S

1
José Salomão Schwartzman
2
Síndrome de Rett
josé salomão schwartzman
3
Síndrome de Retthistórico

• Andreas Rett (1966) descrição inicial
• Rett (1977) publicação em inglês
• Hagberg et al. (1983) estudo colaborativo com
  amostra de 35 meninas
• Rosemberg et al. (1986) primeira menina
  identificada no Brasil
• em 1987 mais de 1250 casos no mundo
• ocorrência estimada de 110.000/12.000 meninas

José Salomão Schwartzman
4
José Salomão Schwartzman
Dr. Andreas Rett
5
Síndrome de Rett

• resulta de um distúrbio do desenvolvimento
  cerebral causado por mutações no gene MECP2 do
  cromossomo X
• está presente antes do nascimento e manifesta-se
  de forma mais evidente com o desenvolvimento
• afeta profundamente os processos mentais,
  incluindo a fala e o uso das mãos,controle do
  tronco cerebral sobre a postura e movimento e a
  regulação cardio-respiratória

Kerr, 2004
José Salomão Schwartzman
6
Critérios Diagnósticos para F84.2 - 299.80
Transtorno de Rett DSM-IV (1994) A. Todos os
quesitos abaixo (1) desenvolvimento pré-natal e
perinatal aparentemente normal (2)
desenvolvimento psicomotor aparentemente normal
durante os primeiros cinco meses após o
nascimento (3) circunferência craniana normal ao
nascer B. Início de todas as seguintes
características após o período de
desenvolvimento normal (1) desaceleração do
crescimento craniano entre os 5 e os 48 meses de
idade (2) perda de habilidades manuais
voluntárias anteriormente adquiridas entre os 5
e os 30 meses de idade, com o desenvolvimento
subseqüente de movimentos estereotipados das mãos
(por ex., gestos como torcer ou lavar as
mãos) (3) perda do envolvimento social ocorre
precocemente no curso do transtorno (embora em
geral a interação social se desenvolva
posteriormente) (4) aparecimento de marcha ou
movimentos do tronco fracamente coordenados (5)
desenvolvimento das linguagens expressiva ou
receptiva severamente prejudicado, com severo
retardo psicomotor
José Salomão Schwartzman
7
Critérios (revisados) para diagnóstico da
síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e
Skjeldal, 2002

• critérios necessários
• 1. história pré e peri-natal aparentemente normal
• 2. desenvolvimento psicomotor normal durante os
  primeiros 6 meses ou atrasado desde o nascimento
• 3. circunferência craniana normal ao nascimento
• 4. desaceleração pós-natal do crescimento da
  cabeça na maioria dos casos
• 5. perda dos movimentos manuais previamente
  adquiridos entre os 6 meses e os 2 anos e meio
• 6. movimentos manuais estereotipados esfregar,
  apertar,bater palmas, levar à boca, lavar e
  outros
• 7. isolamento social adquirido, disfunção na
  comunicação, perda de palavras já adquiridas e
  comprometimento cognitivo
• 8. locomoção ausente ou comprometida (dispráxica)

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8
Critérios (revisados) para diagnóstico da
síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e
Skjeldal, 2002

• critérios de suporte
• 1. distúrbios respiratórios em vigília
  (hiperventilação, perda de fôlego, expulsão
  forçada de ar ou saliva, aerofagia)
• 2. bruxismo
• 3. distúrbios do sono desde cedo
• 4. alterações do tono muscular associado com
  atrofias e distonia
• 5. distúrbios vaso-motores periféricos
• 6. escoliose/cifose progressivas com o passar dos
  anos
• 7. retardo no crescimento
• 8. pés pequenos, frios e hipotróficos mãos
  pequenas e finas

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9
Critérios (revisados) para diagnóstico da
síndrome de RettHagberg,Hanefeld, Percy e
Skjeldal, 2002

• critérios de exclusão
• 1. organomegalia ou outros sinais de doenças de
  depósito
• 2. retinopatina, atrofia óptica ou catarata
• 3. evidências de dano cerebral pré ou pós-natal
• 4. presença de desordem metabólica ou outra
  progressiva
• 5. desordens neurológicas adquiridas resultantes
  de infecções graves ou trauma craniano

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10
Critérios (revisados) para fenótipos variantes da
síndrome de Rett Hagberg,Hanefeld, Percy e
Skjeldal, 2002

• critérios de inclusão
• 1. preencha aos menos 3 dos 6 critérios
  principais
• 2. preencha ao menos 5 dos 11 critérios de suporte

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11
Critérios (revisados) para fenótipos variantes da
síndrome de Rett Hagberg,Hanefeld, Percy e
Skjeldal, 2002

• 6 critérios principais
• 1. ausência ou diminuição em habilidades manuais
• 2. redução ou perda da fala
• 3. padrão monótono de estereotipias das mãos
• 4. redução ou perda de habilidades comunicativas
• 5. desaceleração do perímetro cefálico desde os
  primeiros anos de vida
• 6. perfil síndrome de Rett estágio de regressão
  seguido por uma recuperação na interação
  contrastando com lenta regressão psicomotora

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12
Critérios (revisados) para fenótipos variantes da
síndrome de Rett Hagberg,Hanefeld, Percy e
Skjeldal, 2002

• 11 critérios de suporte
• 1. anormalidades respiratórias
• 2. fazer bolhas de saliva ou aerofagia
• 3. bruxismo, com som áspero
• 4. locomoção anormal
• 5. escoliose/cifose
• 6. atrofias musculares dos membros inferiores
• 7. pés frios, azulados e geralmente pequenos
• 8. distúrbios do sono incluindo crises de choro
  noturno
• 9. episódios de risos/gritos
• 10. respostas diminuída à dor
• 11. intenso contacto visual/ apontar com o olhar

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Síndrome de Rettestágios

• 1- estagnação precoce
• 6 a 18 meses
• duração meses
• 2- rapidamente destrutivo
• 1 a 3 anos
• duração semanas/meses
• 3- pseudo-estacionário
• 2 a 10 anos
• duração meses/anos
• 4- deterioração motora tardia
• 10 anos
• duração anos

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Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001

• A Perímetro cefálico no primeiro ano
• 2 abaixo do percentil 3 ao nascimento
• 1 normal ao nascimento, com desaceleração
• 0 - normal ao nascimento sem desaceleração
• B Progresso no desenvolvimento precoce
• 2 sem ou quase sem progresso
• 1 progresso sub-ótimo
• C Perímetro cefálico atual (percentil/desvio
  padrão)
• 2 abaixo do percentil 3
• 1 entre os percentis 3 a 10
• 0 acima do percentil 10

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Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001

• D peso (Kg)
• 2 abaixo do percentil 3
• 1 entre os percentis 3 a 10
• 0 acima do percentil 10
• E altura (cm)
• 2 abaixo do percentil 3
• 1 entre os percentis 3 a 10
• 0 acima do percentil 10
• F- tono muscular
• 2 hipotonia, distonia ou hipertonia severa
• 1 tono levemente anormal
• 0 - normal

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Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001

• G - postura da coluna
• 2 escoliose grave
• 1 leve escoliose
• 0 sem desvios
• H contraturas articulares
• 2 contraturas graves
• 1 contraturas leves
• 0 sem contraturas
• I função motora global
• 2 não anda com apoio
• 1 marcha prejudicada
• 0 marcha normal

José Salomão Schwartzman
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Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al., 2001

• J estereotipias manuais (bater, esfregar,
  apertar, colocar na boca)
• 2 dominantes ou constantes
• 1 leves ou intermitentes
• 0 nenhuma
• K outros movimentos involuntários (tremores,
  distonia, coréia, atetose)
• 2 dominantes ou constantes
• 1 leves ou intermitentes
• 0 nenhum
• L uso voluntário das mãos (ex. alimentar-se com
  uso das mãos)
• 2 ausente
• 1 reduzido ou pobre
• 0 uso normal das mãos

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Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001

• M dificuldades oro-motoras
• 2 graves (aversão aos alimentos, uso de sondas,
  engasgos)
• 1 leves (demora na mastigação, dificuldades na
  deglutição, necessidade de suplementação)
• 0- ausentes
• N inabilidades intelectuais (dificuldades de
  aprendizagem, deficiência mental)
• 2 aparentemente profundas (nível de lactente)
• 1 qualquer outro nível de comprometimento afora
  o profundo
• 0 sem comprometimento
• O fala
• 2 não usa, atualmente, nenhuma palavra com
  significado
• 1 usa algumas palavras com significado real
• 0- fala normal

José Salomão Schwartzman
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Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001

• P epilepsia
• 2 pobre ou nenhum controle
• 1 crises prévias ou bem controladas com
  medicação
• 0- nunca
• Q alterações do ritmo respiratório em vigília (
  hiperventilação, perda de fôlego, alterações de
  cor)
• 2 severas, com crises de alheamento e
  alterações de coloração
• 1 leves, sem crises de alheamento ou
  alterações de coloração
• 0 ritmo respiratório normal
• R circulação periférica das extremidades
• 2 frias ou pálidas com alterações tróficas
• 1 frias ou pálidas sem alterações tróficas
• 0 extremidades com coloração e temperatura
  normais

José Salomão Schwartzman
20
Guidelines for reporting clinical features in
cases with MECP2 mutations. Kerr et al, 2001

• S alterações do humor
• 2 agitação e crises de choro proeminentes
• 1 tendência exagerada à agitação
• 0- humor normal
• T alterações do sono
• 2 - sonolência diurna proeminente/disruptiva ou
  despertar noturno
• 1 presente, não proeminente
• 0 padrão normal de sono
• Pontuação máxima 40 pontos

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21
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999

• 1 Perda da interação social
• 3 0 a 6 meses
• 2 6 a 18 meses
• 1 gt 18 meses
• 2 Crescimento craniano
• 2 microcefalia adquirida gt 3 DP
• 1 estagnação até 2 DP
• 0 normal
• 3 Sentar sem apoio
• 1 perda da aquisição
• 4 nunca adquiriu
• 2 adquiriu gt 16 meses
• 1 adquiriu 8 a 16 meses
• 0 adquiriu lt 8 meses

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22
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999

• 4 Deambulação
• 1 perda da aquisição
• 4 nunca adquiriu
• 2 adquiriu gt 30 meses
• 1 adquiriu lt 30 meses
• 0 adquiriu lt 18 meses
• 5 Fala
• 4 nunca adquiriu
• 3 perda de palavras isoladas/frases
• 2 palavras isoladas propositais
• 1 frases, linguagem
• 0 preservada e proposital, canta

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23
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999

• 6 Função respiratória
• 1 hiperventilação e/ou apnéia
• 0 sem disfunção
• 7 Epilepsia
• 3 epilepsia precoce lt 12 meses
• 2 não controlada
• 1 presente e bem controlada
• 0 ausente
• 8 Uso das mãos
• 4 nunca adquiriu
• 3 adquiriu e perdeu
• 2 perdeu utilidade lt 24 meses, segura objetos
• 1 perdeu utilidade entre 2 e 6 anos, manipula
  objetos
• 0 adquiriu e conservou

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24
Estudio del síndrome de Rett em la población
española. Pineda et al, 1999

• 9 Deglutição de ar/arrotos
• 1 freqüentemente
• 0 não freqüentemente
• 10 Início das estereotipias
• 4 lt 18 meses
• 3 entre 18 e 36 meses
• 2 gt 36 meses
• 1 - gt 10 anos/pós puberdade
• Máximo possível 30 pontos

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25
Síndrome de Rett

• a alteração genética da síndrome de Rett foi
  identificada um gene localizado no cromossomo X
  chamado MECP2 (Dr. Huda Zoghbi, 1 de outubro de
  1999)
• este gene localiza-se na região q28 do cromossomo
  X
• a descoberta torna possível
• a confirmação diagnóstica em 80 dos casos
• tratamento da condição
• diagnóstico pré-natal
• identificação de portadores sadios
• desenvolvimento de modelos animais

José Salomão Schwartzman
26
(No Transcript)
27
O que se sabe sobre o MECP2

• este gene controla a atividade de outros genes,
  principalmente sobre sinapses maduras
• a mutação mais freqüente habitualmente ocorre no
  esperma e se expressa nos descendentes do sexo
  feminino
• o tipo de inativação do cromossomo X pode
  proteger as mulheres que podem transmitir o
  problema aos seus filhos e filhas
• uma vez que o cromossomo X é inativado de forma
  alheatória, mulheres (XX) são usualmente menos
  afetadas do que homens (XY)

Kerr, 2004
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28
Expressão do gene MeCP2

• a proteína MeCP2 se expressa principalmente em
  neurônios maduros
• durante o desenvolvimento humano, a ordem
  cronológica de expressão é
• 10-14 semanas gestação tronco cerebral e células
  de Cajal-Retzius
• 19 semanas gestação parte do córtex, tálamo, n.
  caudado, substância negra e cerebelo
• 26 semanas gestação locus ceruleus, base da
  ponte e colículos
• 29 semanas de gestação putâmen, formação
  reticular e 80 de todos os neurônios
• o MeCP2 se expressa em 100 dos neurônios por
  volta dos 10 anos de idade
• Shahbazian et al., 2002 (apud Kerr, 2004)

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29
controles
Rett
2 anos
10 anos
receptores de NMDA
apud Kerr, 2004
30
controle
Rett
apud Kerr, 2004
31
Perímetro cefálico na síndrome de Rett
José Salomão Schwartzman
mod. Kerr, 2004
32
Grau de severidade na síndrome de Rett
severo
crescimento craniano diminuído
regressão por volta dos 12 meses
José Salomão Schwartzman
33
A regressão observada na síndrome de Rett
6 m
10 24 m
2 5 a
bebê plácido ou rígido lt PC sinais sutis
atraso motor distúrbios do movimento prejuízos
aprendizado pobre atividade exploratória
estereotipia disritmia respiratória prejuízo da
fala contacto prejudicado redução no uso
das mãos distúrbios do sono dificuldades de
alimentação
discreta melhora epilepsia em 50 crises de
ausência crescimento reduzido osteoporose
Kerr, 2003
José Salomão Schwartzman
34
Einspieler, Kerr e Prechtl anormalidades
precoces (trabalho submetido em 2004).

• anormalidades puderam ser observadas em vídeos de
  crianças com o diagnóstico atual de Rett
• 1-2m repertório reduzido de movimentos gerais de
  torcer as mãos (normais nesta idade) 83
• 1-2m tono aumentado em 80
• 3-4m tono aumentado em 58 e postura caída em
  17
• estereotipias manuais 20 com 1-2 m e 36 com 6m
• 3-6m movimentos (inquietação) anormais em 83 e
  ausentes em 30
• tremor de alta freqüência e pequena amplitude em
  40 com 1-2m e 15 com 5-6m
• episódios de expressões faciais anormais em 58
  com 1-6m

José Salomão Schwartzman
35
Einspieler, Kerr e Prechtl anormalidades
precoces (trabalho submetido em 2004).

• conclusões do trabalho
• dentro dos primeiros 6 meses de idade, as
  seguintes anormalidades puderam ser observadas
• anormalidades motoras globais, rigidez postural e
  tremor, alterações nos movimentos manuais e
  digitais, estereotipias manuais e episódios de
  expressões faciais anormais
• todas as crianças estudadas apresentavam, ao
  menos um sinal, antes dos 6 meses
• as anormalidades descritas refletem o
  envolvimento precoce do tronco cerebral

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36
Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002

• elaboraram um Questionário Comportamental
• grupos estudados
• 143 meninas com SR (com menos de 19 anos)
• 85 meninas com deficiência mental severa ou
  profunda

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37
Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002

• meninas com SR diferiram, de forma significativa,
  nos seguintes aspectos
• movimentos manuais
• problemas respiratórios
• flutuações do humor
• sinais de medo e ansiedade
• crises de choro inconsoláveis
• movimentos repetitivos da boca e língua
• careteamento

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38
Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002

• humor
• mudanças abruptas de humor
• episódios diurnos de gritos sem razão aparente
• momentos de aparência miserável sem razão
  aparente
• episódios diurnos de choro inconsolável sem
  motivo aparente
• períodos de irritabilidade imotivada
• longos períodos de gritos histéricos
  inconsoláveis
• em certos períodos produz de forma pior do que
  em outros
• vocaliza sem razão aparente

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39
Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002

• problemas respiratórios
• períodos de apnéia
• aerofagia
• distenção abdominal
• períodos de respiração rápida e superficial
• expulsão forçada de ar e/ou saliva

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40
Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002

• movimentos manuais
• ausência de movimentos voluntários
• repertório restrito de movimentos manuais
• movimentos manuais monótonos e repetitivos
• o tempo utilizado para olhar um objeto é maior do
  que o tempo utilizado para manipular ou segurar
• dificuldade em interromper estereotipias
• freqüentes sonecas durante o dia

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41
Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002

• movimentos repetitivos da face
• caretas com a boca
• movimentos repetitivos da língua
• careteamento com a face
• movimentos manuais repetitivos com a participação
  da língua

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42
Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002

• balanceio do corpo e face inexpressiva
• balança o corpo de forma repetitiva
• face sem expressão
• balanceio quando as mãos são seguras
• parece olhar através das pessoas
• utiliza o olhar para transmitir sentimentos,
  desejos e necessidades
• tende trazer as mãos na frente do tórax ou queixo
• crises de gritos imotivados durante a noite
• períodos de choro inconsolável, imotivado,
  durante a noite
• episódios de riso imotivado durante a noite

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43
Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002

• medo/ansiedade
• crises de pânico
• crises de ansiedade/medo em situações não
  familiares
• susto frente a mudanças súbitas da posição do
  corpo
• períodos de enrijecimento de partes do corpo

José Salomão Schwartzman
44
Fenótipo comportamental da SRMount et al., 2002

• marcha/ficar em pé
• anda com as pernas rígidas
• embora possa andar de forma independente apoia-se
  nas pessoas ou em objetos
• parece isolada

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45
Casos de síndrome de Rett no Brasil

• não dispomos de estatísticas a este respeito
• Abre-te de São Paulo tem cerca de 180 famílias
  ativas cadastradas
• contacto com a Abre-te (11) 5083.0292

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46
José Salomão Schwartzman
47
José Salomão Schwartzman
48
Comorbidades

• trissomia 21 e SR (Leonard et al., 2004)
• a possibilidade das 2 condições ocorrerem na
  mesma pessoa é de 1/107 meninas
• síndrome fetal alcoólica e SR (Zoll et al., 2004)

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49
Análise do Padrão Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de Rett

• Dissertação (Mestrado em Distúrbios do
  Desenvolvimento - Universidade Presbiteriana
  Mackenzie) 2003
• Daniela Andaku

50
Análise do Padrão Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de Rett

• estudadas 5 crianças com SR
• poligrafia com monitoramento do padrão
  respiratório, oximetria e capnografia
• foram estudados 5 eventos respiratórios
• apnéia ou contenção
• hiperventilação
• respiração superficial
• apnéia breves esforços
• Cheyne Stokes

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51
Poligrafia realizada cinta torácica, cinta
abdominal, capnografia e oximetria de pulso,
sensores de freqüência cardíaca e sensor de
roncos.
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52
Apnéia (8,73 s)
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53
Hiperventilação registro de 30 segundos
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54
Respiração superficial registro de 30 segundos
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55
Apnéia breves esforços respiratórios 30
segundos
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56
Padrão Cheyne Stokes registro de 3 minutos
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57
Análise do Padrão Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de Rett

• resultados
• alterações do padrão respiratórios foram
  observados em 75 dos casos
• 4 pacientes apresentaram, pelo menos, 4 dos 5
  eventos estudados com alteração importante dos
  níveis de oxigênio
• 2 apresentaram hipocapnia
• 2 apresentaram hipercapnia

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58
Análise do Padrão Respiratório em Pacientes
Portadores de Síndrome de Rett

• resultados
• níveis reduzidos de saturação de oxigênio
  relacionaram-se com a elevada freqüência e
  duração das alterações respiratórias,
  principalmente nas apnéias e apnéias com breves
  esforços respiratórios

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59
Estudo de Provas de Pareamento por Semelhança
Visual e Semântica e de Vocabulário Receptivo de
Sete Meninas com Síndrome de Rett por
Rastreamento Ocular

• Dissertação (Mestrado em Distúrbios do
  Desenvolvimento Universidade Presbiteriana
  Mackenzie) 2004
• Patrícia Menezes Baptista

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60
Eye gaze system
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61
Rett 4 anos olhe o peixinho
José Salomão Schwartzman
62
Rett 4 anos onde está o outro peixinho?
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63
9 anos de idade olhe para o gatinho
José Salomão Schwartzman
64
onde está o outro gatinho igual?
José Salomão Schwartzman
65
onde está o outro gatinho diferente?
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66
Cheklist para indicação da realização do teste
molecular do gene MECP2. Hupke et al, 2003

• composto de 10 itens
• pontos variando de 0 a 12
• ao avaliar 49 pacientes com resultados negativos
  para o teste e 49 com o teste positivo
  verificaram que se, apenas meninas com pontuação
  igual ou superior a 8 fossem testadas, 46 das
  pacientes sem mutações seriam excluídas do teste
  sem perder nenhuma paciente com resultados
  positivos

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67
Cheklist para indicação da realização do teste
molecular do gene MECP2. Hupke et al, 2003
critérios pontuação
Períodos pré-natal e perinatal normais 1
Desenvolvimento psicomotor normal nos primeiros 6 meses 1
Circunferência craniana normal ao nascimento 1
Desaceleração do crescimento craniano 1
Habilidades manuais sempre deficientes 1
Perda das habilidades manuais 2
Movimentos manuais estereotipados 1
Disfunção da comunicação e alheamento social 1
Ausência de aquisição da fala 1
Perda de aquisição da fala 2
Retardo psicomotor grave 1
Locomoção ausente ou alterada 1
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68
Mice with truncated MeCP2 recapitulate many Rett
syndrome features and display hyperacetylation of
histone H3 Shahbazian et al., 2002

• foram gerados camundongos machos com uma mutação
  similar à observada na SR
• estes animais eram, aparentemente normais, e
  exibiam função motora normal por 6 semanas
• desenvolvem quadro neurológico progressivo com
• tremores
• prejuízos motores
• hipoatividade
• crises convulsivas
• cifose
• movimentos estereotipados nos membros superiores

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José Salomão Schwartzman