ETHERS DE GLYCOL

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ETHERS DE GLYCOL

• Dr Emmanuelle DEVILLE
• Dr Olivier PALMIERI

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Généralités

• Les éthers de glycol sont des solvants organiques
  entrant dans la composition de nombreux produits
  industriels et domestiques
• Il existe à ce jour plus de 80 substances dans
  cette catégorie et une trentaine font lobjet
  dune production industrielle
• On distingue deux séries déthers de glycol
• La série E (dérivés de léthylène)
• R-(O-CH2-CH2)n-O-R'
• La série P (dérivés du propylène)
• R-O-CH2-CH(CH3)n-O-R'

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Généralités

• Leur mise sur le marché remonte aux années 1930
  et leur usage sest fortement développer dans les
  années 1960 (dérivés de la série E)
• Apparition des dérivés de la série P dans les
  années 1980 après mise en évidence de propriétés
  toxiques de certains dérivés de la série E
• Dans les années 1990, 70 des éthers de glycols
  utilisés appartenaient à la série E. Actuellement
  le rapport sest inversé.

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Généralités

• Le marché européen représente environ 400.000
  tonnes par an
• La demande mondiale croît de plus de 5 par an
• Cet essor industriel est lié en grande partie aux
  propriétés physicochimiques des éthers de glycol
  (ils sont présents dans tous les produits dits
   à leau )
• En France, un salarié sur 10 est exposé à des
  produits susceptibles de contenir des EG.
• Lexposition via les produits de consommation
  concerne pratiquement toute la population.

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Généralités

• Exemples dutilisation industrielle
• Industrie automobile  cataphorèse, peintures de
  finition, peintres carrossiers
• Industrie aéronautique et navale peintures et
  antigels
• Industrie du bâtiment  peintures de charpentes
  métalliques, peintures en bâtiment
• Imprimerie  sérigraphie, offset, tampographie
• Fabrication de circuits imprimés
• Fabrication de matières plastiques
• Industrie textile et teinturerie
• Ponts et chaussées  bitumineux
• Maroquinerie, chaussures
• Entretien, lavage de voitures
• Coiffure, parfumerie
• Industries métallurgiques et mécaniques 
  fraisage, tournage, rabotage
• Photographie

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Propriétés physicochimiques

• Les EG résultent de laction dun alcool sur
  loxyde déthylène ou sur loxyde de propylène
• On obtient ainsi un éther monoalkylé
• Parmi ces deux familles, on distingue
• Des dérivés à chaînes courtes (méthyl, éthyl,
  propyl, butyl éther)
• Des dérivés à chaînes longues (di ou tri éthylène
  ou propylène glycol)
• Par réaction avec un acide organique, on obtient
  un éther-ester (acétate déther de glycol)
• Il existe ainsi de multiples composés aux
  propriétés différentes dont lidentification
  reste complexe du fait des différentes
  nomenclatures, des isomères, des synonymes, des
  noms commerciaux (tableau I)

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(No Transcript)
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Propriétés physicochimiques

• Principales caractéristiques
• A la fois hydrophiles et lipophiles (amphiphiles)
  
• Excellents co-solvants (permettent le mélange de
  substances initialement non miscibles)
• Compatibles avec les hydrocarbures aromatiques,
  les alcools et les esters
• Peu inflammable
• Stables à long terme (pas dhydrolyse)
• Évaporation lente
• Absence dodeur résiduelle
• Bonnes performances techniques (de petites
  quantités suffisent).

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Toxicocinétique

• Absorption importante quelle que soit la voie de
  pénétration
• Distribution dans la plupart des tissus
  biologiques (y compris fœtaux)
• Les fonctions esters (acétate en général) sont
  aisément hydrolysées et libèrent in situ les
  différents éthers de glycol
• Dégradation enzymatique en différents métabolites
  responsables des manifestations toxiques
• Les informations précises relatives à chaque EG
  restent éparses
• Les données de toxicocinétiques les plus récentes
  concernent EGME, EGBE, DEGEE et quelques dérivés
  de la série P (Rapport dexpertise collective
  INSERM)

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Toxicocinétique

• Absorption par voie pulmonaire
• Proportionnelle aux concentrations atmosphériques
• Augmentée lors des efforts physiques
• Plus importante quand les produits sont chauffés
  et lorsqu'ils sont utilisés en aérosols
• Exemples de taux de pénétration
• Méthyl Glycol 76
• Ethyl Glycol 63 à 71
• Acétate dEthyl Glycol 53 à 62
• Butyl Glycol 51

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Toxicocinétique

• Absorption par voie cutanée
• Par contact (liquide ou vapeur)
• Voie de pénétration majeure surtout pour les EG
  de bas poids moléculaire
• Absorption facilitée sur une peau lésée, par la
  présence deau et/ou de cosolvants et en ambiance
  chaude
• Exemples de vitesse dabsorption cutanée
• Méthyl Glycol 2,82 mg/cm2/h
• Ethyl Glycol 0,796 mg/cm2/h
• Butyl Glycol 0,198 mg/cm2/h

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Toxicocinétique

• Absorption par voie orale
• Tous les éthers de glycol pénètrent dans
  lorganisme par voie orale (à lexception des
  PEG)
• Labsorption est rapide par lestomac et
  lensemble du tractus digestif
• Le taux dabsorption est de 95

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Toxicocinétique

• Distribution
• Distribution en quelques minutes dans tous les
  compartiments, quelque soit la voie dabsorption
• Concentration importante dans le foie, les reins
  et les graisses (moelle osseuse)
• Les acétates sont rapidement transformés en leurs
  éthers correspondant
• Importantes variations interindividuelles de
  concentration urinaire et sanguine
• Profil de distribution propre à chaque substance
  mal connu

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Toxicocinétique

• Métabolisation
• Éthers de la série E
• Métabolisation principalement hépatique
• l'action des déshydrogénases conduit à la
  production d'aldéhyde puis d'acide
  alkoxy-acétique ( ou toxique que les produits
  de départ).
• La concentration cellulaire excessive de ces
  métabolites induirait leurs effets nocifs
  (hématotoxicité, toxicité testiculaire et fœtale
  chez l'animal).
• Voie des cytochromes 450 à activité monooxygénase
  et désalkylase minoritaire.

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Toxicocinétique

• Métabolisation
• Éthers de la série P (hormis le 1PG2ME)
• Métabolisme via une désalkylation par les
  cytochromes P450 aboutissant à la formation de
  CO2 d'où leur moindre toxicité.
• Il existe 2 types d'isomères dans cette série ?
  et ?.
• Les dérivés ? testés se sont révélés moins
  toxiques (pas d'effet sur la reproduction,
  déméthylation)
• Lisomère ?, métabolisé en acide comme les
  dérivés de la série E, est reprotoxique. Ce
  dernier n'est pas commercialisé mais peut
  cependant se retrouver en tant qu'impureté dans
  les isomères alpha.  

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Toxicocinétique

• Métabolisation
• Prudence avec le 2PG1ME et son acétate car il
  peuvent contenir comme impureté le 1PG2ME
  (étiquetage "toxique" si plus de 0,5
  d'impuretés), et plus généralement avec les
  isomères 1PG2xE synthétisés avec le produit
  principal 2PG1xE.
• En cas de co-exposition professionnelle à
  l'alcool (éthanol, propanol et butanol), il
  existe une interférence avec les effets de
  certains éthers de glycol (compétition avec
  l'alcool déshydrogénase), ce qui limite
  l'apparition de métabolites.

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Toxicocinétique
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Toxicocinétique
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Toxicocinétique

• Élimination
• Variable selon les éthers de glycol et la voie
  dadministration
• Élimination du sang assez rapide (demi vie
  plasmatique de lordre de 20 à 30 mn)
• Pas daccumulation à long terme
• 80 éliminé par la voie urinaire
• Les métabolites retrouvés et dosables dans les
  urines sont les acides alcoxyacétiques (AAA)
• Élimination par voie atmosphérique due au CO2 (PG)

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Toxicité humaine
Effets immédiats à court terme
Effets à plus long terme
Exposition
Diminution de la fertilité chez les femmes
Dermite dirritation
Risque davortement spontané Malformations
congénitales
Irritation des voies respiratoires
Atteinte hématologique
Infertilité masculine
Ingestion
Effets neurotoxiques (SPO)
Dépression du SNC
Acidose métabolique
Néphropathie tubulaire
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Toxicité aiguë

• Dérivés de l'éthylène glycol
• Les cas publiés d'intoxication aiguë aux éthers
  de glycol sont très peu nombreux et concernent
  essentiellement la série E (EGME, EGEE, EGBE)
  ingérés accidentellement (ou volontairement).
• Dose létale estimée pour lhomme 1,4 ml/kg

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Toxicité aiguë

• L'intoxication par l'EGME, l'EGEE et leurs
  acétates se traduit par
• des troubles digestifs avec apparition 8 à 18 h
  après ingestion de nausées, vomissements dans un
  contexte de faiblesse généralisée
• une dépression du système nerveux central (maux
  de tête, confusion mentale, mouvements
  involontaires, perte de connaissance)
• une acidose métabolique
• une hypocalcémie
• une atteinte tubulaire rénale avec oxaliurie
• une cytolyse hépatique discrète est possible.

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Toxicité aiguë

• Dérivés du propylène glycol
• Le propylène glycol est réputé peu toxique
• L'ingestion de fortes doses peut être responsable
  d'un effet sédatif isolé.
• L'inhalation pendant une heure d'un aérosol reste
  asymptomatique
• Il n'y a pas de toxicité hématologique retrouvée.

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Toxicité chronique

• Toxicité cutanée
• Phénomènes dirritation locale
• Plusieurs cas dhypersensibilité cutanée ont été
  décrits
• Neurotoxicité
• Encéphalopathies et troubles mentaux organiques
  ont été observés chez l'homme avec le MG
• Néphrotoxicité
• atteinte des cellules du tube proximal (EG/AEG)

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Toxicité chronique

• Hématotoxicité
• Aucun cas d'hémolyse n'a été rapporté chez des
  salariés exposés de façon chronique aux éthers de
  glycol (caractère hémolysant en expérimentation
  animale)
• Neutropénie et hypoplasie médullaire ont été
  observées chez des salariés exposés à l'EGME,
  l'EGEE et leurs acétates (arguments en faveur
  dun mécanisme dapoptose des cellules souches).
• Un rôle leucémogène possible des éthers de glycol
  n'est pas confirmé par les études récentes de
  même que le risque de maladies de Hodgkin ou de
  myélome.

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Toxicité chronique

• Mutagénicité, génotoxicité et cancérogénicité
  expérimentale
• Absence deffet mutagène pour les deux séries de
  solvant sur les cellules de mammifère
• Les éthers de la série E sont génotoxiques (EGME,
  EGEE, EGBE)
• Les quelques études réalisées sur la série P
  iraient dans le même sens (PGME, DPGtBE, 2PG1PhE
  seraient génotoxiques)
• LEGBE, le PGBE sont classés en catégorie 3 par
  le CIRC et non classé par lUE (potentialités
  cancérogènes chez lanimal jugées à ce jour non
  transposables chez lhomme).

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Effets sur la reproduction

• Une augmentation des fausses couches a été mise
  en évidence dans une entreprise de sérigraphie
  utilisant AEG comme solvant des encres et dans
  lindustrie des semi conducteurs
• Atteintes du développement différence
  significative entre sujets exposés et non exposés
  pour lapparition de certains types de
  malformations
• Fentes orales
• Malformations du système nerveux central
• Depuis les expertises INSERM de 1999 et 2006,
  meilleure compréhension des mécanismes
  responsables des effets reprotoxiques de certains
  éthers de glycol (apoptose au niveau testiculaire
  et lors de la gestation et du développement)

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Effets sur la reproduction

• Certains éthers de glycols supposées
  reprotoxiques ont été  innocentés  (DEGBE et
  DEGEE)
• Pour dautres cette toxicité suspectée a été
  confirmée (DEGDME, TEGME)
• Lexposition simultanée à de multiples solvants
  rend la causalité difficile à établir.
• Enfin, lexistence dun risque de malformations
  augmenté lors de lexposition à certains éthers
  de glycol tératogènes chez lanimal conduit à ne
  pas exclure cette hypothèse dans lespèce
  humaine.
• Des études prospectives sont en cours.

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Repr m reproduction mâle Repr f reproduction
femelle Dév développement foetal et
embryonnaire Tox méd toxicité médullaire Hémol
hémolyse Tox imm immunotoxicité Génotox
génotoxicité Cancéro cancérogénicité oui
existence d'études ou de données non absence
d'études ou de données
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Traitement durgence

• Lors de projections cutanées ou oculaires
• le lavage immédiat à l'eau pendant 10 à 15
  minutes est recommandé.
• En cas d'inhalation
• faire éloigner le sujet de la zone polluée et
  administrer un traitement symptomatique des
  troubles.

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Traitement durgence

• En cas d'ingestion
• lavage gastrique à discuter au cas par cas
• correction de l'acidose et de l'hypocalcémie
• traitement symptomatique
• si convulsions Valium ou Rivotril
• si coma intubation, ventilation
• épuration extra rénale pour éliminer les
  métabolites et corriger les troubles induits par
  l'acidose et les bicarbonates utilisés pour sa
  correction.
• administration d'éthanol ou de 4-méthylpyrazole
  (fomépizole) afin d'inhiber l'alcool
  déshydrogénase et bloquer la production de
  métabolites.

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Biométrologie

• Évaluation de lexposition
• VLE - VME série E (vapeurs)
• VLE 50 ppm
• VME (France) MG 5 ppm, EG 5 ppm, BG 25 ppm
• Indices biologiques d'exposition
• Pour MG et AMG Acide méthoxyacétique urinaire
  0,8 mg/g de créatinine (à faire le lundi matin,
  donne le reflet de la semaine)
• Pour EG et AEG Acide éthoxyacétique urinaire
  100 mg/g de créatinine (à faire le vendredi soir,
  en fin de poste)
• Pour BG et ABG Acide butoxyacétique urinaire
  60 mg/g de créatinine (fin de poste)

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Règlementation

• Première étude en 1971 montrant un effet sur la
  reproduction (Stenger)
• Premier avis dalerte en 1983 (Californie)
• Classification CMR
• La classification et létiquetage des substances
  dangereuses sont déterminés par la Directive
  67/548/CEE du 27 juin 1967
• Cette Directive a été modifiée 9 fois et adaptée
  29 fois au progrès technique (dernière mise à
  jour en 2004)
• 9 éthers de glycol sont classés aujourdhui en
  CMR reprotoxiques de catégorie 2 (EGEE/A, EGME/A,
  1PG2ME/A, DEGDME, lEGDME et TEGDME)
• Un éther de glycol (DEGME) est classé en CMR
  reprotoxique de catégorie 3.

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(No Transcript)
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Règlementation

• Restriction dusage
• Larrêté du 7 août 1997 modifié, interdit la mise
  sur le marché et limportation à destination du
  public des produits CMR de catégories 1 et 2,
  ainsi que les préparations en contenant 0,5 ou
  plus.
• Cet arrêté ne sapplique pas
• à lusage professionnel
• aux médicaments et produits cosmétiques
• aux produits dérivés des huiles minérales prévus
  pour être utilisés comme combustibles
• aux couleurs pour artistes.

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Règlementation

• Concernant médicaments et cosmétiques
• LAFSSAPS a complété le dispositif en interdisant
  lutilisation de lEGEE/A, EGME/A dans les
  médicaments à usage humain (Décisions du 24 août
  1999, JO du 1er Septembre 2005)
• Pour les cosmétiques, des dispositions similaires
  concernant lEGDME, le DEGDME et le TEGDME ont
  été fixées (Décision du 5 mai 2003, JO du 14 mai
  2003)
• Dans les médicaments, 2 éthers de glycols sont
  utilisés comme excipient (DEGEE) ou conservateur
  (EGPhE).
• Dans les produits cosmétiques, 4 éthers de glycol
  de la série E sont potentiellement utilisés comme
  solvant solubilisant ou conservateur (DEGEE,
  EGPhE, EGBE et DEGBE).

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Règlementation

• Concernant lusage professionnel
• L e décret n 2001-97 du 1er février 2001, étend
  aux substances CMR reprotoxiques de catégorie 1
  ou 2, les mêmes contraintes que celles appliquées
  aux substances cancérogènes
• Obligation de substitution dun agent CMR 1 ou 2
  par un produit moins dangereux, sauf
  impossibilité technique
• Organisation dun suivi médical renforcé et de la
  traçabilité des expositions
• Interdiction dexposer les femmes enceintes ou
  allaitantes

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Règlementation

• Evolutions
• La commission de sécurité des consommateurs a
  rendu un avis recommandant la substitution
  complète des éthers de glycol de la série E par
  ceux de la série P
• le DEGEE est en cours de discussion au niveau
  européen pour une éventuelle classification en
  CMR reprotoxique
• Charte du 1/3/2004 des producteurs déthers de
  glycol
• Pas déthers de glycol CMR de catégorie 2 dans
  les produits grand public
• limitation dusage de ces éthers de glycol aux
  applications industrielles pour lesquelles aucun
  substitut na encore été trouvé (EGME, EGEE,
  EGDME et DEGDME).

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En pratique

• Pour les EG toxiques connus
• Limitation au strict nécessaire
• Principe de substitution
• Système clos
• Limitation de lexposition aussi basse que
  possible
• Protection des femmes enceintes ou allaitantes
• Surveillance médicale spéciale
• Reconnaître les EG dans un produit
• Etiquetage
• Phrases de risque
• Certains éthers de glycol n'ont pas encore
  obligation d'être signalés par cet étiquetage.

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(No Transcript)
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En pratique

• Surveillance médicale
• Informer les travailleurs exposés
• Voie dabsorption en milieu professionnel voie
  cutanée essentiellement
• Vérifier létat cutané
• Port dEPI adaptés
• La biométrologie peut être intéressante si les
  conditions de travail ne sont pas  optimales 
• Pas de surveillance hématologique

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RÉGIME GÉNÉRAL Tableau 84 RÉGIME GÉNÉRAL Tableau 84 RÉGIME GÉNÉRAL Tableau 84
Affections engendrées par les solvants organiques liquides à usage professionnel hydrocarbures liquides aliphatiques, alicycliques, hétérocycliques et aromatiques, et leurs mélanges (white-spirit, essences spéciales) dérivés nitrés des hydrocarbures aliphatiques acétonitrile alcools, aldéhydes, cétone, esters, éthers dont le tétrahydrofurane, glycols et leurs éthers diméthylformamide, diméthylsulfoxyde. Affections engendrées par les solvants organiques liquides à usage professionnel hydrocarbures liquides aliphatiques, alicycliques, hétérocycliques et aromatiques, et leurs mélanges (white-spirit, essences spéciales) dérivés nitrés des hydrocarbures aliphatiques acétonitrile alcools, aldéhydes, cétone, esters, éthers dont le tétrahydrofurane, glycols et leurs éthers diméthylformamide, diméthylsulfoxyde. Affections engendrées par les solvants organiques liquides à usage professionnel hydrocarbures liquides aliphatiques, alicycliques, hétérocycliques et aromatiques, et leurs mélanges (white-spirit, essences spéciales) dérivés nitrés des hydrocarbures aliphatiques acétonitrile alcools, aldéhydes, cétone, esters, éthers dont le tétrahydrofurane, glycols et leurs éthers diméthylformamide, diméthylsulfoxyde.
Date de création décret du 22 juillet 1987 Date de création décret du 22 juillet 1987 Dernière mise à jour décret du 11 février 2003 
Désignation des maladies Délai de prise en charge Liste limitative des travaux susceptibles de provoquer ces maladies
Syndrome ébrieux ou narcotique pouvant aller jusqu'au coma. 3 jours Préparation, emploi, manipulation des solvants.Traitement des résines naturelles et synthétiques.Emploi de vernis, peintures, émaux, mastics, colles, laques.Production de caoutchouc naturel et synthétique.Utilisation de solvants comme agents d'extraction, d'imprégnation, d'agglomération, de nettoyage, comme décapants, dissolvants ou diluants.Utilisation de solvants en tant que réactifs de laboratoire, dans les synthèses organiques, en pharmacie, dans les cosmétiques.
Dermite irritative. 7 jours Préparation, emploi, manipulation des solvants.Traitement des résines naturelles et synthétiques.Emploi de vernis, peintures, émaux, mastics, colles, laques.Production de caoutchouc naturel et synthétique.Utilisation de solvants comme agents d'extraction, d'imprégnation, d'agglomération, de nettoyage, comme décapants, dissolvants ou diluants.Utilisation de solvants en tant que réactifs de laboratoire, dans les synthèses organiques, en pharmacie, dans les cosmétiques.
Lésions eczématiformes récidivant en cas de nouvelle exposition au risque ou confirmées par un test épicutané. 15 jours Préparation, emploi, manipulation des solvants.Traitement des résines naturelles et synthétiques.Emploi de vernis, peintures, émaux, mastics, colles, laques.Production de caoutchouc naturel et synthétique.Utilisation de solvants comme agents d'extraction, d'imprégnation, d'agglomération, de nettoyage, comme décapants, dissolvants ou diluants.Utilisation de solvants en tant que réactifs de laboratoire, dans les synthèses organiques, en pharmacie, dans les cosmétiques.
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(No Transcript)
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Bibliographie

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  - Pathologie professionnelle, 2000, 16-047-D-100,
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  Triolet J, Gornier G, Puzin M. Le point des
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• 4Correa A, Gray RH, Cohen R, et al. Ethylene
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  and subfertility. Am J Epidemiol 199614370717
• 5Gallay B, Robe V. Les éthers de glycol guide
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• 8INSERM.Ethers de glycol, nouvelles données
  toxicologiques. Expertise collective, juin 2006.
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• 9INRS évolution de la liste des solvants
  classés au niveau européen (www) Dossier sur
  les éthers de Glycol (www)