Impactos da nova RDC 17 nos Sistemas de

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Impactos da nova RDC 17 nos Sistemas de Água de
Usos Farmacêuticos

• DINIZ A. CEPEDA
• ENCONTRO ABRASP - RJ
• 22 de Outubro de 2010

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OBJETIVO

• Avaliar os impactos da nova RDC 17, quanto aos
  Processos de Obtenção e a Validação de Sistemas
  de Produção e Distribuição de Água Purificada
  para usos farmacêuticos, com ênfase em usos
  injetáveis, fazendo uma correlação com os
  projetos atuais que atendam plenamente essa
  regulamentação.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010
TÍTULO VI - ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO

• CAPÍTULO I EXIG. GERAIS SIST. ÁGUA USOS
  FARMACÊUTICOS
• CAPÍTULO II ESPECIFICAÇÕES DA QUALIDADE
• CAPÍTULO III MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO
• CAPÍTULO IV SIST. DE PURIF/ARMAZ/ DISTRIB.
• CAPÍTULO V CONSIDERAÇÕES OPERACIONAIS
• CAPÍTULO VI MANUTENÇÃO DE SISTEMAS
• CAPÍTULO VII REVISÕES DE SISTEMAS DE ÁGUA

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

•  CAPÍTULO I - Art. 527.
• Os sistemas de produção, armazenamento e
  distribuição de água para uso farmacêutico, devem
  ser planejados, instalados, validados e mantidos
  de forma a garantir a produção de água de
  qualidade apropriada.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• CAPÍTULO II - ESPECIFICAÇÕES DE QUALIDADE DA
  ÁGUA.
• SEÇÃO I ÁGUA POTÁVEL
• SEÇÃO II ÁGUA PURIFICADA
• SEÇÃO III ÁGUA PARA INJETÁVEIS

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• CAPÍTULO II - SEÇÃO I ÁGUA POTÁVEL
• Art. 532. A água potável deve ser fornecida sob
  pressão positiva contínua em um sistema de
  encanamento sem quaisquer defeitos que possam
  levar à contaminação de qualquer produto.
• Art. 533. Devem ser realizados testes
  periodicamente para confirmar que a água atende
  aos padrões exigidos para água potável.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• CAPÍTULO II - SEÇÃO II ÁGUA PURIFICADA
• Art. 534. A água purificada deve cumprir com as
  especificações das farmacopéias aceitas pela
  ANVISA.
• Art. 535. O sistema de purificação de água deve
  ser projetado de forma a evitar a contaminação e
  proliferação microbiológicas.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

•  CAPÍTULO II - SEÇÃO III ÁGUA PARA INJETÁVEIS
• Art. 536. A água para injetáveis deve cumprir com
  as especificações das farmacopéias aceitas pela
  ANVISA (USP, EP, FB)
• Art. 537. A água para injetáveis deve ser
  utilizada em preparações de produtos estéreis.
• Parágrafo único. A água para injetáveis também
  deve ser utilizada no enxágüe final após limpeza
  de equipamentos e componentes que entram em
  contato com produtos estéreis.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• CAPÍTULO III MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA
• Parágrafo único. Os seguintes itens devem ser
  considerados ao selecionar o método de tratamento
  da água
• I - a especificação da qualidade da água
• II - o rendimento ou eficiência do sistema de
  purificação
• III - a qualidade da água de alimentação e as
  alterações sazonais e
• IV - a confiabilidade e a robustez dos
  equipamentos de tratamento de água em
  funcionamento.

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• CAPÍTULO III MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA
• Art. 540. As especificações para os equipamentos
  de purificação da água, sistemas de armazenamento
  e distribuição devem considerar os seguintes
  itens
• I - risco de contaminação a partir de lixívias de
  materiais de contato
• II - impacto adverso de materiais de contato
  absorvíveis
• III - projeto que permita a sanitização do
  sistema, quando exigido
• IV - resistência à corrosão

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• Art. 540 (cont)
• V - ser livre de vazamentos
• VI - configuração para evitar a proliferação
  microbiológica
• VII - tolerância a agentes de limpeza e
  sanitização (térmicos e/ou químicos)
• VIII - capacidade do sistema e exigências de
  produção
• IX - instalação de todos os instrumentos, pontos
  de amostragem necessários, para permitir que
  todos os parâmetros críticos do sistema sejam
  monitorados.

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• Art. 469. A validação deve ser realizada
• I - para instalações, equipamentos, utilidades
  (ex água, ar, ar comprimido, vapor), sistemas,
  processos e procedimentos
• II - em intervalos periódicos
• III - e quando mudanças maiores forem
  introduzidas.
• Parágrafo único. Requalificações ou revalidações
  periódicas podem ser substituídas, quando
  apropriado, pela avaliação periódica dos dados e
  informações.

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• CAPÍTULO IV
• QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO - Art. 17
• A qualificação e a validação devem estabelecer e
  fornecer evidências documentadas de que

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• I - as instalações, utilidades, sistemas
  computadorizados, equipamentos e processos foram
  projetados em consonância com as exigências de
  BPF (qualificação de projeto ou QP)
• II - as instalações, utilidades, sistemas
  computadorizados e equipamentos foram construídos
  e instalados de acordo com as suas especificações
  de projeto (qualificação de instalação ou QI)

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• III - as instalações, utilidades, sistemas
  computadorizados e equipamentos operam de acordo
  com suas especificações planejadas (qualificação
  de operação ou QO) e
• IV - um processo específico produzirá
  consistentemente um produto que atenda suas
  especificações e atributos de qualidade
  (validação de processo ou VP, também chamada em
  alguns casos de qualificação de desempenho ou
  QD).

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• ESPECIFICAÇÕES OU RUs
• XXII - especificação documento que descreve em
  detalhes os requisitos que os materiais
  utilizados durante a fabricação, produtos
  intermediários ou produtos terminados devem
  cumprir. As especificações servem como base para
  a avaliação da qualidade

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• DEFINIÇÕES
• LI - Protocolo (ou Plano) de Validação (PV)
  documento que descreve as atividades a serem
  realizadas na validação de um projeto específico,
  incluindo o cronograma, responsabilidades e os
  critérios de aceitação para a aprovação de um
  processo produtivo, procedimento de limpeza,
  método analítico, sistema computadorizado ou
  parte destes para uso na rotina
• LII - qualificação conjunto de ações realizadas
  para atestar e documentar que quaisquer
  instalações, sistemas e equipamentos estão
  propriamente instalados e/ou funcionam
  corretamente e levam aos resultados esperados. A
  qualificação é freqüentemente uma parte da
  validação, mas as etapas individuais de
  qualificação não constituem, sozinhas, uma
  validação de processo

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• DEFINIÇÕES
• LVI - Qualificação de Projeto (QP) evidência
  documentada que as instalações, sistemas de
  suporte, utilidades, equipamentos e processos
  foram desenhados de acordo com os requisitos de
  BPF
• LIV - Qualificação de Instalação (QI) conjunto
  de operações realizadas para assegurar que as
  instalações (tais como equipamentos,
  infra-estrutura, instrumentos de medição,
  utilidades e áreas de fabricação) utilizadas nos
  processos produtivos e ou em sistemas
  computadorizados estão selecionados
  apropriadamente e corretamente instalados de
  acordo com as especificações estabelecidas

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• DEFINIÇÕES
• LV - Qualificação de Operação (QO) conjunto de
  operações que estabelece, sob condições
  especificadas, que o sistema ou subsistema opera
  conforme previsto, em todas as faixas
  operacionais consideradas. Todos os equipamentos
  utilizados na execução dos testes devem ser
  identificados e calibrados antes de serem usados
• LIII - Qualificação de Desempenho (QD)
  verificação documentada que o equipamento ou
  sistema apresenta desempenho consistente e
  reprodutível, de acordo com parâmetros e
  especificações definidas, por períodos
  prolongados. Em determinados casos, o termo
  "validação de processo" também pode ser
  utilizado

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• DEFINIÇÕES
• LXI - Relatório de Validação (RV) documento no
  qual os registros, resultados e avaliação de um
  programa de validação são consolidados e
  sumarizados. Pode também conter propostas de
  melhorias
• LXV - revalidação repetição parcial ou total das
  validações de processo, de limpeza ou de método
  analítico para assegurar que esses continuam
  cumprindo com os requisitos estabelecidos

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• DEFINIÇÕES
• XLV - Procedimento Operacional Padrão (POP)
  procedimento escrito e autorizado que fornece
  instruções para a realização de operações não
  necessariamente específicas a um dado produto ou
  material, mas de natureza geral (por exemplo,
  operação, manutenção e limpeza de equipamentos
  validação limpeza de instalações e controle
  ambiental amostragem e inspeção).

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• Art. 227. Procedimentos Operacionais Padrão e
  registros associados ...devem estar disponíveis
  quanto a
• I - montagem e qualificação de equipamentos
• II - aparato analítico e calibração
• III - manutenção, limpeza e sanitização
• IV - pessoal, incluindo qualificação,
  treinamento, uniforme e higiene

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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE 16 DE ABRIL DE 2010

• DEFINIÇÕES
• I - ação corretiva ...eliminar a causa de uma
  não conformidade detectada ou outra situação
  indesejável
• II - ação preventiva ...eliminar a causa de uma
  potencial não conformidade ou outra potencial
  situação indesejável
• III - ajuste operação destinada a fazer com que
  um instrumento de medição tenha desempenho
  compatível com o seu uso
• X - calibração ...relação entre os valores
  indicados por um instrumento ou sistema de
  medição... e os valores correspondentes das
  grandezas estabelecidos por padrões

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FINALIDADES

• API (Ingredientes Farmacêuticos Ativos)
• POTÁVEL , POTÁVEL quimicamente purificada ou
  POTÁVEL com endotoxina controlada.
• REAGENTES ANALÍTICOS
• PW ou HPW
• FORMULAÇÕES
• PW ou WFI

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CARACTERÍSTICAS DA ÁGUA POTÁVEL (DW)

• Atender os requerimentos e padrões de
  Potabilidade do Órgão competente local
• MINISTÉRIO DA SAÚDE
•  PORTARIA Nº. 518, DE 25 DE MARÇO DE 2004
•  
• D.O.U. 26/03/2004

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Especificações de Água para uso Farmacêutico -
USP 32 (2009)

• 
  PW WFI
•  
• TOC (Total Organic Carbon) (ppb)
  lt 500 lt 500
•  
• Condutividade ( Micro Siemens - µS/cm )
  lt 1.3 lt 1.3
•  
• Bactérias Totais (Colony Forming Units CFU)
  100/ml 10/100ml
• Pirogênio (Endotoxin Units EU)
  ------- lt 0.25 EU/ml
• Patogênicos (em 100 ml) Ausentes
  Ausentes

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TECNOLOGIAS TÍPICAS

• PRETRATAMENTO
• Pre-Filtração
• Abrandamento
• Recloração
• Ultrafiltração
• Decloração
• Ajuste de pH

• TRATAMENTO
• Deionização
• Osmose Reversa
• EDI
• Destilação
• UV

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SELEÇÃO DOS EQUIPAMENTOS PARA SISTEMAS PW E WFI

• Levar em conta a qualidade da água de
  alimentação,
• A tecnologia escolhida para as etapas
  subsequentes do processo,
• A extensão e complexidade do sistema de
  distribuição e
• Os requerimentos compendiais apropriados.

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SELEÇÃO DOS EQUIPAMENTOS PARA SISTEMAS PW E WFI

• Por exemplo, no projeto de um sistema para WFI, o
  processo final, seja destilação ou qualquer outro
  processo usado de acordo com a monografia, tem
  que ter capacidade efetiva de redução de
  endotoxinas bacterianas e deve ser validado

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PROJETOS DE SISTEMAS PW E WFI

• Desenho, Instalação e Operação para produzir PW e
  WFI (USP) incluem componentes, controles e
  procedimentos similares.
• Os atributos de qualidade diferem para a WFI,
  somente na presença de endotoxinas e nos métodos
  de preparação no estágio final.

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PROJETOS DE SISTEMAS PW E WFI

• As diferenças críticas são o grau de controle do
  sistema e os estágios finais de purificação,
  necessários para assegurar a remoção de bactérias
  e endotoxinas

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EFICIÊNCIA

• Osmose Reversa de Duplo Passo rejeitará mais de
  99,5 dos sólidos dissolvidos, partículas,
  material orgânico, colóides, microorganismos,
  vírus, pirogênios, produzindo água com qualidade
  USP 32 - PW / WFI e EP 5ª. - PW / HPW

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OSMOSE REVERSASANITIZÁVEL À QUENTE

• Vantagens e Desvantagens
• Maior Custo de Investimento
• Baixo custo de operação com menor tempo de
  paradas.
• Ideal para atender tanto USP-32 PW e WFI, quanto
  EP 5ª. PW e HPW

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SANITIZAÇÃO A QUENTE

• A Sanitização depende da temperatura e do
  tempo, por exemplo
• Sanitizar por 60 min. a 80-90 ºC, ou
• Sanitizar por 240 min. a 65 ºC

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TANQUE E LOOP

• Tanques para PW e WFI
• Objetivo atender a otimização da capacidade de
  geração
• Considerações de Projeto e Operação para previnir
  ou minimizar o biofilme e a corrosão, permitindo
  o uso de sanitizações térmicas e/ou químicas.
• Cuidados Contínua recirculação (min 0,6 a 0,7
  m/seg)
• Vent Filter, Spray Ball, Disco de
  Ruptura, Contrôle de Nível
• - CRÍTICO Programa Validado de Sanitizações

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TANQUE E LOOP

• Distribuição (Loop) para PW e WFI
• Objetivo atender em fluxo contínuo a demanda nos
  POUs
• Considerações de Projeto e Operação para previnir
  ou minimizar o biofilme e a corrosão, permitindo
  o uso de sanitizações térmicas e/ou químicas.
• Cuidados Evitar pontos mortos ou alimentação
  direta
• Enxagues e monitoramento frequentes nos
  pontos de pouco uso ou fora do loop.
• CRÍTICO Programa Validado de Sanitizações

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Estocagem e Distribuição

• Filtro Vent de 0,22 hidrofóbico (aquecido se
  sanitização a quente)
• Renovação (turnover) do tanque 1 a 5 vezes por
  hora
• A estocagem é menos crítica se mantida a quente
  (80 a 85o C) ou a frio (15 a 20oC ).

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Estocagem e Distribuição

• Sistemas esterilizados por vapor puro devem ser
  totalmente drenáveis
• Menos importante quando a sanitização é por
  outros meios em que não necessita esvaziar todo o
  sistema
• Não devem existir pontos mortos (dead legs).

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• Estocagem e Distribuição
• Não devem existir dead legs

D
As setas de direção do fluxo nos tubos é muito
importante.
Deadleg section
X
lt2D
Se D25mm e distancia X formaior que 50mm,
teremos um dead leg que é muito longo.
Válvula Sanitária
Percurso da água no dead leg
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Estocagem e Distribuição

1. Válvulas de esfera são inaceitáveis
2. Bactérias podem crescer com a válvula fechada

3. A água será contaminada a medida que passar
pela válvula
Água estagnada interno válvula
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Estocagem e distribuição

• Pressão positiva no sistema isto evita formação
  de vácuo nos pontos e impede entrada de elementos
  estranhos ao sistema
• Velocidade no anel, a prática comum é ter
  velocidade de retorno de 1 m/s no retorno do
  loop (min 0,6 m/s) para manter-se fluxo
  turbulento.

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SANITIZAÇÃO

• TÉRMICA
• Mínimo 80ºC com frequencia definida no protocolo
  de validação e monitoramento inicial da
  temperatura em todos os pontos críticos
• Auto-Sanitizável recirculação contínua a no
  mínimo 65ºC em todos os pontos

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CONCLUSÃO I

• Não encontramos na RDC 17 nem na USP 32,
  restrições ao uso de métodos de obtenção e
  distribuição a frio para águas compendiais de
  processo PW e WFI.
• A EP 5ª. exige Destilação na produção de WFI
• As recomendações com os aspectos biológicos,
  bactérias e endotoxinas, são marcantes,
  freqüentes e enfáticas na exigência de
• PROCESSOS VALIDADOS

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CONCLUSÃO II

• Compete ao fabricante de produtos
  farmacêuticos a responsabilidade de
  estabelecer internamente e com seus
  fornecedores, os critérios de projeto,
  instalação, operação, monitoramento,
  documentação e controle do seu sistema de
  água.....
• PW, HPW ou WFI.

45
PERGUNTAS ?

• ??? ???
• ???
• ???
• ??? ???

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• DINIZ AUGUSTO CEPEDA
• Coordenador da Idenor no Brasil
• Consultor
• Aquasses Assessoria em Sistemas de Água
  Ltda
• dinizaugusto_at_terra.com.br
• Cel 11-9658-3083