ALLM

1
ALLMÄN FARMAKOLOGI
Gunnar Tobin Institutionen för fysiologi och
farmakologi
2
Målbeskrivning (se hemsidan)
Måltavlor för farmaka och dess öde i organismen.
Principiella aspekter på biverkningar. Tolka
dos/responskurvor och farmakokinetiska
data. Vilka basala egenskaper hos läkemedel som
kan anses gynnsamma respektive ogynnsamma. För-
och nackdelar med att studera effekter av farmaka
på cellulär nivå, i organsystem in vitro, på
försöksdjur respektive i kliniska
försök. Utifrån Internet och litteratur snabbt
skapa sig en bild av verkningssätt, effekt och
biverkningar för ett tidigare okänt farmakon. 
Introduktion i samhällsfarmaci. Aspekter på
relationen kostnad / fördelar vid
farmakoterapier. Principiella tillvägagångssätt
vid läkemedelsutveckling. Förstå problem i
samband med introduktion av nya, oprövade
farmaka.   
3
Farmakologin genom historien
f. Kr. 4000 Opiums effekt beskrivs i summeriska
skrifter e. Kr. 1000 Opiums effekter vid
dysenteri beskrivs 1817 Morfin
renframställs 1875 Salicylsyra framställs ur
bark från Salix alba 1899 Acetylsalicylsyra
syntetiseras och introduceras 1900-1925
Barbiturater, sulfa, insulin 1928 Penicillinet
upptäcks 1950 Psykofarmaka och
antihypertensiva medel
4
Läkemedelslagen (1992859)

• 1 Med läkemedel avses i denna lag varor som är
  avsedda att tillföras människor eller djur för
  att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdom
  eller symtom på sjukdom eller att användas i
  likartat syfte.
• Krav på läkemedel
• 4 Ett läkemedel skall vara av god kvalitet och
  vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är
  ändamålsenligt om det är verksamt för sitt
  ändamål och vid normal användning inte har
  skadeverkningar som står i missförhållande till
  den avsedda effekten.

5
Läkemedelslagen (1992859)

• Hantering i övrigt
• 19 Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar,
  säljer, transporterar, förvarar eller på annat
  sätt yrkesmässigt hanterar läkemedel skall vidta
  de åtgärder och i övrigt iaktta sådan
  försiktighet som behövs för att hindra att
  läkemedlen skadar människor, egendom eller miljö
  samt se till att läkemedlens kvalitet inte
  försämras.
• 21 Sådan information om läkemedel som har
  särskild betydelse för att förebygga skada eller
  för att främja en ändamålsenlig användning av
  läkemedel skall lämnas skriftligen när ett
  läkemedel tillhandahålls konsumenten.

6
Läkemedelslagen (1992859)

• Förordnande och utlämnande
• 22 Den som förordnar eller lämnar ut läkemedel
  skall särskilt iaktta kraven på sakkunnig och
  omsorgsfull vård samt på upplysning till och
  samråd med patienten eller företrädare för denne.

7
Definitioner
Farmakologi - läran om läkemedel Toxikologi -
läran om substanser giftverkan Farmaci - läran
om läkemedelsberedning Farmakognosi - läran om
naturprodukter med användning som läkemedel
8
Läran om läkemedel
1. Verkan på organismen Farmakodynamik 2.
Omsättning i kroppen Farmakokinetik 3.
Användning vid sjukdomsbehandling
Farmakoterapi
9
Nomenklatur

• Läkemedel
• Kemiskt namn
• Generiskt namn
• Varumärkesnamn

10
Läkemedelsutveckling

• Prekliniska studier
• Djurexperimentella modeller - in vivo
• Isolerade organ, celler - in vitro
• Klinisk läkemedelsprövning
• Fas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik)
• Fas 2 - Terapeutiskt explorativ
• Fas 3 - Terapeutiskt konfirmerande
• Fas 4 - Registreringsfas

11
Fas 1

• Enkeldos och korttidstillförsel till friska
  frivilliga
• Säkerhet och dosering
• Krav på genomförda prekliniska studier
• Säkerhetsfarmakologi
• Kinetik
• Akut och upprepad toxikologi
• Genotoxicitet in vitro
• Fertilitetsstudier (på hondjur vid tillförsel
  till kvinnor)

12
Fas 2

• Begränsat antal patienter
• Humanfarmakodynamik och dosering
• Krav på genomförda prekliniska studier
• In vivo gen tox
• Toxikokinetik (exponeringsdata)

13
Fas 3

• Ett större patientmaterial
• Fungerar lm vid föreslagen dosering?
• Krav på genomförda prekliniska studier
• Upprepad tox (minst 6 mån)
• Fertilitetsstudier

14
Fas 4

• Registreringsfas
• Ovanliga biverkningar
• Krav
• Peri/postnatala effekter
• Carcinogenicitetsstudier

15
Farmakologisk mätmetodik

• Statistisk signifikans
• Undvikande av ensidighet (bias)
• Placebo
• Kontroll
• Randomisering

16
Läkemedelsverkets bedömning av läkemedel

• Chemical/Pharmaceutical Issues
• Preclinical Efficacy and Safety Issues
• Human Efficacy and Safety Issues

17
Farmakologisk bedömning

• 2.2 Pharmacodynamics
• 2.3 Pharmacokinetics/Toxicokinetics
• 2.4 Single Dose Toxicity
• 2.5 Repeated Dose Toxicity
• 2.6 Reproduction Studies
• 2.7 Genotoxic Potential
• 2.8 Carcinogenic Potential
• 2.9 Local Tolerance
• 2.10 Special Toxicity Studies
• 2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessment
• 2.13 Assessment

18
Biverkningar

• Farmakologisk mekanism (typ A)
• Utan farmakologisk mekanism (typ B)
• Typ 1, 2, 3 och 4 reaktioner
• Idiosynkrasi

19
Toxikologi

• Giftverkan vs biverkan
• Akut och kronisk exponering

20
Begrepp i FASS

• registrerat varumärke.
• (Trade Mark) ett inarbetat varumärke.
• ? är narkotikum enligt förteckningarna II eller
  III i Läkemedelsverkets narkotikaförteckningar
  (LVFS 199712). Vid förskrivning krävs särskild
  receptblankett.
• ? anger att läkemedlet är narkotikum enligt
  förteckningarna IV eller V i Läkemedelverkets
  narkotikaförteckningar (LVFS 199712). Vid
  förskrivning krävs särskild receptblankett.
• anger att preparatet bedömts av
  Läkemedelsverket som ett trafikfarligt läkemedel.
• R anger att läkemedlet är receptbelagt.
• och hänvisar till Interaktions-
  respektive Överdoseringskapitlet.

21
FASS text

• Farmors honung
• Bamses AB Anabol steroid A14A B01
• Aktiv substans Dunderhonung
• Deklaration Indikationer Dosering
  Hantering
• Kontraindikationer Varningar och
  försiktighet
• Interaktioner Graviditet Amning
  Trafikvarning
• Biverkningar
• Vanliga (gt1/100), Mindre vanliga (1/100 -
  1/1000) Sällsynta (lt1/1000)
• Överdosering
• Farmakodynamik Farmakokinetik
• Förpackningar och priser från produktregistret

22
Distributions/administreringsväg

• 1) Lokal - effekt på plats
• 2) Resorptiv - via systemkretsloppet
• Enteral
• Peroral, rektal
• Parenteral
• Injektion, absorption via andra vägar än mag-tarm
• Inhalation

23
Galenisk utformning

• Pulver och granulat
• Tabletter
• Kapslar
• Suppositorier

24
Injektionsvätskor

• Injektionslösningar
• Iv
• Sc
• Im
• Infusionsvätska (jmf bolus)

25
Diffusion och osmos
26
Biologiska membran
27
Biologiska membran
Små polära molekyler
Stora polära molekyler
Lipofila
Joner
H2O, Urea
Na, K, H Ca, Mg, Cl-, HCO3-
O2, N2, narkosmedel
Glukos Sackaros
28
Ammoniumföreningar
29
Syror och baser
Joniseringsreaktion Henderson-Hasselbalch ekvation
Svag syra HA?A- H pKapH log HA/A-
Svag bas BH?B H pKapH log BH/B
30
Farmakokinetik

• Absorption
• Distribution
• Elimination

31
Plasmakoncentration över tid
Distribution
Plasmakoncentration (Cp)
Absorption
Elimination
AUC
Tid
32
Absorption

• Läkemedelsegenskaper
• Löslighet, fettlöslighet
• Joniseringsgrad
• Partikel-, molekylstorlek
• Sönderfallshastighet
• Applikationsställets egenskaper
• Blodgenomströmning
• pH
• Absorptionsytan
• Aktiva transporter

33
Absorptionshastighet
Ka -lutningskoefficienten för Cp teo - Cp
uppmätt
Log Cp
34
Första passageeffekt
35
Biologisk tillgänglighet
Första passageeffekt
36
Compartment
37
Fördelning
38
Skenbar fördelningsvolym
Distributionsvolym (Vd) förhållandet
mellan totala mängden läkemedel i kroppen och
dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt
VdD/Cp
39
Distribution

• Fördelning
• Blodflöde
• Bindning till vävnad, protein mm
• Ansamling till fett
• Barriärfunktion

40
Eliminering

• Metabolism
• Lever
• Tarm, blod, hud, lungor, njure
• Utsöndring
• Njure
• Andra organ

41
Enterohepatiskt kretslopp
Läkemedel
De-konjugering och återupptag
Lever
Ökad hydrofil metabolit
Konjugat
Njure
Galla
Urin
Feces
42
Metabolism

• Fas I
• Oxidationer jmf CYP-komplexet
• Reduktion
• Hydrolys
• Fas II
• Konjugering bl a glukuronider

43
Enzymsystem viktiga för lipofila läkemedels
metabolism

• Cytokrom P-540 systemet
• Flavininnehållande monooxygenaser
• Peroxidaser
• Reduktaser
• M fl

44
CYP-systemet

• Kan induceras, hämmas
• Familjerna CYP 1, 2, 3 av lm-intresse
• CYP 2A, B, C osv anger underfamilj
• CYP 2C9, 19 anger enzymuttryck

45
Exempel på lm och CYPar
46
Cytokrom P-450 systemet
NADPH
O2-(H2O)
2 e-
NADP
2 e-
Hem (Fe)
O2
Cytokrom P450
R-H
R-OH
47

Hepatisk metabolism av morfin
Morfin UDP-glukuronid
Morfin-glukuronid UDP
Urin, galla
48
Exempel på Fas I reaktioner

• Oxidationer
• N- and O-dealkylering
• Alifatisk and aromatisk hydroxylering
• N-Oxidation and N-Hydroxylering
• Deamination
• Desulfurering
• Hydrolys (Ester and amider)
• Reduktioner Azo reduktion, kvävereduktion

49
Exempel på Fas II reaktioner

• Konjugation reaktioner
• Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra)
• Acetylering (Acetyl-CoA)
• Konjugation med glycin
• Sulfat (PAPS)
• O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin)

50
Metabolism

• Speciesvariation
• Intraspecievariation (individer)
• Enzyminduktion, inhibering
• Leversjukdomar
• Tolerans, korstolerans
• Läkemedelslatensering, prodrug

51
Genetisk variation betablockare
långsamma metaboliserare
snabba metaboliserare
52
Utsöndring

• Urinbildning
• Glomerulusfiltration
• Tubulär sekretion
• Tubulär reabsorption

53
Halveringstid 1a och 0e ordn.
54
Clearance

• Den vätskevolym som per tidsenhet
• befrias från
  ett ämne
• L/h eller ml/min
• T1/2(Vd x ln2)/Cl

55
Jämviktskoncentration (Steady state Css)
CssF x D/Cl x ?
56
Toxikologi

• Akut toxicitet
• LD50-värde
• Toxicitet vid upprepad dosering
• Reproduktionstoxicitet
• Fertilitet, teratologi, peri/postnatalt
• Genotoxicitet
• Carcinogenicitet

57
Teratogen effekt

• Missbildsframkallande
• Anatomiska och kemiska
• Dos och tidpunkt
• Genetiska faktorer
• Metaboliska faktorer

58
Mutagen och carcinogen effekt

• Genmutations test in vitro
• Ames test
• Kromosomabberationstest in vitro
• CHO-celler
• Kromosomabberationstest in vivo
• Mikrokärntest
• Långtidsstudier (1.5 - 2 år) i gnagare

59
Terapeutisk bredd
60
Graviditet

• Kategori A
• LM ntagits av ett betydande antal gravida kvinnor
  utan störning i reproduktionsprocessen
• Kategori B
• LM som intagits av ett begränsat antal gravida
  kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen
• Inplacering i någon av undergrupperna B1, B2
  eller B3.
• Kategori B1
• Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej
  givit hållpunkter för ökad uppkomst skadliga
  effekter på reproduktionsprocessen.
• Kategori B2
• Reproduktionstoxikologiska studier på djur är
  bristfälliga eller saknas men tillgängliga data
  ger ej hållpunkter för ökad uppkomst skadliga
  effekter på reproduktionsprocessen.
• Kategori B3
• Reproduktionstoxikologiska studier på djur har
  givit hållpunkter för skadliga effekter på
  reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för
  människan bedömts vara oklar.
• Kategori C
• Läkemedel som hos människa förmodas kunna medföra
  risk för fostret och/eller det nyfödda barnet
  utan att vara direkt missbildningsframkallande.
• Kategori D
• Läkemedel med primärt teratogena effekter.

61
Amning

• Grupp I Passerar ej över i modersmjölk.
• Grupp II Passerar över i modersmjölk men risk
  för påverkan på barnet synes osannolik med
  terapevtiska doser.
• Grupp III Passerar över i modersmjölk i sådana
  mängder att risk för påverkan på barnet
  föreligger även med terapevtiska doser.
• Grupp IVa Uppgift saknas om passage över i
  modersmjölk.
• Grupp IVb Uppgift om passage över i modersmjölk
  är otillräcklig för att bedöma risken för barnet.

62
Interaktioner

• Absorption Ex Tvåvärt järn och antacida
  komplexbinder t.ex. vissa antibiotika.
• Distribution Ex Kinidin (antiarytmikum) höjer
  plasmakoncentrationen av hjärtglykosiden digoxin
  genom en bortträngning från vävnadsbindningsställe
  n.
• Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura
  farmaka kan påverka varandras binding till
  albumin.
• Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice
  hämmar metabolismen av cisaprid
  (motilitetsstimulerande), ciklosporin,
  kalciumantagonister och terfenadin.
• Utsöndring Ex. Probenecid hämmar tubulär
  sekretion av penicillin.

63
Klassificering av interaktioner

1. Ingen klinisk betydelse
2. Klinisk betydelse ej fastställd
3. Effekter kan justeras genom dosanpassning
4. Kan leda till allvarliga konsekvenser och bör
   undvikas