mémoire Aloïs
Zone actuelle dintervention du Réseau mémoire
Aloïs
Lieux actuels de consultations neuropsychologiques
du Réseau mémoire Aloïs
Lieux souhaités de nouvelles consultations
neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs
29
Le bilan neuropsychologique en pratiquedans le
Réseau mémoire Aloïs

• Trois neuropsychologues Marielle MENOT,
  Morgane LANGLAIS et Fabrice SULLY-ALEXANDRINE
• Six lieux de consultations à Paris
• VII (34, av de la Motte-Picquet), VIII (12,
  rue Clapeyron), IX (bd Bonne Nouvelle), XIV
  (87, bis rue Didot) et XV (83, rue de la
  Convention) et X (CM2R Nord).
• Durée du bilan environ 2 heures
• Conditions daccès pour les patients
  domiciliés à Paris, à Vanves, à Malakoff, à
  Châtillon, à Montrouge, à Issy-les-Mx, à
  Clamart, à Neuilly-sur-Seine ou à
  Boulogne-Billancourt
• Délai dattente 1 mois environ pour le RV
• Compte-rendu adressé au médecin dans les 3
  jours
• Participation demandée 25, non remboursés
  par la Sécu.
• Gratuité si le patient ne peut pas payer.
  Certaines mutuelles le prennent en charge.
• Possibilité également de verser un don, avec
  remise dun reçu fiscal.
• Qui prescrit ? le spécialiste (neurologue,
  psychiatre, gériatre) ou le généraliste sil est
  membre du réseau et sil a suivi une formation
• Comment prendre RV ? directement auprès du
  réseau au 01 40 29 90 41

30
Bilan neuropsychologique si MMSgt18 et plainte de
mémoire
31
Progression de latrophie hippocampique
32
Traceur amyloïde en TEP (Pittsburgh Compound-B 
PIB)
Klunk et al. 2004
33
Les traitements
Traitements non-médicamenteux

• Soccuper de la personne malade et de son
  entourage
• Les professionnels sorganisent au sein dun
  réseau sanitaire et social comprenant
• - Médecins généralistes et spécialistes
• Intervenants paramédicaux (neuropsychologues,
  orthophonistes, kinésithérapeutes,
  infirmières, aides soignantes, psychologues,
  ergothérapeutes)
• - Institutions, hôpitaux, hospitalisation à
  domicile
• - Accueil de jour
• - Structures dhébergement temporaire ou
  permanent
• - Secteur social
• - Secteur juridique
• - Association de familles

34

• Les médicaments anti-Alzheimer
• -3 inhibiteurs de lacétyl-cholinestérase
• LAricept
• Le Reminyl
• LExelon
• -un inhibiteur des récepteurs du glutamate
• LEbixa

35
Acétylcholinestérase et récepteurs nicotiniques
Acétylcholine (Ach)
récepteurs nicotiniques
Choline acétate
ACh
récepteurs muscariniques
36

• Etude Rogers à long terme
• Bénéfice cognitif maintenu à plus de 4 ans pour
  le donepezil

Etude ouverte (n133), extension de létude 201
(randomisée en double aveugle). Le donepezil a
été administré à un maximum de 10 mg/j en prise
unique. Les scores ont été relevés pendant plus
de 4 ans.
Rogers SL et al.. Long-term efficacy and safety
of donepezil in the treatment of Alzheimers
disease final analysis of a US multicentre
open-label study. Eur Neuropsychopharmacol 10
(2000) 195-203 Berg et al. Mild senile dementia
of the Alzheimer type 4. Evaluation of
intervention. Ann Neurol 1992 31 242-249
37
Marcusson et al. efficacité chez les patients
âgés

• Résultats à 12 mois
• Fonctions cognitives (ADAS-cog) (2)
• Maintien des scores ADAS-cog à 12 mois sous
  galantamine
• Stabilisation des patients ayant décliné sous
  placebo

gt 80 ans
38
Sano et al. galantamine et fardeau des aidants

• Dans le groupe des aidants de patients traités
  par GALANTAMINE
• Réduction significative du temps dassistance de
  laidant
• Stabilisation du temps sans nécessité de
  surveillance
• Résultats plus marqués dans le sous-groupe de
  formes modérées de MA

Au total, possibilité de retarder
linstitutionnalisation des patients
39
Ebixa et déclin clinique

• Afin dévaluer les effets du traitement par
  Ebixa sur laggravation des symptômes des
  patients aux stades modérés à sévères (score MMSE
  lt20), a été développée une nouvelle forme
  danalyse de répondeurs dans laquelle la
  réponse était définie comme un déclin et non
  comme une amélioration.
• Les analyses présentées sont les premières à
  sintéresser à linfluence dun traitement
  anti-démentiel sur la réduction du déclin du
  patient, défini comme une aggravation
  concomitante dans les 3 domaines-clés de la
  maladie dAlzheimer (cognitif, global et
  fonctionnel)
• Les analyses réalisées avec dautres traitements
  ont été restreintes à un seul domaine.

Wilkinson D. et al. Analysis of the effect of
memantine in reducing the worsening of clinical
symptoms in patients with moderate to severe
Alzheimers disease Dement Geriatr Cogn Disord
2007 24 138-145
40
Déclin clinique dans les 3 domaines-clés Score
MMSE lt20 ITT-OC
Critères analysés déclin à lADAS-Cog ou la SIB
ET déclin à la CIBIC-Plus ET déclin à
lADCS-ADL Semaine 24/28
plt0,0001

18
Score MMSE lt 20
28
Pourcentage de patients
Significativement moins de patients présentent un
déclin clinique sous Ebixa comparativement au
placebo
Wilkinson D. et al. Analysis of the effect of
memantine in reducing the worsening of clinical
symptoms in patients with moderate to severe
Alzheimers disease Dement Geriatr Cogn Disord
2007 24 138-145 Avis de la Commission de
Transparence Extension dindication Ebixa
20/06/2007
41
Méta-analyse de 6 études (score MMSE lt20)En
résumé

• Ebixa apporte un bénéfice cliniquement pertinent
  pour les patients dès le stade modéré de la
  maladie dAlzheimer dans les 4 domaines (1)
• COGNITIF
• GLOBAL
• FONCTIONNEL
• COMPORTEMENTAL

La taille deffet de la mémantine sur les
domaines cognitif, fonctionnel et global de la
maladie dAlzheimer est du même ordre de grandeur
que celle des inhibiteurs de lacétylcholinestéras
e (2).
(1) Winblad B. et al. Memantine in moderate to
severe Alzheimers disease a meta-analysis of
randomised clinical trials. Dement Geriatr Cogn
Disord 2007 24 20-27 (2) EPAR Ebixa EMEA / H
/ C /463 / II / 15 Scientific discussion
42
Les nouveaux traitements
Les traitements médicamenteux

• Nombreux médicaments en cours détude
• Le vaccin ?

43
La visualisation des plaques
C Jack, M Garwood et al. MRM 2005 Microscopie par
RMN 9,4 Tesla Souris transgénique (APP et
presenilin) Taille moyenne des plaques 26µm
In vivo
In vitro
Thio-S
SE
GE
44
(No Transcript)
45

• Trous de mémoire béninsou maladie de la mémoire
  débutante ?
• Consultation, tests, examens complémentaires
• Initiation thérapeutique (médicamenteuse et non
  médicamenteuse) précoce

46
Importance du rôle du MG
 Jai tellement confiance en Vous que, la
plupart du temps, je Vous appelle Docteur  Sempé
47
En conclusion
pense à ne pas moublier ! Sempé