1. CITLIVOST K FARMAKUM

1
Trendy v lékových formách
Klimkovice 2007
2
Požadavek nejvyšší hygieny ve farmaceutických,
ale i potravinárských výrobách
3
Systém mezioperacních a procesních kontrol,
rízení jakosti(GMP, Validace, PAT)

• Kontrola v laboratori a smluvní kontrola

4
Populace rychle stárne www.census.gov
5
ChronoFarmakokinetika

• Správné množství
• Na správném míste
• Ve správnou dobu

6
Receptorová teorie zámek a klíc
7
Prostorové enanciomery

• Ofloxacin (Floxin) a Levofloxacin (Levaquin)
• Methylphenidat (Ritalin) a Dexmethylphenidat
  (Focalin)
• Cetirizin (Zyrtec) a Levocetirizin (Xyzal)
• Albuterol (Ventolin) a Levalbuterol (Xopenex)
• Omeprazol (Prilosec) a Esomeprazol (Nexium)
• Citalopram (Celexa / Cipramil) a
  Escitalopram(Lexapro / Cipralex)
• Modafinil (Provigil) a Armodafinil (Nuvigil)

8
Katastrofy v terapii- Thalidomid
Thalidomid je príklad racemického léciva, ve
kterém R izomer vyvolá žádoucí antiemetický
efekt, zatímco S izomer je teratogenní (nyní
použ. jako IM pri HIV)
9
Prostorové izomery Enantiomery, jediné prírodní
smesi na trhu

• Syntetická léciva, ale i vitamíny jsou tvz.
  Racemáty obsahují dve prostorové formy. Každá z
  nich má jiný úcinek.
• Prírodní vitamíny obsahují JEN jednu formu
  levotocivou nebo pravotocivou
• Prírodní vitamíny obsahují mnoho doprovodných
  látek, které mají podstatne komplexnejší úcinek
  (napr. tocoferoly a tocotrienoly)

10
Riboflavin jako modelová látka pro postupné
uvolnování

• www.drugdeliverytech.com

11
Velmi lehká strava / 1- 2 h
12
Lehká strava / 2 - 3 h
13
Stredne težká strava / 3 - 4 h
14
Velmi težká strava / 4 - 5 h
15
Zlepšení biologické dostupnosti metodou
zmenšování rozmeru cástic zvetšením povrchu
cástic
16
Zvetšování povrchu mikronizace/sféronizace
Prumer lidského vlasu
Aktivní látka od dodavatele
Aktivní látka po mikronizaci
17
Impaktní technologie princip mikronizace
18
Nanocástice budoucnost medicíny

• Nízké dávky
• Nízká toxicita
• Zasažení a ovlivnení jen
• vybrané cásti tela (orgánu)

19
Výskyt NÚL (nežádoucích úcinku léku)

• 10 - 20 hospitalizovaných pacientu
• prícina 2-6 všech hospitalizací
• Na žebrícku úmrtí hospitalizovaných pacientu
  figuruje na 4 6 míste
• Zdroj - Pirmohamed BMJ 19983161295-98
• V CR se odhaduje skutecný pocet úmrtí díky NÚL na
  3 4.000
• Skutecne hlášených je mezi 300 400 rocne (asi
  10)

20
Farmakokinetika L ADME D

• Absorpce léciv z GIT se významne snižuje pri
  mestnání krve v portálním recišti nebo pri
  malabsorpci v tenkém streve
• Distribuce léciv zvyšuje se pri výpotcích a
  edémech
• Metabolismus proléciva
• Eliminace snížení pri zhoršené funkci
  eliminacních orgánu jater a ledvin

21
Faktory ovlivnující úcinky léciv

• Rozdílná mezidruhová citlivost
• Geneticky podmínená individuální citlivost
• Vek
• Pohlaví
• Telesná hmotnost a objem
• Zdravotní stav
• Zpusob života
• Teplota a vlhkost vzduchu
• Barometrický tlak vzduchu
• Výživa
• Biorytmy

22
Geneticky podmínená citlivost
Interakce na úrovni Cytochromu P 450
Biologická dostupnost vitamínu C se podle
individuální, geneticky podmínené citlivosti liší
až trojnásobne. Na tom se podílí celá rada
faktoru, ovlivnujících resorpci v
gastrointestinálním traktu.
23
Geneticky podmínená citlivost populace v CR
24
Terapie deprese

• Light therapy svetlo o vysoké intenzite
• Evidentní souvislost s cirkadiálním rytmem

25
(No Transcript)
26
Rustový hormon opomíjené téma

• Nocní výživa (u pacientu) nebo nutkání jíst v
  noci u obézních POTLACUJE nocní sekreci
  rust.hormonu
• Jeho nedostatek vede k hromadení tuku, predevším
  v abdominální oblasti
• Nedostatek zpusobuje úbytek kostní hmoty

27
Chronofarmakokinetika

• Astma- resistence k pruchodu vzduchu se u
  astmatiku progresivne zvyšuje v noci

28
Chronofarmakokinetika - asthma

• Nejvyšší prevalence asthmatických záchvatu se
  pozoruje okolo 4 hodiny ranní.V této dobe je
  nejvetší spotreba úlevových antiasthmatik
• Data z 1631 atak u 3129 nemocných

29
Chronofarmakokinetika RA, OA

• Revmatoidní artritida, OA - pacienti
  s osteoartritidou mají menší bolesti ráno a vetší
  v noci, zatímco ti s revmatoidní artritidou
  pocitují nejvetší bolesti ráno, bolest se pres
  den zmenšuje

30
(No Transcript)
31
Chronofarmakokinetika
Vredová choroba - sekrece žaludecní kyseliny je
nejvyšší v noci
32
Terapie vredu H2 blokátory

• Podání ranitidinu HCl 2x150 mg na noc
• Prokázána prednost oproti 2x denne 150 mg

Srovnání Antacid, H2 blokátoru a PPI v indikaci pálení žáhy Srovnání Antacid, H2 blokátoru a PPI v indikaci pálení žáhy Srovnání Antacid, H2 blokátoru a PPI v indikaci pálení žáhy Srovnání Antacid, H2 blokátoru a PPI v indikaci pálení žáhy Srovnání Antacid, H2 blokátoru a PPI v indikaci pálení žáhy
  Antacida Antacida/H2 H2blokátory PPI
Subjektivní úleva lt5 minut lt5 minut 3045 min 23 hodiny
Trvání úlevy Lehké, obcasné pálení žáhy Casté pálení žáhy Vhodná suplementace 2030 min Indikováno Nedoporuceno Ca, P, Vit. D 610 hodin Indikováno Nedoporuceno Ca, P, Vit. D 610 hodin Indikováno Nedoporuceno Vit. B12 1224 hodin Nedoporuceno Indikováno Vit. B12
33
Superferrin - železo

• Dávkování nalacno na noc dává vyšší hladiny
  hemoglobinu než pri dávkování ráno
• Feo pomalu reaguje s HCl. Vzniklý FeCl3 ihned
  reaguje s proteiny - transferiny

34
Chronofarmakokinetika - CVD

• Kardiovaskulární onemocnení - kapilární
  rezistence a vaskulární reaktivita je vyšší ráno
  a snižuje se behem dne.
• Agregabilita desticek se zvyšuje a fibrinolytická
  aktivita snižuje ráno, což vede ke stavu
  relativní hyperkoagulability krve.

35
ISMN / ISDN Nemecko 1212 pacientu

• Srovnání 10-20 mg 50 mg 1x
• 2-3x denne
• Snížení frekvence ataku
• 22,2 36,1
• Compliance pacientu
• 23,8 25,8

V roce bylo na nemeckém trhu 70 ISMN - SR již v
roce 1985
36
ISMN (IQOLAN) Nemecko, Portugalsko, Ceská
Republika (dokoncilo 1010 pacientu)

• Srovnání 10-20 mg 50-120 mg 1x
• 2-4 x denne
• Pref. nekolika dávek Pref. 1 dávky
• 3,6 77,4
• Compliance pacientu
• 42,2 59,6

37
Chronofarmakokinetika ASAdoporucujte pacientum
pred spaním !!!

• U 78 pacientu bylo podáváno 100 mg ASA/denne
• TK (S/D) 700 TK (S/D 2300)
• ? 1,2 / 1,4 ? 7,6 / 6,1
• Srdecní frekvence u obou skupin beze zmeny

38
Chronofarmakokinetika

• Cytostatická lécba - využívá bunecných cyklu
  bunek tumoru a zároven je méne toxická pro
  normální tkán

39
Chronofarmakokinetika - cytostatika

• Prežití detí s akutní lymfoblastickou leukémií (5
  a více let)
• 80 prežilo po aplikaci 6 merkaptopurinu a
  methotrexatu VECER
• 40 detí prežilo s identickou terapií pri podání
  RÁNO

40
Chronofarmakokinetika

• Cytostatická lécba - soubor 186 pacientu
• 53 vylécených pri uvedeném podání
• 32 vylécených pri kontinuální infuzi

41
Cerný trojúhelník www.sukl.cz
42
Adjuvantní lécba ELAGIKA - Laktoferin

• laktoferin- zlepšení stavu pri agranulocytóze,
  dokonce úcinný i pri sepsi

43
Laktoferin bakteriostatický i baktericidní
44
Brusinkový extrakt test in vivo

• Snížení hladiny produktu pokrocilé oxidace
  proteinu (AOPP) parametr hodnocení následku
  oxidacního stresu
• Doba podávání 56 dní, celkem 65 dobrovolnic 18-28
  let

45
Alkohol u dobrovolníku - studentu
4 muži a 8 žen 18 56 let 37, 5 Smirnoff
Vodka James Cook University Australia
46
www.biology-online.orgChronotherapy to be
incorporated into clinical practice

• Doporucené ranní podávání methyprednisolonu
• Vecerní jednorázové podání theofyllinu pri
  terapii atmatu
• Podání pred usnutím verapamilu 24 pacientum s
  ischemickou chorobou/zákl. hypertenzí
• Vecerní podání HMG-CoA reductase antagonistu v
  terapii hyperlipidemie
• Vecerní podání celodenní dávky H2 antagonistu u
  peptického vredu
• Programovaná in time infuze protinádorové
  terapie podle biologických rytmu k potlacení
  toxicity

47
Ideální podání respektující chronofarmakoterapii
by melo splnovat tato kriteria

• Minimum toxických projevu
• Mít casove odpovídající a specifický spouštecí
  biomarker pro danou nemoc
• Možnost zpetnovazebné kontroly a samonastavení
• Být biokompatibilní a biodegradabilní
• Snadno vyrobitelný za ekonomickou cenu
• Snadné dávkování a jednoduchost pro pacienta

48
Technická rešení terapeutických systému pro
chronofarmakokinetiku

• OROS
• Matrix a eroze
• CONTIN
• Chemické modifikace
• CODASR
• CEFORMR
• Chronomodulacní infúzní pumpy
• TimeRxR
• Eudracol
• Ovlivnení pomocnými látkami

49
OROS Nifedipin Bayer a Pfizer
50
Mechanismus úcinku MATRIX a Postupná
erozeFavea Ginkgo a Riboflavin
51
DIFFUCAPS postupná difuze z hydrofilní matrice
- PROPRANOLOL (Innopram XL)
52
Chronomodulacní pumpy

• Melodie R
• SynchroMed R
• Panomat R
• RhytmicR
• Terapie diabetu
• Cytostatická lécba
• Vetšinou intraperitoneální aplikace

53
Candivac chrono(imuno)farmakokinetikarespektují
cí menstruacní cyklus 10 kapslí 10
dnu20 dnu prodlevaDélka terapie 3 mesíce