An

1
Análogos del GLP-1 en la práctica clínica 

• El rol de los análogos prandiales

Argemiro Fragozo MD       Internista -
Endocrinólogo                     Hospital
Central de la Policía Nacional                  
  Profesor Asistente de Medicina                
    U. El Bosque - Bogotá  
2
Th e new england journal o f medicine
10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in
Type 2 Diabetes
Rury R. Holman, F.R.C.P., Sanjoy K. Paul, Ph.D.,
M. Angelyn Bethel, M.D.,David R. Matthews,
F.R.C.P., and H. Andrew W. Neil, F.R.C.P.
NEJM 2008
3
NEJM 2008
4
NEJM 2008
5

• Fernando Botero Picnic 1997

6
Caso clínico 1

• Paciente masculino, 54 años, DM2 de 5 años de
  evolución, hipertenso, dislipidémico, obesidad
  central (IMC 31.5), con neuropatia diabética,
  simétrica bilateral distal. Libre de enfermedad
  microvascular y macrovascular
• Mal control en los ultimos 6 meses

• Tratamiento
• Enalapril 40 mg 12.5 de HCT
• Atorvastatina 10 mg
• ASA 100 mg
• Metformina 1.7 gm

• Glicemias basales 3 días previos 164, 171, 192
  mg

• A1c 8.6

7
Caso clínico 2

• Paciente masculino, 59 años, DM2 de 11 años de
  evolución, hipertenso, dislipidémico, obesidad
  central (IMC 29), con neuropatia diabética,
  simétrica bilateral distal, retinopatia diabética
  de fondo y ERC estadio 2 (TFG estimada 72 mil/m
  microalbuminuria) Libre de EAC
• Mal control en los ultimos 3 meses

• Tratamiento
• Enalapril 40 mg amlo 10 mg
• Atorvastatina 40 mg
• Pregabalina 150 mg
• ASA 100 mg
• Metformina 1.7 gm Glargina 48 ui

• Glicemias basales 3 días previos 102 96 89
  mg

• A1c 7.6

8
La contribución relativa de la PPG a la
A1Caumenta después de intensificar el tratamiento
Nivel basal
100
80
60
Hiperglicemia Total ()
40
20
0
lt8.0
8.0-lt8.5
8.5-lt9.0
9.0-lt9.5
9.5
Categoría A1C ()
Hiperglicemia basal
Pacientes adultos con diabetes tipo 2 y control
glicémico subóptimo recibiendo tratamiento
hipoglicemiante
Hiperglicemia postprandial
Riddle M, et al. Diabetes Care. 2011342508-2514.
9
La secreción de insulina postprandial está
marcadamente alterada en la diabetes tipo 2
Sanos
Carga de glucosa oral
80
Carga de glucosa intravenosa
60
Nivel de insulinamU/L
40
Efecto de Incretina
20
0
180
60
120
0
Minutos
Adaptado de Nauck M, et al. Diabetologia.198629
46-52.
10
Acciones del GLP 1
Cell Metabolism 2006
11
La hormona incretina GLP-1 desempeña un papel
decisivo en la regulación de la glucosa
postprandial
captación e glucosa
Células ß
Insulina
Glucosa postprandial
lipolisis
Comida
Glucagón
??-Células
Glucosa postprandial
producción hepática de glucosa
Adaptado de Drucker DJ. J Clin Invest.
200711724-32.
La hormona incretina GLP-1 retrasa vaciamiento
gástrico e inhibe la secreción de glucagón.
Ambas hormonas incretinas (GLP-1 y GIP) stimula
la secreción de insulina.
12
La hormona incretina GLP-1 afecta determinantes
cruciales del control de la glucosa postprandial
Comida
El GLP-1 estimula la secreción de insulina
?
Insulina
Glucagón
Vaciamiento gástrico
El GLP-1 suprime la secreción de glucagón
?
PPG
Producción hepática de glucosa
?
Captación de glucosa
El GLP-1 retarda el vaciamiento gástrico
Drucker DJ. J Clin Invest. 200711724-32. Samson
M, et al. Diabetes Metab Res Rev. 200925502-514.
13
Fisiología del vaciamiento gástrico
Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second
Edition
14
Fisiología del vaciamiento gástrico
Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second
Edition
15
Velocidad de vaciamiento gástrico en sujetos sanos
Qué es el vaciamiento gástrico?

• La presencia de alimento en el estómago estimula
  la motilidad gástrica.
• Las contracciones del estómago impulsan el
  contenido gástrico (quimo)hacia el píloro.
• El quimo ingresa al duodeno causando liberación
  de hormonas duodenales, las cuales circulan de
  regreso al estómago retardando el vaciamiento
  gástrico.1,2
• La absorción de nutrientes comienza en el duodeno
  y contribuye a la excursión de glucosa
  postprandial.1
• La velocidad de vaciamiento gástrico es un
  determinante importante de las excursiones
  glicémicas post-prandiales.2,3

Absorción de nutrientes
estómago
duodeno
Las diferencias en la velocidad de vaciamiento
gástrico explican un 34 de variación en las
excursiones de PPG3

• Vinik A, et al. Diabetes Care. 2008312410-2413.
• Horowitz M, et al. Diabetologia. 199336857-862.
• Horowitz M, et al. Diabet Med. 200219177-194.

16
Efectos diferenciales dosis dependiente del GLP 1
JCEM 2003
17
 Efectos de una carga de glucosa duodenal
Diab Med 2012
18

• Fernando Botero Picnic 1997

19
Clasificación de los agonistas de receptor GLP-1
Agonistas de receptor GLP-1 Agonistas de receptor GLP-1 Agonistas de receptor GLP-1
Régimen BID QD QW
Aprobado Exenatida Liraglutida Lixisenatida Exenatida LAR Albiglutida
En investigación Dulaglutida Semaglutida
20
Un agonista de receptor GLP-1 IV reduce la
glucosa postprandial a través de tres mecanismos
206 mg/dL
Agonista de receptor GLP-1 IV (Exenatida)
PPG
138 mg/dL
y captación esplácnica de glucosa aumentada
Cervera A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2008294E846-E852.
21
El agonista de receptor GLP-1 prandial alcanza
niveles de glucosa postprandial más bajos después
del desayuno y la comida que el agonista de
receptor GLP-1 no prandial
Agonista de receptor GLP-1 no prandial
Exenatida QW, semana 0 Exenatida QW, semana
30 Exenatida BID, semana 0 Exenatida BID, semana
30
n129
14
n130
13
12
Agonista de receptor GLP-1 prandial
Promedio de glucosa plasmática (mM)
11
10
9
8
7
6
Pre
Post
Pre
Post
Pre
Post
3AM
Desayuno
Almuerzo
Comida
Adaptado de Drucker. Lancet. 20083721240-1250.
El punto final primario del estudio fue un cambio
en la HbA1C a las 30 semanas.
22
La excursión de glucosa postprandial es más baja
con un agonista de recepor GLP-1 prandial vs. uno
no prandial
Agonista de receptor GLP-1 no prandial
Liraglutida Lixisenatida
Día 1
Abonista de receptor GLP-1 prandial
Excursión de PPG
Cambio promedio desde la glucosa plasmática
pre-comida(mg/dL)
(Plt0.0001)
Día 28
Comida
Agonista de receptor GLP-1
Adaptado de Kapitza C, et al. Poster D-0740
presented at the International Diabetes
Federation World Diabetes Congress Dubai 2011
December 4-8, 2011 Dubai, UAE.
23
Qué es taquifilaxia (tolerancia) del vaciamiento
gástrico?
No taquifilaxia
Taquifilaxia ausente
La inhibición del vaciamiento gástrico se
mantiene con exposición repetida al medicamento
Velocidad de vaciamiento gástrico
Nivel basal Respuesta Respuesta
inicial
repetida
Taquifilaxia del efecto inhibitorio sobre el
vaciamiento gástrico
La inhibición del vaciamiento gástrico se atenúa
con exposición repetida al medicamento
Velocidad de vaciamiento gástrico
Existen datos limitados sobre la significancia
clínica de la taquifilaxia mediada por GLP-1 con
exposición prolongada a GLP-1 sobre el control de
la PPG en personas con diabetes tipo 2.
Nivel basal Respuesta Respuesta
inicial
repetida
24
Existe taquifilaxia (tolerancia) del retardo del
vaciamiento gástrico inducido por GLP-1 con
exposición prolongada
Nauck MA, et al. Diabetes. 2011601561-1565.
25
Diferentes perfiles del mecanismo de agonistas de
receptor GLP-1 prandiales y no prandiales
Agonistas de receptor GLP-1 Agonistas de receptor GLP-1
Prandial No prandial
secreción de insulina /0
secreción de glucagón /0
secreción de insulina
secreción de glucagón
vaciamiento gástrico
ingesta de alimento
FPG
excursión de PPG
peso corporal
Mecanismos en estado de ayuno
Mecanismos en estado postprandial
Efectos clínicos
Adaptado de Fineman MS, et al. Diabetes Obes
Metab. 2012. published online ahead of print Jan
10 2012. doi 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x
26

• Fernando Botero Picnic 1997

27
Guía ALAD 2013
28
Estudio GRADE
D Care 2013
29

• Fernando Botero Picnic 1997

30
Dos tipos de agonistas de receptor GLP-1 afectan
la FPG y PPG en diferentes grados
PRANDIALAgonistas de receptor GLP-1
NO PRANDIALAgonistas de receptor GLP-1
Efecto sobre FPG
Efecto sobrePPG
Efecto sobreFPG
Efecto sobrePPG
Adaptado de Fineman MS, et al. Diabetes Obes
Metab. 2012. published online ahead of print Jan
10 2012. doi 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x
31
La insulina basal reduce principalmente la
glucosa plasmática en ayunas y generalmente causa
aumento de peso
Insulina basal
Efecto sobre FPG
Efecto sobre elPESO
Efecto sobre PPG
Heine RJ, et al. Ann Intern Med.
2005143559-569.
Insulina glargina
32
Un agonista de receptor GLP-1 prandial
complementa los efectos de la insulina basal
Agonista de receptor GLP-1 prandial
Insulina basal
Efecto sobre PPG
Efecto sobre FPG
Efecto sobre elPESO
Efecto sobre elPESO
Efecto sobre FPG
Efecto sobre PPG
Insulina glargine
Exenatida 10 ug dos veces al día
Buse JB, et al. Ann Intern Med.
2011154103-112. El desenlace primario fue un
cambio en el nivel de A1C. El nivel de A1C se
redujo un 1.74 con exenatida y 1.04 con
placebo (diferencia inter-grupal -0.69, Plt0.001)
33

• Fernando Botero Picnic 1997

34
Caso clínico 1

• Paciente masculino, 54 años, DM2 de 5 años de
  evolución, hipertenso, dislipidémico, obesidad
  central (IMC 31.5), con neuropatia diabética,
  simétrica bilateral distal. Libre de enfermedad
  microvascular y macrovascular
• Mal control en los ultimos 6 meses

• Tratamiento
• Enalapril 40 mg 12.5 de HCT
• Atorvastatina 10 mg
• ASA 100 mg
• Metformina 1.7 gm

• Glicemias basales 3 días previos 164, 171, 192
  mg

• A1c 8.6

35
Lancet 2010
36
Caso clínico 2

• Paciente masculino, 59 años, DM2 de 11 años de
  evolución, hipertenso, dislipidémico, obesidad
  central (IMC 29), con neuropatia diabética,
  simétrica bilateral distal, retinopatia diabética
  de fondo y ERC estadio 2 (TFG estimada 72 mil/m
  microalbuminuria) Libre de EAC
• Mal control en los ultimos 3 meses

• Tratamiento
• Enalapril 40 mg amlo 10 mg
• Atorvastatina 40 mg
• Pregabalina 150 mg
• ASA 100 mg
• Metformina 1.7 gm Glargina 48 ui

• Glicemias basales 3 días previos 102 96 89
  mg

• A1c 7.6

37
D Care 2013
38
D Raccah et al. JDC 2014
39

• Fernando Botero Picnic 1997

40
"Ambas agencias estan de acuerdo en que las
afirmaciones respecto de una asociación causal
entre los fármacos basados en el sistema
incretina y pancreatitis y cancer pancreático,
según lo expresado recientemente en la literatura
científica y en los medios, son inconsistentes
con la información actual"
NEJM 2014
41
....Comience temprano, vaya seguro, alcance la
meta!
42

• Fernando Botero Picnic 1997

43
Dos abordajes farmacológicos para incrementar la
acción del GLP-1 en los pacientes
Agonistas de receptor GLP-1
Inhibidores de DPP-4
DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin.
2008242943-2952.
44
Tres determinantes principales de los niveles de
glucosa postprandial en individuos sanos
Comida
Después de una comida, los niveles de glucosa
postprandial son regulados principalmente por 3
mecanismos
?
Insulina
?

1. El incremento en los niveles de glucosa
   plasmática estimula las células ß pancreáticas
   para segregar insulina1
2. La glucosa plasmática inhibe la secreción de
   glucagón por las células a pancreáticas1
3. La velocidad de vaciamiento gástrico es un
   determinante importante de la excursión glicémica
   post-prandial2

Glucagón
?
Vaciamiento gástrico
PPG
Producción hepática de glucosa
Captación de glucosa
1. DeFronzo RA. Med Clin N Am.
200488787-835. 2. Horowitz M, et al. Diabetic
Medicine. 200219177-194.
45
Proportion de pacientes con A1c lt7 con
monoterapia
UKPDS 49. JAMA 1999 281 2005-2012.
46
El GLP-1 endógeno inhibe potentemente la
velocidad de vaciamiento gástrico
500
400
300
Volumen gástrico mL
P lt 0.0001
200
100
0
0
60
120
180
240
0
Minutos
Comida
Inyección
1.5 nmol/kg de peso corporal
Nauck MA et al. Diabetologia. 1996391546-1553.
47
La contribución relativa de la PPG a la A1c
D Care 2013
48
The Treat to Target trial
D Care 2013
49
ECC con agonistas del receptor del GLP-1
Exenatideonce-weekly.
Eur J Inter Med 2014
50
Fisiología del vaciamiento gástrico
Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second
Edition
51
Deterioro de la función de la célula
beta mientras se mantiene la resistencia a la
insulina
Sensibilidad a la insulina
Función Célula Beta
60
80
60
40
40
HOMA ()
HOMA ()
20
20
0
0
0
2
4
6
0
2
4
6
Años desde el diagnóstico
Años desde el diagnóstico
HOMA Expresado como de los valores en
jovenes, magros y sanos
Adapted
from Levy J et al Diabet Med 199815290296.
52
Impact of Intensive Therapy for Diabetes
Summary of Major Clinical Trials
Study Microvasc Microvasc CVD CVD Mortality Mortality
UKPDS ? ? ?? ? ?? ?
DCCT / EDIC ? ? ?? ? ?? ??
ACCORD ? ? ?? ?? ? ?
ADVANCE ? ? ?? ?? ?? ??
VADT ? ? ?? ?? ?? ??
Initial Trial
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Lancet 1998352854. Holman RR et al. N Engl J
Med. 20083591577. DCCT Research Group. N Engl
J Med 1993329977. Nathan DM et al. N Engl J
Med. 20053532643. Gerstein HC et al. N Engl J
Med. 20083582545. Patel A et al. N Engl J Med
20083582560. Duckworth W et al. N Engl J Med
2009360129. (erratum Moritz T. N Engl J Med
20093611024)
Long Term Follow-up
in T1DM
53
El octeto ominoso
DeFronzo R. Diabetes 2009
54
Fisiología del vaciamiento gástrico
Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second
Edition
55
Fisiología del vaciamiento gástrico
Barret KE Gastrointestinal Physiology, Second
Edition
56
DIAGNOSTICO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2
EST I L O D E V I D A
Iniciar con cambios en el estilo de vida /-
metformina
A1C lt8.5
Hiperglicemia sintomática con descompensación
metabólica
A1C ?8.5
Si no alcanza el objetivo (2-3 m)
- Iniciar metformina inmediatam - Considerar
terapia combinada inicial con otro agente/insulina
Iniciar insulina /- metformina
Inic/aumentar metformina
Si no alcanza el objetivo
Agregar el agente más adecuado
Características del paciente Grado de
hiperglicemia Riesgo de hipoglicemia Sobrepeso u
obesidad Comorbilidad (renal, cardiac,
hepatic) Preferencias acceso al
tratamiento Otros
Características del agente Eficacia y
durabilidad Riesgo de hipoglicemia Efecto sobre
el peso Contraindicaciones efectos adv Costos y
cobertura Otros
2013
CDA 2013
Cont