L

1
LOSTEOPOROSEET SES TRAITEMENTSBernard
Cortet, Département Universitaire de
Rhumatologie, CHU Lille EA 4032
2
Objectif du traitement anti-ostéoporotique
prévenir la récidive fracturaire

• Réduire le risque de fractures vertébrales et non
  vertébrales, dont la fracture de hanche
• Réduire rapidement le risque de fractures
• Réduire le risque de fractures à long terme

3
LES TRAITEMENTS

• Médicaments antirésorptifs
• THM (Estrogènes, Progestatifs)
• SERM
• Bisphosphonates
• Médicaments ostéoformateurs
• PTH
• Agents découplants
• Ranélate de strontium
• Ca-Vit D

4
ETUDE WHI(Womens Health Initiative Study)

Groupe 1 Estrogènes Equins Conjugués 0.625
mg/jour n 8506 Medroxy Progestérone Acétate
2.5 mg/jour (MPA)
2 groupes de patientes ménopausées (50 - 79
ans) Recrutées dans 40 centres aux USA
Groupe 2 Placebo n 8102
Objectif principal Prévention du risque
dapparition dune maladie coronaire nombre
évalué de cancers invasifs du sein Index
Bénéfice/Risque Durée prévue pour létude 8 ans
Daprès Writing Group for the WHI
Investigators. JAMA, 2002, 288(3) 321-333
5
ETUDE WHI (Résultats)(Womens Health Initiative
Study)
Risque Relatif Année -Femme
Daprès Writing Group for the WHI
Investigators. JAMA, 2002, 288(3) 321-333
6
ETUDE WHI - Résumé

• Arrêt prématuré de létude à 5.2 ans (au lieu de
  8 ans)
• Index Bénéfice /Risque au-delà de la limite fixée
  initialement
• Excès dévénements graves dans le groupe THS vs
  groupe placebo
• THS Ne Doit Donc Pas Etre Initié ou poursuivi
  pour la prévention primaire du risque coronarien
• Remise en question du THS au long cours
• Choix du THS pour lobtention du bénéfice osseux
  (prévention de fracture de hanche) à discuter

Daprès Writing Group for the WHI
Investigators. JAMA, 2002, 288(3) 321-333
7

• W
• H
• I

8
AFSSAPS, 2006En labsence de Fracture 50 à 60
Ans
9
Efficacité des Traitements sur lIncidencedes
Fractures Vertébrales Morphométriques
Percent with New Vertebral Fractures
FIT I
VERT-NA
VERT-MN
HORIZON
MORE
SOTI
FTP
FIT II
BONE
RIS 0.51(0.36-0.73)
RLX 0.7(0.5-0.8)
Strontium 0.51(0.36-0.73)
TPTD 0.30(0.24-0.38)
ALN 0.56(0.39-0.80)
ALN 0.53(0.41-0.68)
IBN 0.38(0.25-0.59)
RIS 0.59(0.42-0.82)
ZLN 0.30(0.24-0.38)
Placebo
Traitement
Adapted from Watts NB. Current Rheumatol
2004679-84
10
Efficacité des agents sur les fractures
non-vertébrales
RLX 60, 120(MORE)
ZLN (FPT)
ALN 5/10 (FIT1)
ALN 5/10 (FIT2)
RIS 5 (VERT-NA)
RIS 5 (VERT-MN)
RIS 2.5/5 (Hip Study)
IBN
Teriparatide 20µg
Strontium ranelate (SOTI)
Strontium ranelate (TROPOS)
0.6
1.0
0.2
Avec fr vert prévalente sans fr
vertébrale prévalente avec ou sans fr
vertébrale prévalente
Adapté de Delmas, Lancet 2002 jun
8359(9322)2018-26.
11
Effets des Traitements Antirésorptifs sur
lIncidence des Fractures de Hanche Pas
dessai comparatif direct
MORE1 FIT 12 FIT 23 VERT NA4 VERT MN5 HIP 70-796 FPT7
Age 66.6 71 67.7 68 71 74.3 69
FV 36.4 68 0 79 98 38 100
DMO FN 0.57 0.560 0.593 0.602 0.576 0.64
1. Ettinger B, et al. JAMA 1999 282637-45. 2.
Black DM, et al. Lancet. 19963481535-1541. 3.
Cummings SR, et al. JAMA. 19982802077-2082.
4. Harris ST, et al. JAMA. 19992821344-1352.5.
Reginster JY, et al. Osteoporos Int.
20001183-91. 6. McClung MR, et al. N Engl J
Med. 2001344333-340. 7. Neer RM, et al. N Engl
J Med. 2001 3441434-41.
12
SERM Mécanisme daction du raloxifène
Le Raloxifène stimule la production dOPG par les
ostéoblastes Le Raloxifène inhibe la production
d IL-1, IL6, TNF-? par les ostéoblastes
Taranta et al Bone 30368-3762002 Viereck et al
JCEM 884206-42132003 Gianni et al
JCEM89(12)6097-92004
13
RLX et fractures vertébrales
Effet maintenu à 4ans
4ème année seule
Ettinger et al. JAMA 1999
14
RLX et fractures périphériques
P 0.244
MORE - 36 Mois Ettinger et al., JAMA 1999
15
Effets extra-osseux du RLX risque
cardio-vasculaires
Source

• RUTH critère principal accidents coronariens
• Femmes ménopausées à haut risque CV
• 10100 femmes randomisées
• Suivi moyen 5 ans

Review
Accidents coronariens
Reviewer Memo

• Pas de modification du risque
• cardio-vasculaire
• Pas de surmortalité
• Pas ? nombre dAVC mais
• surmortalité post-AVC
• objectifs IIaires confirme
• bénéfices anti-fracturaire et sein,
• risque thrombo-embolique

Incidence cumulée pour 1000 femmes
Barrett-Connor E et al. N Engl J Med., 2006
Slide Modified
Memo
16
RLX et cancer du sein
Etudes MORE et RUTH ? cancers du sein invasifs
chez femmes ménopausées ostéoporotiques ou à haut
risque cardio-vasculaire
Incidence des cancers du sein MORE-4 ans
Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001
Etude STAR 19747 femmes à haut risque de cancer
du sein raloxifène versus tamoxifène
5 ans- résultats intermédiaires
Lands et al. JAMA, 2006
Nombre dévénements
17
Les Bisphosphonates
Analogues des pyrophosphates Forte affinité pour
los Liaison à hydroxyapatite
Durée de vie dans organisme Chaînes
latérales déterminent attachement à la
matrice inhibition de la résorption
18
Mécanisme daction des bisphosphonates
19
Les effets anti-fracturaires
20
ALN et fractures vertébrales
FIT1

• ? de 47 de lincidence des FV morphométriques
• 15 placebo vs 8 dans le groupe ALN
• ? de 55 de lincidence de nouvelles FV
  cliniques
• 5 placebo vs 2,3 dans le groupe ALN
• ? de 90 des FV multiples

Quel que soit Âge DMO au col Nbre de fr.
prévalentes

• ? de 44 des FV morphométriques
• ? de 36 des FV cliniques si T-score lt-2,5 DS

FIT2
3
5
63

59
4
PBO
PBO
Incidence cumulée
Incidence cumulée
2
3
2
ALN
ALN
1






1



0
0
0
6
12
18
24
30
36
0
6
12
18
24
30
36
P lt 0.05
Mois
Mois
Black DM et al. Lancet. 1996
21
RIS et fractures vertébrales
VERT-MN

• VERT-NA
• ? 65 à 1 an
• 41 à 3 ans
• VERT-MN
• ? 61 à 1 an
• ? 49 à 3 ans
• Watts (analyse post-hoc)
• ? 90 FV multiples
• ? 68 FV si ? FV à linclusion
• Boonen (femmesgt80 ans)
• ?81 FV

Reginster et coll. Osteoporosis Int 2000
22
IBD et fractures vertébrales
23
Etude BONERéduction substantielle de lincidence
des nouvelles fractures vertébrales sous
ibandronate oral à 3 ans
10 8 6 4 2 0
62 réduction du risque fracturairet
50 réduction du risque fracturaire ?
ns
ITT à 3 ans p0.0001 et p0.0006 vs placebo
pour la réduction de risque relatif NS non
significatif (P 0.2785 entre groupes pour
lincidence des fractures)
Incidence des fractures ()
Placebo Ibandronate
Ibandronate
quotidien
intermittent

• Ibandronate oral intermittent ? Réduction
  significative du risque de
• 48 pour les nouvelles fractures vertébrales
  cliniques (p0.0143)
• 50 pour les fractures vertébrales cliniques ou
  saggravant (p0.0005)

Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res
20041912419
24
Résultats concernant les nouvelles fractures
vertébrales (FV) morphométriques (Strate I)
ZOL 5 mg
Placebo
70(62, 76)
15
10.9 (n310)
71(62, 78)
10
Patientes avec nouvelle fracture vertébrale
7.7
60(43, 72)
3.3 (n92)
5
3.7
2.2
1.5
0
01
02
03
Annéesn nombre absolu de patientes avec FV
Réduction relative du risque (IC 95) vs
placebop lt .0001, fondé sur un modèle de
régression logistique intégrant traitement et
statut de fracture à linclusion avec approche de
type log-vraisemblance
Black DM, et al. Presented at ASBMR 28th Annual
Meeting September 15-19, 2006 Philadelphia
25
ALN et fractures périphériques

• FIT1 ? de 51 incidence des fractures de
  hanche
• ? de 50 incidence des fractures du poignet
• FOSIT ? 47 fractures non vertébrales à 1 ans
• FIT2 pas de ? des fr. périphériques globales
• sous-groupe DMOlt-2,5 ? 36 FNV

Black (analyse à 3-4 ans) ? 63 FESF
méta-analyses (Cranney, Papapoulos)
Black DM, et coll. JCEM. 2000 85 4118-4124.
26
Critères dinclusion
Groupe 1 DMO basse n 5445 70-79 ans T-Score du
col fémoral lt - 4 OU T-Score du col fémoral lt -
3 plus au moins 1 facteur de risque
Groupe 2 Facteurs de risque n 3886 gt 80
ans Pas de critère DMO exigé Au moins 1 facteur
de risque
27
Fractures fémoralesPopulation totale
Contrôle
RIS
28
Fractures fémorales Groupe 1
Population avec fractures vertébrales
29
Hip Fracture Group 2 Subsets
30
Effet de Alendronate/ Risedronate sur les
fractures non-vertébrales une méta-analyse

• Pas dhétérogénéité importante entre études
  (3ans)
• Inclusion de la dose dALN 5mg (exclue dans
  ORAG)
• Alendronate (p0.012) et risedronate (p0.001)
  réduisent tous les 2 le risque relatif de
  fracture non-vertébrale.
• Alendronate 0.86 (IC 95 0.76, 0.97)
• Risedronate 0.81 (IC 95 0.71, 0.92)

Boonen et al. Osteoporosis International 2005
161291-1298
31
IBD et fractures périphériques

• En ITT, sur population globale de létude BONE
  pas deffet significatif
• 9.11 ibandronate quotidien
• 8.24 placebo
• 2 analyses post-hoc chez des patientes à haut
  risque de FNV

Chesnut CH et al. J Bone Miner Res 20041912419
32
Risque cumulé de fracture ESF (extrémité
supérieure du fémur) - Strates I II
3
Placebo (n 3861) ZOL 5 mg (n 3875)
41(17, 58)
p 0,0024
2
Incidence cumulée ()
1
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Temps jusquà lincidence de la 1ère fracture ESF
(mois) Nombre absolu de fractures ESF ZOL n
52 placebo n 88
Réduction relative du risque (IC 95 ) vs
placebo Black DM, et al. Presented at ASBMR 28th
Annual Meeting September 15-19, 2006
Philadelphia
33
Risque cumulé de fracture non-vertébrale (hanche,
poignet, bras, côte et autres) pour les strates I
II
Réduction relative du risque (IC 95 ) vs
placebo Black DM, et al. Presented at ASBMR 28th
Annual Meeting September 15-19, 2006
Philadelphia
34
Et les ostéonécroses de la mâchoire?
35
(No Transcript)
36
Points Principaux des SériesPathologies malignes

• Incidence dans un contexte de pathologies
  malignes(myélome et Kc du sein) de 1 à 10
• Facteurs favorisants
• Mauvais état dentaire, extraction dentaire
• Traitements associés corticoïdes,
  chimiothérapie
• BPs IV (gt95) Zolédronate gt Pamidronate
• Dosage des BPs 4 à 12 supérieur sur un an en
  cancérologie
• Durée moyenne de traitement IV 1,5 à 3 ans
• Part de marché des BPs IV 61
• Localisation dans 2/3 des cas à la mandibule

37
Points Principaux des Séries Pathologies
bénignes

• Tts de lostéoporose 300 cas dONM rapportés
  sous BPs oraux
• Tts de la maladie de Paget lt 5 cas
• gt 60 000 patients traités par amino-BPs en essais
  cliniques
• Incidence estimée des ONM sous BPs oraux pour
  ostéoporose 1/100 000 patient-années

Bilezikian JP, N Engl J Med 20063552278-81
38

• PARATHORMONE

39
Caractéristiques des patientes à linclusion
Placebo N 544 69 7 21 9 15 821 172
-2,6 2,3 28 62
TPTD20 N 541 70 7 21 9 16 820 167
-2,6 2,3 31 60
TPTD40 N 552 70 7 22 8 13 821 172
-2,6 2,3 32 58
N 1637
Age (ans) Ancienneté ménopause (ans) Traitement
OP antérieur () DMOs lombaire (mg/cm2) T score
lombaire Nbre Fractures vertébrales Nbre moyen
1 ? 2
Neer RM, et al. N Engl J Med 2001
40
Etude FPTTeriparatide augmente la DMO
Plt0.001 vs placebo
41
Réduction du risque relatif de nouvelles
fractures vertébrales
P lt0,001 par rapport au placebo
Neer RM, et al. N Engl J Med 2001
42
Réduction du risque de fractures
extravertébrales par fragilité osseuse
P 0,02 par rapport au placebo P 0,01
par rapport au placebo
Neer RM, et al. N Engl J Med 2001
43

• Efficacité anti-fracturaire indépendante du
  nombre
• de fractures vertébrales à linclusion

Placebo
TPTD20
P 0,649Pas dinteraction traitement - nbre FV
à linclusion P lt 0,05 pour chaque sous groupe
Marcus et al. J Bone Miner Res 2003
44
RANELATE DE STRONTIUM
Indications Traitement de lostéoporose
post-ménopausique PROTELOS réduit le risque de
fractures vertébrales et de fracture de hanche
AMM (EMEA), 21 septembre 2004
45
Sites daction du Ranélate de Strontium
Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Calcif Tiss
Int. 200169121-9
46
Evolution de la DMO
LOMBAIRE (SOTI)
COL FEMORAL (TROPOS)
Meunier PJ, et al. N Engl J Med.
2004350(5)459-468.
Adami S, Meunier JP, Devogelaer JP et al.
Osteoporosis Int. 200415 (suppl 1)P349SA
47
Programme dévaluation de lefficacité
antifracturaire de PROTELOS
Supplémentation vitamino-calcique tout au long
des 2 études
Meunier PJ, Reginster JY. Osteoporosis Int.
2003 14 (suppl 3) S66-S76
48
Etude SOTI Réduction du risque de fractures
vertébrales
n 1445
0-4 ans RR 0.67, 95 IC0.55 0.81
49

RANÉLATE DE STRONTIUM Effet à 5 ans sur les
fractures de hanche Patients âgés de de 74 ans
ET ayant 2 Tscores lt -2.4
patientes ()
n1128
0-5 ans ? RR - 43

p0.036
10.2 7.2
0 - 5 ans
RR 0.57 95CI 0.33 0.97 adjusted cox
model
50
Etude TROPOS Reduction du risque de fractures
non vertébrales
n 4935
0-5 ans RR 0.85 95 IC0.73 0.99
51
analyse préplannifiée SOTI et TROPOS
Réduction du risque de première fracture
vertébrale
placebo
NTT 14
ITT RR0,52 95 CI 0,40 0,67 Plt0,001
Patientes avec nouvelle(s) FV
PROTELOS n87, placebo n161
Kaplan-Meier, Modèle de Cox
ReginsterJY, Rizzoli R, Balogh A et al.
Osteoporosis Int 200415 (suppl 1) P409SA
Marcelli C et col. MA 105 SFR 2004
52
Réduction du risque de fractures chez les
patientes âgées résultats à 5 ans
Fractures vertébrales
Fractures non vertébrales
53

• CALCIUM
• ET
• VITAMINE D

54
Effet dune Supplémentation en Calcium-Vitamine D
sur le risque de Fractures chez la Femme Agée
institutionnalisée
Chapuy MC, NEJM 1992, 3271637-42
55
Effet Anti-Fracturaire dun Supplément en Calcium
chez des Femmes Ménopausées
Kannus P, NEJM. 2000, 3431506-13
56
Vitamine D effets osseux
Insuffisante pour prévenir les fractures
La supplémentation est insuffisante pour prévenir
les fractures

• Objectif (1) évaluer lefficacité dune
  supplémentation en calcium et vitamine D sur une
  période de 3 ans en prévention secondaire dune
  fracture chez 5 292 patients qui ont eu une
  fracture suite à un traumatisme mineur au cours
  des 10 dernières années

Objectif (2) évaluer lefficacité dune
supplémentation en calcium et vitamine D sur la
prévention de fractures parmi 3 314 femmes à
risque élevé de fracture de la hanche
1. Grant AM et al. Lancet 20053651621-28. 2.
Porthouse J et al. BMJ 20053301003.
57
Vitamine D effets osseux
Dose et risque de fracture
Méta-analyse
Bishoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005 293
2257-2264.
58
Vitamine D et risque de chute
Bischoff-Ferrari HA. JAMA 2004 291 1999-2006.
59
Recommandations de lAFSSAPS, 2006Devant une
Fracture
60
Recommandations de lAFSSAPS, En cas de fracture
vertébrale prévalente
61
Recommandations de lAFSSAPS, 2006En labsence
de fracture 60 à 80 Ans
62
Les traitements de lOP (RLX, ALN, RIS , RS)
remboursés avant la 1ère fracture

• Traitement de lostéoporose post-ménopausique
  pour réduire le risque de fractures vertébrales
  et de hanche en labsence de fracture chez les
  femmes
• Ayant une diminution importante de la densité
  osseuse (T-score lt -3 DS)
• Ayant un T-score -2,5 DS associé à dautres
  facteurs de risque en particulier
• Âge gt 60 ans
• Corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à
  une posologie 7,5 mg/jour déquivalent
  prednisone
• IMC lt 19 kg/m²
• Antécédent de fracture de lextrémité du col du
  fémur chez un parent du premier degré (mère)
• Ménopause précoce (avant lâge de 40 ans)

Journal Officiel du 11 octobre 2006
63
Recommandations de lAFSSAPS, 2006Age gt 80 ans

• Calcium, Vitamine D,
• Prévention des chutes
• Protecteur de hanche
• Ranélate de strontium ou risédronate (ou
  alendronate) à envisager

64
A chaque risque son traitement