ESTRUCTURA BASICA DE LOS VIRUS

1
ESTRUCTURA BASICA DE LOS VIRUS

• ENVOLTURA LIPOPROTEICA
• CORE
• CAPSIDE POLIPETIDICA
• ACIDO NUCLEICO (DNA o RNA)

2
CICLO VIRAL
Entrada
3
MECANISMOS DE ACCION ANTIVIRAL

• 1. NEUTRALIZACION DE VIRUS CIRCULANTE
• - Vacunas
• - Inmunoglobulinas
• 2. BLOQUEO DE LA FUSION VIRUS-CELULA
• - receptores solubles
• - anticuerpos antirreceptor
• - inhibidores de fusion
• 3. INHIBICION DE ENZIMAS DEL CICLO VIRAL
• - anti dna polimerasas
• - anti transcriptasas inversas
• - anti integrasas
• - anti proteasas
• 4. INHIBICION DE TRANSCRIPCION DEL DNA VIRAL
• - genterapia
• 5. INMUNOMODULACION
• - interferones e interleukinas

4
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA
5
CARACTERISTICAS GENERALES DE LOS ANTIVIRALES

• INHIBEN LA REPLICACION VIRAL DE FORMA REVERSIBLE
• ESPECTRO RESTRINGIDO
• ACCION VIRUSTATICA
• INDUCCION DE RESITENCIAS
• TIENEN ACTIVIDAD SOBRE FUNCIONES METABOLICAS
  CELULARES
• ALTA TOXICIDAD CELULAR
• BIODISPONIBILIDAD ORAL VARIABLE
• POSIBILIDAD DE TERAPIA COMBINADA
• ALTO COSTE

6
VIRUS HUMANOS CON TRATAMIENTO ESPECIFICO

• HERPES VIRUS
• V. Herpes 1 o V. Herpes simplex 1
• V. Herpes 2 o V. Herpes simplex 2
• V. Herpes 3 o Varicela-zoster
• V. Herpes 4 o V. de EpsteinBar
• V. Herpes 5 o Citomegalovirus
• V. Herpes 6
• V. Herpes 7
• V. Herpes 8
• No tto antiviral específico directo

• V. DE HEPATITIS B
• V. DE HEPATITIS C
• V. DE HEPATITIS D
• VIH
• PAPILOMAVIRUS
• V. DE LA INFLUEZA A

7
VIRUS HERPES HUMANOS PATOLOGIA ASOCIADA

• VHS 1
• VHS 2
• VVZ
• VEB
• CMV
• VH6
• VH7
• VH8

• Herpes labialis, gingivoestomatitis,
  queratoconjuntivitis, herpes cutáneo,
  encefalitis, esofagitis, retinitis, neumonitis,
  hepatitis, ...
• Herpes genital y cutáneo, neonatal,
  gingivoestomatitis, meningoencefalitis,
  diseminado...
• Varicela, zoster, retinitis, meningoencefalitis,
  infección diseminada
• Mononucleosis, hepatitis, leucoplaquia oral
  peluda, neoplasias (linfomas)
• Mononucleosis, hepatitis, retinitis, neumonitis,
  encefalitis, esofagitis, colitis,
  mielorradiculitis
• Roseola, otitis, encefalitis
• Roseola
• Sarcoma de kaposi, linfomas, enf de Castelman

8
VIRUS HERPES HUMANOS INDICACIONES DE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL

• 1.- LAS INFECCIONES EN INMUNOCOMPETENTES SUELEN
  SER AUTOLIMITADAS. EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL ESTA
  INDICADO EN ESTOS CASOS SI
• Existe compromiso vital u orgánico (ej.
  Encefalitis por VHS, endoftalmitis, ...)
• Existe un beneficio clínico comprobado (Ej.
  mayor precocidad en la curación y menor
  probabilidad de recurrencia o complicaciones en
  infecciones por VHS o VVZ)
• TRATAMIENTO PRECOZ
• 2.- LAS INFECCIONES EN INMUNOCOMPROMETIDOS O EN
  EDADES EXTREMAS TIENEN ALTO RIESGO DE DISEMINARSE
  O COMPLICARSE Y DEBEN TRATASE SIEMPRE

9
ANTIVIRALES ACTIVOS FRENTE A VIRUS HERPES HUMANOS

• IDOXURIDINA
• TRIFLUOROTIMIDINA
• VIDARABINA
• ACICLOVIR / VALACICLOVIR
• PENCICLOVIR / FAMCICLOVIR
• GANCICLOVIR / VALGANCICLOVIR
• FOSCARNET
• CIDOFOVIR

10
ACICLOVIR (1)

• ESTRUCTURA Análogo de Guanina (nucleósido)
• MECANISMO DE ACCION Inhibidor de la DNA
  polimerasa (finalizador de cadena)
• METABOLITO ACTIVO Trifosfato de aciclovir
  fosforilación intracelular dependiente de
  actividad TIMIDINKINASA (TK)
• ESPECTRO HSV1 CI(ug/ml) 0.02 - 0.9
  HSV2 0.03 - 2.2 VZV 0.8 - 4.0
  EBV 1.6 CMV 2.0 - 57
• MECANISMO DE RESISTENCIA Deficiencia
  TK Baja afinidad de TK Mutación DNA
  polimerasa

11
ACICLOVIR (2)

• FARMACOCINETICA Baja biodisponibilidad
  oral Vida media corta (2.5-3 h) ( gt en
  forma de valaciclovir)
• TOXICIDAD LOCALinflamación (pH 9-11 solución
  i.v.) SISTEMICA (lt 5) rash, cefalea, nausea,
  hTA, encefalopatía, nefropatía. Valaciclovir
  puede dar lugar a microangiopatía trombótica en
  inmunodeprimidos
• INDICACIONES HSV 1, 2 y VZV
• 1. En tto precoz de cuadros no graves en
  inmunocompetentes
• 2. En cuadros graves en inmunocompetentes
• 3. En cualquier caso en inmunodeprimidos
• DOSIS Oral I.V. (casos graves) Duración HSV 1
  y 2 200 mg/4-6 h 5-10 mg/k/8h 5-10
  días VZV 800 mg/4-6 h 10 mg/k/8h 7-14 días

12
PENCICLOVIR / FAMCICLOVIR

• ESTRUCTURA ACICLOVIR
• MECANISMO DE ACCION ACICLOVIR
• ESPECTRO DE ACTIVIDAD ACICLOVIR
• MECANISMO DE RESISTENCIA ACICLOVIR
• CARACT. FARMACOCINETICAS ( gt en forma de
  famciclovir, vida media 7-20 horas)
• TOXICIDAD ACICLOVIR
• INDICACIONES HSV 1, 2 y VZV ACICLOVIR casos
  no graves
• DOSIS Famciclovir Oral 250-500 mg/ 12 horas

13
GANCICLOVIR / VALGANCICLOVIR (1)

• ESTRUCTURA Análogo de Guanina (nucleósido)
• MECANISMO DE ACCION Inhibidor de la DNA
  polimerasa (finalizador de cadena)
• METABOLITO ACTIVO Trifosfato de ganciclovir
  Fosforilación intracelular dependiente de
  actividad TIMIDINKINASA (TK VHS 1,2,3).
  y de fosfotransferesa (gen UL97) del CMV
• ESPECTRO HSV1 CI(ug/ml) 0.05 - 0.6
  HSV2 0.05 - 0.6 VZV 0.4 - 10.0
  EBV 1.0 - 5.0 CMV 0.2 - 2.8
• MECANISMO DE RESISTENCIA Deficiencia
  TK Mutación del gen UL97 Mutación
  DNA polimerasa

14
GANCICLOVIR / VALGANCICLOVIR (2)

• FARMACOCINETICA Mala biodisponibilidad
  oral Vida media plasmática corta (3.6 1.4
  h) Vida media intracelular gt (12-24 h)
• VALGANCICLOVIR buena biodisponibilidad oral
  e igual eficacia
• TOXICIDAD LOCALinflamación (pH 9-11 solución
  i.v.) SISTEMICA MIELOTOXICIDAD (neutropenia,
  trombopenia y anemia)
• INDICACIONES 1. Infección por CMV en
  inmunodeprimidos 2. Prevención de enfermedad
  por CMV (Tx) 3. Encefalitis de posible origen
  vírico (tto empírico)
• DOSIS Oral (Valganciclovir) I.V.
  (ganciclovir) Duración INDUCCION 500 mg/12 h 5
  mg/k/12h 2-6 sem MANTENIMIENTO/Px 500 mg/24 h 6
  mg/k/24 h según riesgo puede ser utilizado
  intraocular en caso de retinitis

15
FOSCARNET (1)

• ESTRUCTURA fosfonoformato trisódico
• MECANISMO DE ACCION Inhibidor no competitivo de
  la DNA polimerasa y transcriptasa inversa
  (TI)
• METABOLITO ACTIVO No necesita transformación
  celular
• ESPECTRO HSV1 CI(uM) 80-200
  HSV2 80-200 VZV 80-200
  EBV 80-200 CMV 100-300
• MECANISMO DE RESISTENCIA Mutación DNA polimerasa
  o TI que confiere baja afinidad

16
FOSCARNET (2)

• FARMACOCINETICA Mala biodisponibilidad
  oral Captación en hueso Vida media
  plasmática 4 -8 h Excreción 80 renal
• TOXICIDAD LOCAL Flebitis SISTEMICA
  NEFROTOXICIDAD Y ALTERACIONES
  HIDROELECTROLITICAS
• INDICACIONES 1. Infección por CMV en
  inmunodeprimidos 2. Infección por otros virus
  herpes cuando son resistentes a análogos de
  nucleósidos (Ej cepas con deficit de TK)
• DOSIS Oral I.V. Duración INDUCCION - 60
  mg/k/8 h 2-6 sem MANTENIMIENTO/Px - 100-120
  mg/k/24h según riesgo puede ser
  utilizado intraocular en caso de retinitis

17
TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE INFECCIONES POR HERPES
(I)

• Herpes simple
• Primoinfección genital Aciclovir o famciclovir
  oral
• En recurrencias frecuentes Aciclovir o
  famciclovir oral
• Inmunodeprimidos Aciclovir o famciclovir oral
• Resistencia (TK deficiencia) Foscarnet
• Visceral (ej SNC) aciclovir o ganciclovir iv
• Prevención (trasplante) ganciclovir o
  valganciclovir
• Herpes zoster
• Tratamiento precoz en inmunocompetente
• Aciclovir o famciclovir oral
• Tratamiento en inmunodeprimidos
• Aciclovir o famciclovir oral
• Resistencia (TK deficiencia) Foscarnet

18
TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE INFECCONES POR HERPES
(II)

• Citomegalovirus
• Primoinfección en inmunocompetente no
  tratamiento
• Viremia asintomática no tratamiento
• Enfermedad por CMV (afectación organo diana) en
  inmunodeprimido
• Ganciclovir iv, valganciclovir oral, foscarnet iv
  o cidofovir iv
• 2. Tratamiento local (retinitis)
• Tratamientode inducción seguido de mantenimiento
  
• Prevención en inmunodeprimidos (trasplante)
  Valganciclovir oral e Inmunoglobulina polivalente

19
ANTIVIRALES EN LAS HEPATITIS CRONICAS

• Interferón alfa (2a, 2b, formas pegiladas)
• Análogos de nucleósidos
• Ribavirina
• Lamivudina (3TC)
• Análogos de nucleótidos
• Adefovir
• Tenofovir

20
Estructura y mecanismo de acción

• GLICOPROTEINA
• Pm 19.000
• Recombinación en bacterias
• No biodisponibilidad oral
• MECANISMO DE ACCIÓN (?)
• inducción enzimas celulares antivirales
• inhibición de la transcripción y traslación de
  RNA viral
• Estimulación de la inmunidad citotóxica

21
Espectro antiviral

• INESPECIFICICO
• HEPATITIS CRONICA B, C y D
• HHV 8
• PAPILOMAVIRUS

22

EFECTOS ADVERSOS (Severidad)

• DOSIS DEPENDIENTE
• menor con dosis lt 5 mill
• gt 10 mill toxicidad severa
• FRECUENCIA y DURACION DEL TTO
• VIA ADMINISTRACION
• SCIM mejor que IV

23
EFECTOS ADVERSOS

• INMEDIATOS (0-2 semanas)
• Síndrome pseudogripal (90)
• síntomas digestivos (nausea, vómitos, diarrea)
  (30)
• Mecanismo posible citocinas, Prostaglandinas,
  AMPc, efecto directo?
• TARDIOS (gt 2 semanas)

24
EFECTOS ADVERSOS TARDIOS

• SISTEMICOS atenuación inmediatos astenia
  peso
• HEMATOLOGICOS anemia, neutropenia y
  trombopenia. Mecanismo Bloqueo maduración
  precursores m.o.
• NEUROLOGICOS Cefalea, pérdida memoria, crisis,
  s. extrapiramidal, ataxia, apraxia, exacerbación
  de neuropatía o miastenia, parálisis de Bell.
  Mecanismo Encefalopatía difusa?
• PSICOLOGICOS/PSIQUIATRICOS falta de interés,
  desorientación, ansiedad, dificultad
  concentración, irritabilidad, depresión,
  descompensación psicosis, delirio, ideas
  suicidas, suicidio. Mecanismo disfunción
  fronto-subcotical, alteración de la
  liberación/captación de serotonina?)

25
EFECTOS ADVERSOS TARDIOS

• METABOLICOS Hipertrigliceridemia alter
  lipoproteínlipasa? e hiperglucemia. Disminución
  de peso.
• ENDOCRINOLOGICOS Disfunción tiroidea
  autoanticuerpos, toxicidad directa?. Diabetes
  autoinmune, resistencia a Insulina?
• INMUNOLOGICOS PTI, AHAI, AR, LE-like,
  Vasculitis, S. Sjögren, Psoriasis, resistencia a
  interferón. Autoanticuerpos e inmunocomplejos?
• DERMATOLOGICOS rash, alopecia, prurito, sequedad
  de piel,vitíligo, exacerbación de psoriasis y
  liquen plano
• OFTALMOLOGICOS Isquemia retia, neuritis óptica
  vasculitis?
• ORL acúfenos (30), disminución agudeza auditiva
  vasomotor?
• CARDIOVASCULARES angina/IAM, FA, FV, hTA,
  cardiomiopatía
• PULMONARES tos, bronquitis, neumonitis
• HEPATICOS Elevación transaminasas
  inmunomodulación, toxicidad?
• RENALES S. Nefrótico, IR, nefritis intersticial
  IF o enf de base?

26
INTERFERON PEGILADO

• Estructura interferón polímeros de
  polietilenglicol. Disminuye su catabolismo y
  aumenta su vida media y biodisponibilidad
• Tolerancia
• Interferón alfa pegilado Interferón alfa no
  pegilado (estudios fase III 6-11 de
  interrupciones)
• Intereferón alfa pegilado ribavirina
  interferón alfa no pegilado ribavirina (14-20
  interrupciones
• Eficacia
• Interferón alfa pegilado gt Interferón alfa no
  pegilado
• IF alfa pegilado RBV gt IF alfa no pegilado
  RBV
• Conveniencia
• Interferón alfa pegilado 1 inyecciones/semana
• Interferón alfa no pegilado 3-7
  inyecciones/semana
• Coste
• Interferón pegilado gtgtgt Interferón no pegilado

27
Estructura, y mecanismo de acción

• Análogo de guanosina
• biodisponibilidad oral (32)
• biodisponibilidad en aerosol
• Fosforilación intracelular
• Interfiere la síntesis de RNAm
• Inhibe la síntesis de Ribonucleoproteinas

28
Espectro antiviral

• AMPLIO
• HEPATITIS C
• Hantavirus
• virus respiratorio sincitial
• influenza A y B
• sarampión

29
EFECTOS ADVERSOS

• FRECUENTE ANEMIA
• HEMOLISIS EXTRAVASCULAR
• Defosforilación ineficaz en células anucleadas
• SUPRESION DE MEDULA OSEA
• INFRECUENTES
• síntomas respiratorios
• rash y/o prurito
• sequedad de piel y mucosas
• FRECUENCIA DESCONOCIDA
• TERATOGENICIDAD

30
Estructura, mecanismo de acción, espectro y
toxicidad

• Análogo de citidina
• biodisponibilidad oral (86)
• vida media plasmática 6 h
• Fosforilización intracelular
• Inhibición de TI y DNA polimerasa
• ESPECTRO VIH y VHB
• Toxicidad muy rara toxicidad mitocondrial
  (esteatosis heática y acidosis láctica)

31
ADEFOVIR Y TENOFOVIR

• Análogos de nucleótidos de citidina
• alta biodisponibilidad oral
• Inhibición de TI y DNA polimerasa
• ESPECTRO VIH y VHB
• Actividad frente a cepas resistentes a 3TC
• Toxicidad renal (tubulopatía) mayor con adefovir
  a dosis de inhibición de replicación de VIH.

32
TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA B

• 1. Interferón alfa
• 5 MU diarias o 10 MU TIW
• 4-6 meses
• o bien
• 2. Lamivudina (3TC)
• 100 mg/día
• gt 1 año
• o bien
• 3. Adefovir
• 10 mg/día
• gt 1 año
• en VIH se utilizaría tenofovir

33
TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA B

• OBJETIVO erradicación de la infección
• CRITERIOS RESPUESTA COMPLETA SOSTENIDA
• gt 6 meses postto
• GPT normal
• DNAVHB o PCR VHB indetectable
• HBeAg negativo
• AntiHBe positivo
• aprox. 10-20

34
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA B

• PREDICTORES DE RESPUESTA SOSTENIDA
• Corta duración de la enfermedad
• Concentraciones elevadas de transaminasas
• gt Inflamación, necrosis y fibrosis
• HBeAg positivo (wild-type)
• Bajos niveles de DNAVHB
• Ausencia de inmunosupresión (HIV, trasplante,...)
• sólo para tratamiento con IF

35
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA B

• OBJETIVO Control de la replicación
• CRITERIOS DE INHIBICION DE LA REPLICACION
• Durante tratamiento
• DNAVHB o PCRVHB negativa
• HBeAg negativo
• AntiHBe negativo

36
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA B

• TRATAMIENTOS FUTUROS
• Entecavir
• Análogo de nucleósido
• Inhibidor de DNA polimerasa
• Actividad frente a cepas resistentes a 3TC o
  adefovir
• TRATAMIENTOS COMBINADOS

37
TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA D

• Aclaramiento
  VHD
• Autor(año) N INFa Controles
• Rosina (1991) 61 25 0
• Farci (1994) 41 36 0
• pauta 9 MU TIW x 1 año
• Respuesta sostenida 10

38
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VHC
VIH/ALCOHOL
EXPOSICIÓN (Fase aguda)
15 (15)
85 (85)
RESOLUCIÓN
CRONICIDAD
20 (17)
80 (68)
CIRROSIS
ESTABLE
75 (13)
25 (4)
HEPATOCARCINOMA TRANSPLANTE MUERTE
LENTA PROGRESIÓN
39
TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA C

• TRATAMIENTO Interferon alfa (2a o 2b)
  Ribavirina
• DURACION 6-12 meses según genotipo
• OBJETIVO FINAL
• erradicación de la replicación viralRespuesta
  viral sostenida
• OBJETIVOS INTERMEDIOS
• Respuesta viral precoz
• Respuesta viral fin de tratamiento

40
Respuesta sostenida
41
Respuesta fin de tratamiento sin respuesta
sostenida
42
Respuesta precoz sin respuesta sostenida
43
Ausencia de respuesta
44
TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS CRONICA C
Pauta RS global RS geno 1-4 RS geno 2,3
Interferón alfa convencional 12 meses 16 (13-19) 9 (7-11) 31 (29-33)
Interferón alfa pegilado 12 meses 32 (25-39) 21 45
Interferón alfa convencional ribavirina 6 meses 33 (25-37) 17 (16-18) 66 (64-69)
Interferón alfa convencional ribavirina 12 meses 44 (38-47) 33 (28-37) 68 (61-79)
Interferón alfa pegilado ribavirina 6 meses ----- 41 78
Interferón alfa pegilado ribavirina 12 meses 56 (54-58) 46 (42-48) 78 (75-78)
45
PEGASYS (peginterferón alfa-2a 40 KD) más RBV
RVS en pacientes con genotipo 1 del VHC
60
51
50
41
40
40
29
RVS ()
30
20
10
n 101
n 118
n 250
n 271
0
PEG-IFN a-2a (40 KD) 180 mg una vez a la semana
RBV1.000/1.200 mg/día
RBV800 mg/día
RBV1.000/1.200 mg/día
RBV800 mg/día
24 semanas
48 semanas
Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.
46
PEGASYS (peginterferón alfa-2a 40 KD) más RBV
RVS en pacientes con genotipo no 1 del VHC
90
78
78
77
73
80
70
60
50
RVS ()
40
30
20
10
n 106
n 162
n 111
n 165
0
PEG-IFN a-2a (40 KD) 180 mg una vez a la semana
RBV 800mg/día
RBV 1.000/1.200mg/día
RBV 800mg/día
RBV 1.000/1.200mg/día
24 semanas
48 semanas
Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.
47
Tratamiento de la hepatitis Crónica C
RECOMENDACIONES (I)

• Candidatos a tratamiento
• Todo paciente con hepatitis crónica C
• Recomendación de tratamiento si
• Elevación persistente de GPT
• Viremia VHC positiva
• Fibrosis portal o en puentes con actividad
  inflamatoria
• Edad lt 60 años
• Ausencia de comorbilidad o contraindicaciones
• Considerar tratamiento dentro de protocolos de
  investigación en pacientes sin algún criterio

48
Tratamiento de la hepatitis Crónica C
RECOMENDACIONES (II)

• El tratamiento de elección de la hepatitis
  crónica C es la combinación de interferón alfa
  pegilado y Ribavirina
• La Ribavirina se administrará en dos dosis al
  día
• 800 mg/día para Genotipo 2 y 3
• 1000-1200 mg/día para Genotipo 1 y 4
• La duración del tratamiento será de
• 24 semanas para Genotipo 2 y 3
• 48 semanas para Genotipo 1 y 4

49
Tratamiento antiviral de la hepatitis crónica C

• Factores predictores de respuesta sostenida
• Corta duración de la enfermedad
• Edad más joven (lt40 a.) y sexo femenino
• Ausencia de cirrosis o mínima fibrosis
• Genotipo no 1 (2 o 3)
• Bajos niveles deRNA VHC (lt 800.000 UI/ml o
  2.000.000 cop/ml)
• Ausencia de inmunosupresión (HIV, insf renal...)
• Respuesta precoz al tratamiento

50
PEG-IFNN alfa-2a predictabilidad de la respuesta
viral precoz genotipo 1
Respuesta Precoz
RVS
Si
81 (n 240)
dosis completa (n 151)
67
Semana12 Respuesta Precoz (n 298)
Total
57
No
VPN 98
19 (n 58)
2
HCV RNA neg o desc de 2 log10 PCR
Ferenci et al., AASLD 2001, Abstract.
51
TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATITIS AGUDA POR
VIRUS C

• Dificultad del diagnóstico (gt parte subclínica)
• Hª natural 85 de evolución a infección crónica
  activa
• Interferón alfa-2b, 5 mill/día/4 semanas seguido
  de 5 mill/tres días por sem/20 semanas
• 98 de respuesta (PCRVHC - 24 sem
  postratamiento) (Jaeckel, N Eng J Med 2001 345
  1452)

52
TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA GRIPE

• Bloqueadores de la proteina M2 de los canales
  iónicos
• AMANTADINA
• RIMANTADINA (no en España)
• Inhibidores de la neuraminidasa (sialidasa)
• ZANAMIVIR (EEUU,UK,Suecia,Suiza,Australia,
  España)
• OSELTAMIVIR (algunos de los anteriores)

53
TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA GRIPE

• Biodisponoibilidad oral 90
• Toxicidad gt Amantadina y en ancianos
• Nauseas, anorexia (frec)
• Alterac. SNC y cardiacas raro, estímulo
  dopaminérgico
• INFLUENZA A
• TTO 200mg/día x 5 días
• Px x 10 días-6 semanas

54
ZANAMIVIR Y INFLUENZA A Y B

• Todos lt 30 horas