KOGNITIVE ST

1
KOGNITIVE STÖRUNGEN

• Regine Bader
• Charlotte Brüser

2
Gliederung

• Einleitung
• Robert Plomin
• Teds Early Developmental Study
• Methodische Verfahren zur Erblichkeitsberechnung
• DeFries Fulker Extremgruppenanalyse
• Gruppenkorrelationen
• Gruppenerblichkeit
• Bivariate DF- Extremgruppenanalyse
• Genetische Einflüsse auf kognitive
  Beeinträchtigung im frühen Kindesalter
• Genetische und umweltbedingte Einflüsse auf die
  Beziehung zwischen verbalen und nonverbalen
  Beeinträchtigungen bei 4-jährigen Zwillingen

3
Robert Plomin

• Geboren 1948 in Chicago, Illinois
• 1970 BA of Psychology an der DePaul University
  Chicago
• 1974 PhD of Psychology an der University of
  Texas, Austin
• Ab 1974 Professor of Psychology and Behavioral
  Genetics an der University of Colorado, Boulder
• Zusammenarbeit mit DeFries
• 1986- 1994 Professor an der Pennsylvania State
  University und erste Zwillingsstudien
• Seit 1994 Research Professor in Behavioral
  Genetics am Institute of Psychiatry, Kings
  College, London
• und Stellvertretender Direktor am Social,
  Genetic Developmental Psychiatry Centre, London
• Projektleiter der TEDS- Studie

4
Twins Early Developmental Study (TEDS)

• Studie des Institute of Psychiatry, Kings
  College, London
• Erste groß angelegte Populationsbasierte/orientier
  te Zwillingsstudie in England und
• mit Abstand die größte Studie zur
  sprachlichen und kognitiven Entwicklung
• Alle Zwillinge der Jahrgänge 1994, 1995, 1996 aus
  England und Wales
• Über 15000 Zwillingspaare
• Längsschnittstudie, Datenerhebung im Alter von 2,
  3, 4, 7 9 Jahren
• Datenerhebung mittels Fragebögen, Befragungen per
  Telephon und im Web, Eltern- und
  Lehrereinschätzungen und Besuche der
  Versuchsleiter
• DNA von über 5000 Paaren
• Schwerpunkte
• Kommunikationsstörungen
• Kognitive Beeinträchtigung
• Verhaltensstörungen

5
DeFries Fulker Extremgruppenanalyse (1985)

• Ursachen für Differenzen in Population nicht
  immer gleich Ursachen der Differenzen zwischen
  Extremgruppe und Restpopulation
• Unterschiedliche Ursachen ? distinkte Störung
• Gleiche Ursachen ? extremes Ende der
  Normalverteilung
• DF- Extremgruppenanalyse untersucht, wie groß der
  genetische Einfluss auf die Unterschiede zwischen
  der Normalgruppe und der gestörten Gruppe ist

6
Gruppenkorrelationen

• P Probanden
• CMZ co-twin, monozygotisch
• CDZ co-twin, dizygotisch

• Grundannahme
• Wenn Störungsbild erblich, dann ist die
  Regression zu m von CMZ weniger
• stark als die von CDZ.
• Regression zu m wird durch die
  Gruppenkorrelation dargestellt.
• Gruppenkorrelationen beziehen sich auf
  Zusammenhänge zwischen
• Gruppenmittelwerten, nicht zwischen Individuen

7
Gruppenerblichkeit

• Standarisierung der Mittelwerte, so dass von
  den Mittelwerten der co- twins die
• Gruppenkorrelation direkt abgelesen werden
  kann
• Gruppenerblichkeit h²g (CMZ CDZ) x 2
• gemeinsame Umwelt c²g 2 x CDZ CMZ
• geteilte Umwelt e²g 1 - CMZ

• Bsp. CMZ .80
• CDZ .55
• ? Differenz von .25 -gt x2 .50
• Gruppenerblichkeit von 50
• ? Mittelwertsdifferenzen zwischen den
• betroffenen Personen und der Population ist
• zur Hälfte erblich.

8
Bivariate DF- Extremgruppenanalyse

• Grundannahme
• Wenn das Extrem von x genetisch mit y verbunden
  ist, dann ist die Regression zu m für den
  Mittelwert der DZ-co- twins stärker als für den
  der MZ-co-twins
• Auswahl der Probanden wird aufgrund niedriger x-
  Werte getroffen, aber die Gruppenkorrelation wird
  für die y- Werte berechnet

9
Genetische Einflüsse auf kognitive
Beeinträchtigung im frühen Kindesalter
10
Gliederung

• Einleitung
• Autoren
• Datenerhebung
• Methode
• Befunde früherer Studien
• Quantitative Trait Locus vs. One Gene One Disease
• Ergebnisse
• Anteile von MMI vs. Rest der Verteilung
• Gruppenerblichkeit
• MMI Zwillingskonkordanzen
• Umwelt- vs. Genetischer Einfluss
• Zusammenfassung der Ergebnisse
• Einwände
• Zukunft

11
Autoren

• Verfasser Frank M Spinath, 2002
• Nicole Harlaar, Angelica Ronald and Robert
  Plomin
• Erschienen im Januar 2004 im American Journal On
  Mental Retardation
• Originaltitel Substantial Genetic Influence on
  Mild Mental Impairment in Early
  Childhood
• MMI Mild Mental Impairment
• Kognitive Beeinträchtigung  

12
Befunde früherer Studien

• Ergebnisse früherer Familienstudien setzen
  familiäre Ursachen für MMI voraus
• MMI kommt gehäuft in benachteiligten
  Gesellschaftsschichten vor
• Umweltbedingte Traumata (Geburtsprobleme,
  Kopfverletzungen etc.) können MMI verursachen
• Frühzeitliches Eingreifen der Eltern, Lehrer oder
  Psychologen kann das Ausmaß an MMI verringern

13
Quantitative Trait Locus vs.One Gene One Disease

• Quantitative Trait Locus (QTL) Hypothese
• QTL Genlocus, der messbaren Einfluss auf
  quantitative Merkmale hat (Bspw. Höhe einer
  Pflanze).
• infinitesimal model Unendliche viele,
  unabhängige Loci an der Merkmalsausprägung
  beteiligt
• Wirkung des einzelnen Locus unendlich
  klein
• ? MMI sei keine ausgeprägte Störung, sondern
  stelle das untere Extrem der
  Normalverteilung dar, mit gleichem Einfluss von
  Umwelt- und Genfaktoren wie der Rest der
  Verteilung
• One Gene One Disease (OGOD) Hypothese
• Vermutung, dass ein einzelner Genlokus eine
  notwendige Bedingung für das Auftreten eines
  Merkmals (einer Krankheit) ist
• ? MMI sei eine monogenetische Krankheit und
  unterscheidet sich qualitativ vom Rest der
  Population

14
Datenerhebung

• Erste großangelegte Studie zu MMI im frühen
  Kindesalter
• Repräsentative Stichprobe von 3886
  Zwillingspaaren
• Repräsentativ im Hinblick auf die elterliche
  Erziehung, Volkszugehörigkeit und der Stellung im
  Erwerbsleben
• 1994 und 1995 geborene Zwillinge in ganz England
  und Wales
• Längsschnittlich erhobene Daten im Alter von 2, 3
  und 4 Jahren

• Auswahl der untersten 5 mit den
• niedrigsten Werten in verbalen und
• nonverbalen kognitiven Tests

15
Methode

• Familien ausgeschlossen
• - bei schweren gesundheitlichen Problemen
• - bei Unvollständigkeit der Daten
• - wenn Englisch nicht die Muttersprache war
• 3886 Zwillingspaare
• - 1314 Monozygotische Paare (MZ)
• - 1296 Dizygotische, gleichgeschlechtliche
  Paare (DSZ)
• - 1276 Dizygotische, verschiedengeschlechtliche
  Paare (DOZ)
• Einschätzungen der kognitiven Fähigkeiten durch
  die Eltern (1h)
• (Ab- / Aus-) Malen
• Bauklötze
• Puzzle
• Falten
• Vokabular und Grammatik

16
Ergebnisse Anteile von MMI vs. Rest der
Verteilung

• Vergleich der MMI- Gruppe mit dem Rest der
  Population
• Signifikant mehr Jungen
• Mehr monozygotische Paare
• Signifikant weniger elterliche Erziehung

17
Gruppenerblichkeit

• CDZS CDZO zeigen eine stärkere Regression zu m
  als CMZ (.74 .67 vs .97)
• ? Annahme genetischen Einflusses auf die
  durchschnittlichen Unterschiede
  zwischen der MMI Gruppe und dem Rest der
  Population.
• Gruppenerblichkeit (h²g) Differenz zwischen
  Gruppenkorrelationen x 2
• - .97 - (.74 .67 / 2) x 2 ? (.97 -
  .70,5) x 2 ? .26,5 x 2 .53
• ? 53 Gruppenerblichkeit in den 5 cut- off
• ? Mittelwertsdifferenzen zwischen den
  betroffenen Personen und der Population
  ist zu 53 erblich

18
MMI Zwillingskonkordanzen

• Bei 5 cut- off
• - Wahrscheinlichkeit, dass MZ co- twin auch zu
  MMI gehört, ist 74
• - Bei DSZ 45, bei DOZ 36
• - Absolute Häufigkeit 46 MZ- Paare, 41 DZS-
  Paare und 45 DZO- Paare
• ? Wesentlicher genetischer Einfluss auf MMI
• Mit abnehmender Strenge des cut-offs auch weniger
  genetischer Einfluss

19
Umwelt- vs. Genetischer Einfluss

• Die nicht überlappenden Konfidenz- Intervalle für
  die Gruppenerblichkeit und die Erblichkeit der
  individuellen Unterschiede lassen darauf
  schließen, dass die Erblichkeit von MMI
  signifikant größer ist als die Erblichkeit der
  individuellen Unterschiede innerhalb der normalen
  Breite
• Weniger geteilte Umwelteinflüsse für MMI als für
  individuelle Unterschiede im Normalbereich
• Fast alle Umwelteinflüsse, die auf MMI einwirken,
  scheinen auf geteilte Umwelt zurückzuführen zu
  sein
• Weil Zwillinge wahrscheinlicher frühreif sind und
  geringere Geburtengewichte und mehr
  Geburtsprobleme haben, könnten diese
  vorgeburtlichen Faktoren zu der Annahme der
  geteilten Umwelt beitragen

20
Zusammenfassung der Ergebnisse

• Etwa die Hälfte der Unterschiede zwischen der
  MMI- Gruppe und der Population können auf Gene
  zurückgeführt werden
• Die Erblichkeit von MMI ist signifikant größer
  als die Erblichkeit der individuellen
  Unterschiede in kognitiven Fähigkeiten in
  Normalbereich
• ? MMI grenzt sich genetisch vom Rest der
  Population ab
• ? Spricht gegen die QTL- Hypothese
• Die Gene haben einen größeren Effekt aufs MMI-
  Extrem der Verteilung vielleicht weil dort die
  Umweltfaktoren weniger Einfluss haben

21
Einwände

• Obwohl die Gruppenerblichkeit für MMI zweimal so
  groß ist wie die der Erblichkeit individueller
  Unterschiede in der unausgelesenen Stichprobe,
  ist sie mit .50 erheblich schwächer als die der
  angenommenen Gruppenerblichkeit für generelle
  Intelligenz
• Es ist wichtig, zu berücksichtigen, dass
  genetische Einflüsse auf kognitive Fähigkeiten in
  der frühen Kindheit viel geringer sind als im
  späteren Leben

22
Zukunft

• Spezifische Gene, die entweder MMI oder
  individuelle Unterschiede im Normalbereich
  hervorrufen, müssen identifiziert werden, um den
  genetischen Zusammenhang zwischen MMI und der
  unbeeinflusster kognitiver Entwicklung zu erklären

23
Genetische und umweltbedingte Einflüsse auf die
Beziehung zwischen verbalen und nonverbalen
Beeinträchtigungen bei 4-jährigen Zwillingen
24
Sprachstörungen und nonverbale kognitive
Beeinträchtigung gemeinsame Ursachen?

• bisherige Familien- und Zwillingsstudien
• Unterschiede im Sprachvermögen erblich
• genetischer Einfluss auf Sprachstörungen
• gemeinsamer genetischer Einfluss auf
  interindividuelle Differenzen bei verbalen und
  nonverbalen Fähigkeiten in der Normalpopulation
• Sprachgestörte Kinder zeigen häufig, aber nicht
  immer, auch schwache nonverbale Fähigkeiten,
  aber
• Unterscheidung zwischen spezifischen und nicht
  spezifischen Sprachstörungen (SLI vs. NLI)
• SLI-Diagnose nur bei Diskrepanz zwischen verbaler
  und nonverbaler Intelligenz

25
Spezifische vs. nonspezifische Sprachstörung

• Probleme
• Individuen weisen nur manchmal diese Diskrepanz
  auf
• MZ-Zwillingspartnern oft sprachgestört, aber auch
  nonverbale kognitive Defizite
• Tests auf nonverbale Fähigkeiten mit NLI-, SLI-
  und Kontrollkindern NLI langsamer als SLI, aber
  SLI langsamer als Kontrollgruppe
• ? evtl. nur quantitativer, nicht qualitativer
  Unterschied bei den nonverbalen Fähigkeiten
  zwischen NLI- und SLI-Kindern
• Was könnte die Studie für die SLI-NLI-Kontroverse
  bedeuten?
• alle Sprachstörungsgene beeinflussen auch
  nonverbale kognitive Defizite
• ? es gibt kein SLI
• keine Sprachstörungsgene beeinflussen
  nonverbale kognitive Defizite
• ? Sprachstörungsstudien müssten sich nicht auf
  SLI-Patienten beschränken
• manche Sprachstörungsgene beeinflussen
  nonverbale kognitive Defizite
• ? Unterstützung für die Unterscheidung zwischen
  SLI und NLI

26
Probanden

• Tests zu verbalen und nonverbalen Fähigkeiten mit
  1662 4,5jährigen TEDS-Zwillingen
• Ausgeschlossen wurden Kinder ...
• ... mit medizinischen oder perinatalen Problemen
• ... mit organischen Hirnschäden/ Gehörverlust
• ... ,die nicht ethnisch weiß sind
• ... ,die nicht englische Muttersprachler sind
• 310 Paare als unausgelesene Kontrollgruppe
• die unteren 15 als Maß für Sprachstörungen
• 436 Zwillinge aus 291 Paaren mit Sprachstörungen
  (nur gleichgeschl. Paare)
• Mütter nicht signifikant weniger gebildet als der
  TEDS- und der UK-Mittelwert

27
Testverfahren

• 2 Versuchsleiter besuchten jede Familie 1h

• 8 Sprachtests
• Sprachproduktion
• auditivem Gedächtnis
• Textverständnis
• Grammatik
• Verständnis von Morphologie und Syntax
• Erkennen von Lautmustern
• Verständnis/ Definition von Begriffen
• Kategorienbildung
• Antonymbildung

• 4 Test zu nonverbalen Fähigkeiten
• räumliche Relation
• Formwahrnehmung
• nonverbales Gedächtnis
• Aufmerksamkeit
• Wahrnehmung
• motorischen Koordination

28
Ergebnisse

• Alter und Geschlecht erklärten 5 der Varianz bei
  verbalen und 9 bei nonverbalen Tests
• ? Korrektur, da sonst Erblichkeit überschätzt
  werden könnte
• Univariate DF-Gruppenanalyse
• Sprachstörungen
• h²g (.86 - .68) x 2 ? .37
• c²g 2 x 0.68 0.86 ? .49
• nonverbale kognitive Störungen
• h²g (.76 - .49) x 2 ? .52
• c²g 2 x .49 - .76 ? .23

• Sprachstörungen sind zu 37 erblich bedingt
  und nonverbale kognitive
• Störungen zu 23

29
Ergebnisse

• Bivariate DF-Gruppenanalyse
• Gruppenkorrelation 1.26 / 1.32 .95 (MZ),
  .87 / 1.33 .65 (DZ)
• h²g (.95 - .65) x 2 .60
• c²g 2 x .65 - .95 .35
• 60 der Unterschiede zwischen Kindern mit
  Sprachstörung und der
• Normalpopulation in NV-Fähigkeiten kann durch
  genetische Einflüsse erklärt
• werden
• h²g .75 und c²g .17 bei Ausschluss von
  Probanden mit NV-Wert lt 2 SD

30
Bedeutung der Ergebnisse

• Einige Gene, die Einfluss auf Sprachstörungen
  haben, beeinflussen wahrscheinlich auch
  nonverbale kognitive Fähigkeiten
• Da nicht alle Sprachstörungsgene sich auf
  nonverbale kognitive Defizite auswirken, sollte
  die Unterscheidung zwischen SLI und NLI weiter
  getroffen werden
• c²g sagt nichts über die Art der gemeinsamen
  Umweltfaktoren aus (Eltern, pränatale Einflüsse,
  Krankheiten, etc.)
• Überlappung der genetischen Einflüsse bei
  verbalen und nonverbalen Fähigkeiten ähnlich groß
  bei Normalpopulation und Kindern mit
  Sprachstörung
• ? Sprachstörung ist keine distinkte Störung,
  sondern vielmehr das unter Ende der
  Normalverteilung

31
Erklärungsmodell und Probleme der Studie

• Modell Genetische Faktoren, die normalerweise
  auf mehrere neuronale Schaltkreise Einfluss
  haben, wirken manchmal selektiv auf ein
  bestimmtes System (z.B. Sprachsystem)
• 15-Cut-Off eventuell ein zu mildes Kriterium
• ? ähnlich wie in anderen Studien
• Zwillinge sind in ihrer Sprachentwicklung
  generell zurück
• ? nicht mehr im Alter von 4 Jahren (bei
  2jährigen 3,5 Monate)
• c²g eventuell nicht generalisierbar, da Zwillinge
  mehr der prä- und postnatalen Umwelt teilen als
  andere Geschwister
• Studien mit jüngeren Geschwistern der
  TEDS-Zwillinge Einfluss der geteilten Umwelt nur
  halb so groß wie zwischen Zwillingen

32
Quellen

• Spinath, F.M. et al. (2004). Substantial Genetic
  Influence on Mild Mental Impairment in Early
  Childhood. American Journal on Mental
  Retardation, 109, 34 - 43
• Viding, E. et al. (2003). Genetic and
  Environmental Mediation of the Relationship
  Between Language and Nonverbal Impairment in
  4-Year-Old Twins. Journal of Speech, Language,
  and Hearing Research, 46, 1271 - 1284
• Purcell, S. et al. (2001). Comorbidity between
  verbal and non-verbal cognitive delays in
  2-year-olds a bivariate twin analysis.
  Developmental Science, 42, 195 - 208
• www.robertplomin.com
• www.iop.kcl.ac.uk/iopweb/departments/home