Sabine Eichinger

1
Blutgerinnungshemmer

• Sabine Eichinger
• Univ. Klinik für Innere Medizin I
• Medizinische Universität, Wien
• e-mail sabine.eichinger_at_meduniwien.ac.at

2
Primäre Hämostase
3. Aggregation
3
Sekundäre Hämostase - Initiationsphase
Thrombozyten
4
Sekundäre Hämostase - Propagationsphase
Antithrombin
5
Indirekte parenterale Antikoagulantien
XI
IX
VII
TF
VIII
X
V
II
I
Fibrin
6
Pentasaccharide
Antithrombin
7
Tenase Komplex
F IXa
F VIIIa
F X
Pentasaccharid
F Xa
Prothrombinase Komplex
F Xa
F Va
Prothrombin
Thrombin
Antithrombin
8
Tenase Komplex
F IXa
F VIIIa
F X
F Xa
Prothrombinase Komplex
F Xa
F Va
Prothrombin
Thrombin
9
Niedermolekulare Heparine
MG (kD) aFXa/aFIIa Bemiparin
(Ivor?) 3.6 8 Dalteparin (Fragmin?)
6.0 1.9 - 3.2 Enoxaparin (Lovenox?) 4.2
3.3 - 5.3 Nadroparin (Fraxiparin?)
4.5 2.5 - 4.0
10
Niedermolekulare Heparine
11
NMH vs. UFH

• hohe Bioverfügbarkeit - vorhersagbare
  anti-koagulatorische Wirkung - keine
  Laborkontrollen
• lange Halbwertszeit - längere Dosierungsintervalle
  
• geringere Bindung an Thrombozyten - geringere
  Inzidenz an Heparin-induzierter Thrombopenie
• geringere Bindung an Osteoblasten - geringere
  Inzidenz an Osteoporose

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Heparin - Antidot

• Protamin?
• Neutralisiert äquimolar UFH
• 1 ml (1000 IE) neutralisiert 1000 IE UFH
• Neutralisiert NMH nur teilweise

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NMH - Indikationen

• Prophylaxe
• Operation
• Immobilisation
• Hämodialyse
• Schwangerschaft
• Reisethrombose

• Therapie
• venöse Thromboembolie
• Akutes Koronarsyndrom
• Angioplastie

14
Direkte parenterale Antikoagulantien
XI
IX
VII
TF
VIII
X
V
II
I
Fibrin
15
Indirekte orale Antikoagulantien Vitamin
K-Antagonisten
XI
IX
TF
VII
VIII
X
V
II
I
Fibrin
16
Vitamin K - Antagonisten

• Phenprocoumon (Marcoumar)
• HWZ 150 h
• Acenocoumarol (Sintrom)
• HWZ 24 h
• Coumadin (Warfarin)
• HWZ 38 h

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VKA - Indikationen

• Primär- und Sekundärprophylaxe der VTE
• Prävention systemischer Embolien bei Patienten
  mit VHFL oder künstlichen Herzklappen

18
Vorhofflimmern
Wirksamkeit und Sicherheit von VKA
20
Thrombosis
15
Odds ratio
10
Bleeding
5
1
5.0
6.0
8.0
1.0
2.0
3.0
4.0
7.0
International normalized ratio (INR)
Fang et al., Ann Intern Med 2004 Hylek et al., N
Engl J Med 1996
19
INR International Normalized Ratio
ISI
(PTZ Patientenplasma / PTZ Normalplasma)
International Sensitivity Index des
Thromboplastins
20
Wie lange sind die Patienten im therapeutischen
INR-Bereich?
66
65
70
(1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3)
Watzke (Thromb Res 2002)
21
Komplikationen der VKA-Therapie

• Blutung
• Haarausfall
• Hautausschlag
• Hautnekrose

22
(No Transcript)
23
Nachteile der VKA
24
Direkte orale Antikoagulantien
IXa
VIII
XI
Tissue factor
VII/VIIa
Xa
V
Rivaroxaban (Xarelto?) Apixaban
(Eliquis?) Edoxaban (Lixiana?)
Thrombin
Thrombocytes
XIII
Fibrinogen
Fibrin
Monomers
25
Direkte orale Antikoagulantien
IXa
VIII
XI
Tissue factor
VII/VIIa
Xa
V
Dabigatran (Pradaxa?)
Thrombin
Thrombocytes
XIII
Fibrinogen
Fibrin
Monomers
26
Indikationen - Zulassung
Pradaxa Xarelto Eliquis Lixiana
Hüft/Knie-TEP ? ? ? ?
Vorhofflimmern ? ? (?)
VTE ?
ACS ?
27
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
28
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
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UNTERBRECHUNG DER THERAPIE MIT VKA PRÄOPERATIVES
VORGEHEN
MARCOUMAR ABSETZEN
SINTROM ABSETZEN
THROMBOSEPROPHYLAXE
VKA PAUSE
-6 -5 -4 -3 -2 -1
0P
Tage
INR Kontrolle wenn lt 1.5 OP möglich
INR Kontrolle wenn gt2.0 6-10 mg Konakion p.o.
INR Kontrolle wenn gt2.0 (gt2.5) tgl. INR
Kontrollen wenn lt2.0 (lt2.5) NMH (hohes/mäßiges
Thromboserisiko)
30
Pradaxa perioperatives Management
Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko
Tag 1
Tag - 3
Tag - 2
Tag - 1
Tag 0
Tag 2
Tag 3
P R Ä O P E R A T I V
P O S T O P E R A T I V übliche
Thromboseprophylaxe
Kreatininclearance 50 - 80 ml/min
Kreatininclearance lt 50 ml/min
31
Xarelto perioperatives Management
Eingriffe mit hohem Blutungsrisiko
Tag 1
Tag - 3
Tag - 2
Tag - 1
Tag 0
Tag 2
Tag 3
P R Ä O P E R A T I V
P O S T O P E R A T I V übliche
Thromboseprophylaxe
32
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
Antidot nein nein nein nein
33
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
Antidot nein nein nein nein
Renale Elimination 80 33 27 35
34
86-jährige Frau

• Nicht-valvuläres VHFL
• Hypertonie, DM
• CHA2DS2-VASc 4 P
• Marcoumar, INR 2.0-3.0, TTR 60
• BB, LB, NB im Normbereich
• möchte auf neues Antikoagulanz umgestellt werden

35
Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
36
Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
86
48 kg
1.2
CCr 25.5 ml/min
37
83-jähriger Mann

• Vorhofflimmern
• Art. Hypertonie
• Herzinsuffizienz, EF 30
• Antikoagulation?

38
83-jähriger Mann

• CHA2DS2VASc 4 P
• Marcoumar, INR 2.0-3.0
• 1 a später Sturz auf der Straße
• Subduralhämatom
• INR gt7.0

39
83-jähriger Mann

• Pradaxa 110 mg 1 0 1
• 6 Mo später
• Stat. Aufnahme wg. GI-Blutung
• Kreatinin 2.6 mg/dl

40
Renal function (Cockroft-Gault)
Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern
83
90 kg
2.6
CrCl 27.4 ml/min
41
Pradaxa Doctors letter, 17/10/2011

• Vor einer Behandlung mit Pradaxa sollte bei
  allen Patienten die Nierenfunktion überprüft
  werden.
• Pradaxa ist bei Patienten mit einer schweren
  Beeinträchtigung der Nierenfunktion (glomeruläre
  Filtrationsrate lt 30 ml/Min) kontraindiziert.
• Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion
  in klinischen Situationen überprüft werden, in
  denen eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet
  wird.
• Bei älteren Patienten (gt 75 Jahren) oder bei
  Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
  sollte die Nierenfunktion mindestens einmal im
  Jahr überprüft werden.

42
Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
Antidot nein nein nein nein
Renale Elimination 80 33 27 35
CYP abhängig nein ja ja ja
P-Glykoprotein abhängig ja ja ja ja
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Neue orale Antikoagulantien
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Ziel IIa Xa Xa Xa
Verabreichung oral oral oral oral
T1/2 12-17 h 5-13 h 9-14 h 8-10 h
Antidot nein nein nein nein
Renale Elimination 80 33 27 35
CYP abhängig nein ja ja ja
P-Glykoprotein abhängig ja ja ja ja
Monitoring nein nein nein nein
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Hüft- oder Kniegelenksendoprothetik
Perioperatives Vorgehen
Pradaxa Xarelto Eliquis
Dosierung 220 mg p.o. 1x tgl. 10 mg p.o. 1x tgl. 2.5 mg 2x tgl.
Dosisreduktion GFR 30-50 ml/min Altergt75 keine keine
Beginn 1-4 h postop (110 mg) 6-10 h postop 12-24 h postop.
Dauer Hüfte 5 Wo Knie 2 Wo Hüfte 28-35 d Knie 10 d Hüfte 32-38 d Knie 10-14 d
45
Welche Dosis soll verwendet werden?
Vorhofflimmern - Pradaxa

• lt 80 Jahre 2 x 150 mg/Tag

46
Vorhofflimmern - Pradaxa
Welche Dosis soll verwendet werden?

• 2 x 110 mg/Tag ist empfohlen
• Patienten gt 80 Jahre
• Verapamil (Isoptin) als Begleitmedikation
•  
• 2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen
• Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem
  Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko
• Patienten mit hohem Blutungsrisiko und
  beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50
  ml/Min)
• Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder
  gastro-ösophagealem Reflux

47
Vorhofflimmern - Xarelto
Xarelto Welche Dosis soll verwendet werden?

• 20 mg/Tag (Standarddosis)
• 15 mg/Tag (Kreatininclearance 15-49 ml/Min)

48
Xarelto? Zulassung bei venöser Thromboembolie
Neue orale Antikoagulantien

• Behandlung von tiefen Venenthrombosen oder
  Pulmonalembolien
• sowie
• VTE-Prophylaxe nach akuter tiefer Venenthrombose
  oder
• Pulmonalembolie
• Dosierung
• 2 x 15 mg tgl. für 3 Wochen, danach
• 1 x 20 mg tgl.

49
Behandlung der venösen Thromboembolie