Incidentalomi ipofisari: diagnostica

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Milano 25 maggio 2007 Inquadramento diagnostico e
approccio terapeutico dei tumori neuroendocrini
Caso clinico
Renato Cozzi e Roberto Attanasio S.C.
Endocrinologia Ospedale Niguarda Milano, OO.RR.
Bergamo
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Federica, 28 anni

• Da 12 mesi amenorrea, acne, irsutismo
• Diagnosi PCO, terapia estro-progestinica
• Da 6 mesi astenia muscolare grave, dolori al
  dorso, immobilizzazione collassi corpi
  vertebrali K 2.4 mEq/L
• Clinicamente ipercortisolismo severo

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Diagnostica ormonale

• CLU (vn 10-80) 450-830-120 µg/24 h
• cortisolemia (vn 8-25) 22 µg/dl
• ACTH (vn 9-52) 106-129 pg/ml

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(No Transcript)
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Diagnosi 1 Ipercortisolismo
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Diagnosi 2 ACTH-dipendenza
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Diagnosi nella paziente

• Ipercortisolismo ACTH-dipendente grave
• Ipopotassiemia
• Collassi corpi vertebrali

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Che altri esami fare?

• Indagini radiologiche (RM sellare, TC TB)
• Test di stimolo ormonale (CRH, DDAVP)
• Assetto neuroendocrino
• Cateterismo dei seni petrosi
• Tutti

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Sistema neuroendocrino

• 5-HIAA urine 24 ore
• Calcitonina
• Gastrina
• CEA, alfafetoproteina
• ß-HCG
• NSE
• Catecolamine urinarie

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Test con CRH
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Manuale AME CRH test

• Malattia di Cushing
• Cortisolo aumento gt 20 rispetto al basale dopo
  30-45
• (sensibilità 91, specificità 95)
• ACTH aumento gt 50 rispetto al basale dopo
  15-30
• (sensibilità 86, specificità 95)
• Ipercortisolismo ectopico
• Cortisolo e ACTH aumento inferiore
• Falsi negativi (risposta negativa al test
  nonostante la presenza di malattia di Cushing)
  nel 7-14 dei pazienti con adenoma ipofisario
  ACTH-secernente.
• Falsi positivi (aumento di ACTH e cortisolo) in
  rari pazienti con Cushing di origine ectopica

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Test con DDAVP
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Manuale AME test DDAVP

• Malattia di Cushing
• Cortisolo aumento gt 20 rispetto al basale
• (sensibilità 84, specificità 83)
• ACTH aumento gt 35 rispetto al basale
• (sensibilità 77, specificità 73)
• Ipercortisolismo ectopico
• Cortisolo e ACTH aumento inferiore
• Falsi negativi (risposta negativa al test
  nonostante la presenza di malattia di Cushing)
  nel 25 dei pazienti con adenoma ipofisario
  ACTH-secernente.
• Falsi positivi (aumento di ACTH e cortisolo) nel
  32 dei pazienti con Cushing di origine ectopica

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Esami strumentali

• RMN sellare normale, peduncolo in asse
• TC torace normale
• TC addome surreni ai limiti superiori, piccolo
  nodulo surrenalico sin Ø 8 mm
• Ecografia tiroidea nodulo ipoecogeno lobo sin Ø
  10 mm

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Ipercortisolismo e diagnosi radiologica

• ACTH-dipendente di origine ipofisaria (m. di
  Cushing) RM sellare negativa fino al 50
• ACTH-dipendente di origine ectopica sede occulta
  nel 12

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Che altri esami fare?

• Inibizione con desametasone ad alte dosi
• Octreoscan
• Cateterismo dei seni petrosi
• Tutti i precedenti

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Diagnosi 3 sede
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Diagnosi 3 sede
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DMX 8 mg overnight ACTH 30 pg/ml (- 78) F 9
µg/dl (- 60)
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Manuale AME DMX 8 mg overnight

• Malattia di Cushing
• Cortisolo diminuzione lt 50 rispetto al basale
• (sensibilità 89, specificità 100)
• Ipercortisolismo ectopico
• Cortisolo mancata soppressione
• Falsi negativi (mancata soppressione nonostante
  la presenza di malattia di Cushing) macroadenoma
  ipofisario ACTH secernente
• Falsi positivi (soppressione presente) non rara
  nei pazienti con Cushing di origine ectopica

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• Cateterismo seni petrosi
• (ACTH dopo CRH)
• periferia 54 ? 128 pg/ml
• Dx 61 ? 140 pg/ml
• Sin 61 ? 136 pg/ml
• ratio basale 1.1 dopo CRH 1.1

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Manuale AME cateterismo s.petrosi
Va riservato ai pazienti con diagnosi certa di
ipercortisolismo Va eseguito in fase di
ipercortisolismo attivo Non serve per la
lateralizzazione (destra/sinistra) Non va usato
se visibile adenoma gt 6 mm

• GRADIENTE CENTRO-PERIFERIA DI ACTH
• Malattia di Cushing
• sul prelievo basale gt 2
• post-CRH gt 3
• (sensibilità 95, specificità 93)
• Ipercortisolismo ectopico
• gradienti inferiori
• Falsi negativi nel 5-10 di pazienti con adenoma
  ACTH-secernente assenza di gradiente
  centro-periferia o di risposta di ACTH a CRH
• Falsi positivi dipendono dalla ciclicità e dalle
  fluttuazioni dellipercortisolismo

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Esami strumentali

• Octreoscan non accumuli patologici

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Epicrisi del work-up diagnostico

• Dati a favore dellorigine ipofisaria
• DDAVP , DMX , Octreoscan -
• Dati a favore dellorigine ectopica
• Clinica, K 2.4 mEq/L, IPSS -, CRH -

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Quale terapia 1

• Surrenectomia bilaterale
• Esplorazione ipofisaria
• Controllo della steroidogenesi e follow up

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Probabilità pre-test

• ACTH dipendenti ipofisari 85
• ACTH dipendenti ectopici 15

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Quale terapia 1

• Surrenectomia bilaterale
• Esplorazione ipofisaria
• Controllo della steroidogenesi e follow up

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Decorso clinico
Chetoconazolo Epatite (tossica? Da
ipercortisolismo?) Iposurrenalismo Riduzione e
sospensione del chetoconazolo Iposurrenalismo Tera
pia sostitutiva cortisonica
Cushing ciclico ? necrosi tumorale ?
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Intervallo libero 24 mesi ? Ripresa di malattia

• CLU 500 µg/24 h ACTH 80 pg/ml
• CRH, desametasone 8 mg overnight
• TC torace normale
• RMN sellare area ipointensa mediana
  postero-superiore

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Quale terapia 2

• Chirurgia ipofisaria
• Surrenectomia bilaterale
• Controllo della steroidogenesi e follow up

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Chirurgia ipofisaria

• Descrizione dellintervento
• asportazione radicale di lesione molliccia e
  diffluente occupante tutto il cavo sellare
• EI adenoma ipofisario
• IIC ACTH

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IIC per ACTH
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Decorso post-operatorio

• CLU 1000 µg/24 h
• ACTH 150 pg/ml

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Quale terapia 3

• Surrenectomia bilaterale
• Chetoconazolo e follow-up
• Rx-terapia ipofisaria, chetoconazolo, poi
  surrenectomia bilaterale

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Radioterapia ipofisaria (frazionata,
acceleratore lineare, 48 Gy) Ketoconazolo (600
mg/die) ? CLU normalizzato per 18 mesi
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Controllo dopo 18 mesi

• Fenotipo normale
• Flussi mestruali normali funzione tiroidea e PRL
  normali
• Transaminasi normali
• Crisi ipertensiva occasionale
• K 2.2 mEq/L
• CLU 80-200 µg/24 h
• TC torace nodulo polmonare dx Ø 8 mm carcinoide
  polmonare
• Octreoscan TB non accumuli patologici

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Lobectomia polmonare inferiore dx

• DI tumore carcinoide periferico plurifocale (non
  segni istologici di malignità) metastasi
  linfonodali a 2/4 linfonodi
• IIC
• Citocheratina
• Cromogranina
• ACTH
• CEA
• MIB-1 2

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(No Transcript)
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linfonodo
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colorazione per cromogranina A
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Esami post-intervento

• ACTH 12 pg/ml
• Cortisolemia 2 ug/dl
• Test di Nugent cortisolo 0.5 ug/dl

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Origine della secrezione ectopica di ACTH
Isidori et al, JCEM 2006, 91 371
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Fareste altro?

• Chemioterapia
• Chemioterapia radioterapia
• Analoghi della somatostatina IFN
• Follow-up

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Sopravvivenza in relazione allorigine
Isidori et al, JCEM 2006, 91 371
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Revisione del preparato ipofisario

• Elementi positivi ACTH . Cellule di Crooke. Non
  chiari aspetti istologici di adenoma ipofisario

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Oggi

• Una gravidanza a termine 18 mesi fa
• Terapia sostitutiva cortisonica
• ACTH 14 pg/ml
• Funzione tiroidea normale
• Assetto neuroendocrino normale
• TC total body normale
• RM sellare normale

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Diagnosi finale

• Ipercortisolismo ACTH-dipendente
• da carcinoide polmonare.
• Probabile secrezione ectopica di CRH

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Raccomandazioni

• Nessun singolo test è abbastanza accurato da
  riuscire a distinguere lipercortisolismo ACTH
  dipendente ipofisario da quello ectopico.
• La combinazione di positività alla TC e di
  negatività al cateterismo è altamente predittiva
  di secrezione ectopica di ACTH.
• Trattamento tempestivo dellipercortisolismo.
• Casi gravi surrenectomia bilaterale.

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Grazie per lattenzione