FARMAKOGENOMIKA DU

1
FARMAKOGENOMIKA DUŠEVNIH BOLESTI SPOL I
MENTALNO ZDRAVLJE

• Doc.dr.sc. Alena Buretic-Tomljanovic, dipl.inž.

2
FARMAKOGENOMIKA
Temelji se na pretpostavci da geneticke
varijacije izmedu individua pridonose podložnosti
za bolest ili utjecu na toksicnost ili djelovanje
lijekova.
3
FARMAKOGENOMIKA
Rabi podatke sekvenciranja humanog genoma radi
predvidanja djelovanja lijekova, odabira doze ili
radi pronalaska novih terapijskih ciljeva.
4
VEZA GENSKI POLIMORFIZAM - BOLEST ILI
ENDOFENOTIP
5
VEZA GENSKI POLIMORFIZAM - TERAPIJSKI ODGOVOR
6
KLINICKA PRIMJENA FARMAKOGENOMIKE ?
MNOGI ZNACAJNI GENETICKI POLIMORFIZMI JOŠ NISU
PRONAÐENI pretpostavlja se da bi 1500 2000
gena moglo biti cilj razlicitih psihofarmaka
(receptori, ionski kanali, enzimi koji
metaboliziraju neurohormone ...)
SLABO POZNAJEMO MEHANIZME DJELOVANJA MNOGIH
PSIHOFARMAKA - geneticki polimorfizmi, epistaza
- medudjelovanja lijekova
- fiziološki cimbenici
- okolišni cimbenici
ETNICKE RAZLIKE EVALUACIJA
ENDOFENOTIPA IZBOR LIJEKOVA
PLACEBO...
7
TERAPIJSKI ODGOVOR UCINAK SPOLA?
8
POSTOJI LI RAZLIKA U TERAPIJSKOM ODGOVORU IZMEÐU
SPOLOVA?
psihofarmakoterapija danas...
... i sutra
MOŽE LI SE SPOL SMATRATI GLAVNOM NASLJEDNOM
FARMAKOGENOMSKOM OSOBINOM U COVJEKA?
9
UCESTALOST PSIHIJATRIJSKIH BOLESTI U ŽENA I
MUŠKARACA
10
SHIZOFRENIJA

• POVOLJNIJI SIMPTOMI PREMORBIDNE FAZE U ŽENA
• BRŽI TERAPIJSKI ODGOVOR I UPORABA MANJIH DOZA
  LIJEKOVA U ŽENA
• SIMPTOMATSKA EKSPRESIJA RAZLICITA U SPOLOVA
  (alogija, zaravnjen afekt, socijalna
  izolacija, viši stupanj kognitivnih oštecenja u
  muškaraca, depresija u žena)

PREVALENCIJA u svijetu 1 1,5 podjednaka u oba
spola
DOB NASTUPA BOLESTI muškarci 15-25 godina
žene 25-35 godina i gt 44 godine
DEPRESIJA

• POVOLJNIJI TERAPIJSKI ODGOVOR NA INHIBITORE
  MONOAMIN OKSIDAZE U ŽENA

11
POREMECAJI RASPOLOŽENJA

• VEZA S CIKLICKIM PROMJENAMA RAZINE ESTROGENA U
  ŽENA

AFEKTIVNI I NEUROTSKI SINDROMI

• VEZA S INFERTILITETOM U ŽENA ILI HISTEREKTOMIJOM

PREDMENSTRUALNA DISFORIJA
POSTPARTALNA I DEPRESIJA U PERIMENOPAUZI
12
SHIZOFRENIJA (nelijeceni bolesnici u odnosu prema
kontroli)

• NIŽA RAZINA GONADOTROPINA I TESTOSTERONA

DEPRESIJA

• HIPOGONADOTROPNI HIPOGONADIZAM

(Van Cauter et al., 1991
Gil-Ad et al., 1981)
POVEZANOST MENTALNOG ZDRAVLJA ŽENA I MUŠKARACA S
RAZINOM CIRKULIRAJUCIH SPOLNIH HORMONA
13
SPOLNE RAZLIKE - REZULTAT UCINAKA SPOLNIH HORMONA
TESTOSTERON
ESTROGEN

• manje kolicine estrogena stvaraju se u mozgu

14
(No Transcript)
15
PRENATALNI RAZVOJ MOZGA (model u glodavaca)
SPOLNA DIFERENCIJACIJA (muški spol)

• moguca uloga androgenog receptora

16
PRENATALNI RAZVOJ MOZGA (model u glodavaca)
SPOLNA DIFERENCIJACIJA (ženski spol)
17
SPOLNI HORMONI TIJEKOM PRENATALNOG DOBA
PROMOVIRAJU, A TIJEKOM ŽIVOTA ODRŽAVAJU SPOLNU
DIFERENCIJACIJU MOZGA
18
SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA REZULTIRA
STRUKTURNIM I FUNKCIONALNIM RAZLIKAMA
19
SPOLNI DIMORFIZAM MOZGA
Znacajka
Spolni dimorfizam
Literatura
Volumen mozga
M gt Ž
Filipek et al., 1994
Volumen bijele tvari
M gt Ž
Gur et al., 1999
Amigdala
M gt Ž
Geidd et al., 1996
Hipotalamus
M gt Ž
Schwab and Fliers,1985
Paracingularna vijuga
M gt Ž
Paus et al., 1996
Medijalni frontalni korteks
M gt Ž
Kessler, 1993
Volumen sive tvari
M lt Ž
Gur et al., 1999
Hipokampus
Filipek et al., 1994
M lt Ž
Paus et al., 1996
Prednja cingularna vijuga
M lt Ž
Shear et al., 2005
M lt Ž
Orbitofrontalni korteks
20
FUNKCIONALNE RAZLIKE MOZGA MUŠKARACA I ŽENA
(Swaab, 2004 Ishunina 2005, 2006)

• prisutne vec od djetinjstva (igre, crtanje,
  ponašanje)

KOGNITIVNE SPOSOBNOSTI

• muškarci su bolji u prostornoj analizi,
  matematickom razmišljanju

• motorickim vještinama

• žene u percepciji, spacijalnoj memoriji,
  verbalnim vještinama

REAKCIJE NA NEGATIVNE AFEKTIVNE UTJECAJE (engl.
stress response)

• spolno-specificna lateralnost (razlicita
  stimulacija pojedinih struktura u lijevoj i
  desnoj hemisferi mozga u spolova)

21
emocije, svijest, kognitivne sposobnosti
(memorija), apetit, spolni nagon...
SPOLNI DIMORFIZAM NEOPHODAN JE ZA NORMALNU
FUNKCIJU LIMBICKOG SUSTAVA

• sadrži spolno-specificno rasporedene STEROIDNE
  RECEPTORE

UCINAK SPOLNIH HORMONA

• limbicki sustav ukljucen je u dopaminergicki,
  adrenergicki, serotonergicki, kolinergicki,
  GABAergicki i prijenos glutamatom

22
HHA os
CRH cimbenik oslobadanja kortikotropina
ACTH adenokortikotropni hormon
POVEZANOST HHA i HHG osi
MEHANIZAM NEGATIVNE POVRATNE
SPREGE
23
SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA (limbicki sustav)
djelovanje spolnih hormona i genetickih faktora
tijekom kriticnog perioda prenatalnog razvoja
NORMALNA NEUROENDOKRINA ULOGA (HHA i HHG osi)
24
ABNORMALNA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA
(limbicka disfunkcija)
djelovanje štetnih cimbenika iz okoline,
gena, neadekvatne prenatalne razine steroida
(Goldstein and Walder, 2006)
25
LIMBICKA DISFUNKCIJA KLJUC ZA SHIZOFRENIJU?
ABNORMALNOSTI HHA I HHG OSI PREDSTAVLJAJU DIO
PODLOŽNOSTI I ENDOFENOTIPA SHIZOFRENIJE
26
ESTROGEN MODULIRA SVE NEUROTRANSMITERSKE SUSTAVE
GLAVNI KOMUNIKACIJSKI SUSTAV U MOZGU
Taber, 2001 Scharfman and MacLusky, 2006
27
NEUROPROTEKTIVNI UCINAK ESTROGENA
(djelovanje putem BDNF-a)
TRICIKLICKI ANTIDEPRESIVI
ESTROGEN
E2
cAMP
E2
PKA
E2
BDNF
BDNF
CREB
BDNF gen
BDNF gen
ERE
Estrogen Responsive Element
djelovanje putem sekundarnih glasnika
izravno djelovanje
28
ESTROGEN MODULIRA SINAPTOGENEZU (NEUROPLASTICNOST)
KULTIVIRANI NEURONI HIPOKAMPUSA
Taber et al., 2001
0,1µg/ml E2, 48 sati
Estrogen (putem neurotrofina i ER-a) smanjuje
aktivnost inhibicijskih GABAergickih
interneurona u hipokampusu, rezultat je povišena
ekscitabilnost piramidnih neurona i promocija
novih dendrita i sinapsi
29
ESTROGEN MODULIRA GENSKU EKSPRESIJU PUTEM
ESTROGENSKIH RECEPTORA
(iz superobitelji jezgrinih
transkripcijskih cimbenika)
30
ESTROGENSKI RECEPTORI VECINOM SU RASPOREÐENI U
LIMBICKOM PODRUCJU
31
STEROIDNI HORMONI I FARMAKOGENOMSKA ISTRAŽIVANJA

• polimorfizmi u CRHR1 genu za cimbenik
  oslobadanja kortikotropina (CRH) i drugim genima
  koji reguliraju HHA os

utjecaj na terapiju antidepresivima
Licinio et al., 2004

• povezanost ekspresije ER? u hipokampusu

Walf and Frye,2007
antidepresivni ucinak estrogena
ucinkoviti u održavanju kognitivnih funkcija i
sprecavanju neurodegeneracije

• ER? selektivni fitoestrogeni

Zhao and Diaz Brinton, 2006
32
SPOL JE NEZAOBILAZAN CIMBENIK U FARMAKOGENOMSKIM
ISTRAŽIVANJIMA
HVALA NA PAŽNJI!