L

1
Leffet incrétineGLP-1 - inhibiteur DPP-4
2
Agents thérapeutiques conventionnels dansle
traitement du diabète de type 2
Insuline
Insulino-sécrétion
Insulino-résistance
Hyperglycémie
3
Définition des incrétines

•  Gut derived factors that increaseglucose-stimul
  ated insulin secretion 
• IN. CRE. TIN.
• Intestine Secretion Insulin

Hormones dont la sécrétion intestinale est
stimulée par la prise alimentaire
Potentialisent leffetdu glucose surla
sécrétion dinsuline
Creutzfeld. Diabetologia. 1985285645.
4
Effets du GLP-1 chez lhomme
Stimulation de la satiétéet diminution de
lappétit 1? perte de poids
? Chargede travaildes cellules ß
Sécrétion de GLP-1 lorsde la prise alimentaire
? réponse cellules ß
Cellules alpha ?sécrétionpostprandiale de
glucagon 2
Foie ? Glucagon diminuantla production
hépatique deglucose 2
Cellules bêta augmentation dela sécrétion
dinsulineglucose-dépendante 4
Estomac Ralentissementde la vidange gastrique 3
1 Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest.
1998101515-520. 2 Adapté de Larsson H, et
al.Acta Physiol Scand. 1997160413-422. 3
Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia.
1996391546-1553.4 Adapté de Drucker DJ.
Diabetes. 199847159-169.
5
Leffet incrétineest principalement liéau GLP-1
6
La sécrétion de GLP-1 est déficiente chez le
diabétique de type 2

• Conséquences
• 1ère phase de linsulinosécrétion retardée
• 2ème phase de linsulinosécrétion diminuée
• Sécrétion postprandiale excessive de glucagon
• Accélération de la vidange gastrique
• Régulation défectueuse de lappétit

7
GLP-1 Sécrétion et inactivation
Repas mixte
Sécrétionintestinalede GLP-1
GLP-1 (7-36)active
Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep
199544(9)1126-1131.
8
Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1
Repas mixte
Produits prolongeantlactivité duGLP-1 endogène
Sécrétionintestinalede GLP-1
GLP-1 (7-36)active
Agonistesdes récepteursau GLP-1 (injection
sous-cutanée)
GLP-1 (9-36)inactive(gt80 du pool)
Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep
199544(9)1126-1131.
9
Thérapeutiques utilisant les propriétésdu GLP-1

• Médicaments qui prolongent lactivité du GLP-1
  endogène
• Inhibiteurs de la DPP-4
• Vildagliptine
• Sitagliptine
• ...

10
Galvus vildagliptine

• Galvus est indiqué dans le traitement du diabète
  de type 2 
• En bithérapie orale, en association avec
• - la metformine, chez les patients dont le
  contrôle glycémique est insuffisant malgré une
  dose maximale tolérée de metformine en
  monothérapie, à la posologie de 1 cp matin et
  soir
• - un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients
  dont le contrôle glycémique est insuffisant
  malgré une dose maximale tolérée de sulfamide
  hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine
  nest pas appropriée en raison dune intolérance
  ou dune contre-indication, à la posologie de 1
  cp le matin
• - une thiazolidinedione, chez les patients dont
  le contrôle glycémique est insuffisant et pour
  lesquels lutilisation dune thiazolidinedione
  est appropriée, à la posologie de 1 cp matin et
  soir.

11
FOCUS VILDAGLIPTINE
12
Les études du dossier dAMM Galvus

• Addition à la metformine
• Addition à un sulfamide
• Addition à une thiazolidinédione

13
Etude en addition à la metformine

• Effects of Vildagliptin on Glucose Control Over
  24 Weeks in Patients With Type 2 Diabetes
  Inadequately Controlled With Metformin
• Bosi E et al, Diabetes Care 2007 30890-895
• Rapport détude LAF 237 2303, Dossier dAMM

14
Méthodologie

• Etude multicentrique randomisée
• en double aveugle et en groupes parallèles
• comparant leffet de 24 semaines de traitement
  avec vildagliptine (50mg 1 ou 2 fois par jour) au
  placebo en addition à la metformine à la dose
  maximale tolérée, chez des patients diabétiques
  de type 2 insuffisamment contrôlés par la
  metformine en monothérapie (HbA1c 7,5 - 11)
• 544 patients ont été randomisés pour recevoir
• 50mg de vildagliptine par jour (n177),
• 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n185),
• le placebo (n182)
• ? toujours associé à la metformine (dose gt
  1500mg)
• La vildagliptine 50mg une fois par jour en
  association à la metformine na pas lAMM, les
  résultats ne sont donc pas présentés

LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care
200730890-5.
15
Population à linclusion et critères defficacité

• A linclusion
• Dose moyenne de metformine 2,1 g/j
• Durée moyenne du traitement par metformine 17,2
  mois
• Durée moyenne du diabète 6,2 ans, HbA1c moyenne
  8,3
• Age moyen 54,2 ans, IMC 32,8 kg/m²
• Critère primaire variation de lHbA1c moyenne
  par rapport à létat initial
• Principaux critères secondaires
• variation du poids corporel,
• glycémie à jeun,
• glycémie post-prandiale,
• paramètre de la fonction ß cellulaire et de
  linsulinorésistance,
• taux de répondeurs,
• taux de lipides à jeun

LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care
200730890-5.
16
Critère principal variation de lHbA1c à 24
semainesRéduction de lHbA1c -1,1 IC à 95
-1,4 -0.8
Dose moyenne de metformine 2,1 g/j depuis 17,2
mois N 544 (416 en ITT) (vilda 50 mg n 177)
p lt0,001 ? 1,1
HbA1c ()
Semaines
-8
-4
0
4
8
12
16
20
24
placebo metformine population en ITT n 130
HbA1c initiale 8.3 0.9
vildagliptine 50 mg x2 metformine population
en ITT n 143 HbA1c initiale 8.4 0.1
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care
200730890-5.
17
Evaluation des principaux critères secondaires
Réduction significative de la glycémie à jeun et
de la glycémie post-prandiale
Glycémie à Jeun
Glycémie Post-Prandiale à 2h
Moyenne Baseline 1,79 g/l
1,76 g/l
Moyenne Baseline 2,35 g/l
2,42 g/l
Moyenne ajustée (g/L)
Moyenne ajustée (g/L)
P lt0,001 ? 0,30 g/l
P lt0,001 ? 0,41 g/l
vildagliptine 50 mg x2 metformine (n 57)
vildagliptine 50 mg x2 metformine (n 143)
IC à 95 -0.4 - 0.2
IC à 95 - 0,6 - 0.2
Facteur de conversion 1g/l 5,6 mmol/l
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care
200730890-5.
18
Evaluation des principaux critères secondaires
Augmentation significative de la fonction ?
après un repas-test
Fonction ß Cellulaire
Moyenne Baseline 20
20,3 pmol/min/m²/mmol/L
7,3
P lt0.001 ? 5,7 pmol/min/m²
? AUC 0-2h ISR/glucose
Variation ajustée
1,6
30 de la population ITT a bénéficié dun
repas test
IC à 95 3.3 8.0
placebo metformine (n 54)
vildagliptine 50 mg x2 metformine (n 56)
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care
200730890-5.
19
Evaluation des principaux critères secondaires
Aucune variation de poids significative avec la
vildagliptine
Moyenne Baseline 95 kg
94,7 kg
0.5
0,2
0.0
-1,0
-0.5
Variation ajustée du poids vs base (kg)
-1.0
-1.5
vildagliptine 50 mg x2 metformine (n 143)
IC à 95 0.51 1.97
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care
200730890-5.
20
Evaluation des principaux critères secondaires
Neutralité sur les paramètres lipidiques
(population ITT)
25,0
p 0,052
p 0,081
p 0,730
p 0,338
19,3
20,0
15,0
Modifications ajustées vs base ()
10,0
4,8
5,0
1,9
1.9
1,7
0,7
0,2
0,0
-1,6
-5,0
placebo metformine (n 128)
vildagliptine 50 mg x2 metformine (n 141)
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care
200730890-5.
21
Tolérance générale de lassociation vildagliptine
metformine
Placebo metformine n 181 Galvus 50 mg x2 metformine n 183
Tous événements indésirables 115 (63.5) 119 (65)
EI Graves 8 (4.4) 5 (2.7)
Arrêt traitement 4 (2.2) 8 (4.4)
EI les plus fréquents
Désordres gastro-intestinaux 33 (18.2) 27 (14.8)
Infections VAS 16 (8.8) 14 (7.7)
Rhinopharyngite 13 (7.2) 11 (6)
Vertiges 7 (3.9) 11 (6)
Céphalées 6 (3.3) 7 (3.8)
Tremblements 2 (1,1) 7 (3.8)
Nausées 9 (5.0) 8 (4.4)
Hypoglycémies
Patient avec au moins un événement 1 (0.6) 1 (0.5)
Patient avec événement hypoglycémique sévère 0 0
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care
200730890-5.
22
EI Graves
Placebo metformine n 181 Galvus 50 mg x2 metformine n 183
Tous EI graves 8 (4.4) 5 (2.7)
Angor 0 (0.0) 1 (0.5)
Déshydratation 0 (0.0) 1 (0.5)
Diarrhée 0 (0.0) 1 (0.5)
Ischémie myocardique 0 (0.0) 1 (0.5)
Ischémie périphérique 0 (0.0) 1 (0.5)
Infection urinaire 0 (0.0) 1 (0.5)
Angor instable 1 (0.6) 0 (0.0)
Néoplasme osseux 1 (0.6) 0 (0.0)
Maladie coronaire 1 (0.6) 0 (0.0)
Occlusion coronaire 1 (0.6) 0 (0.0)
Inversion onde T 1 (0.6) 0 (0.0)
Hémorragie oculaire 1 (0.6) 0 (0.0)
Carcinome squameux des cellules de la peau 1 (0.6) 0 (0.0)
Accident ischémique transitoire 1 (0.6) 0 (0.0)
Leiomyome utérin 1 (0.6) 0 (0.0)
LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care
200730890-5.
23
Lassociation vildagliptine metformineConclusio
ns de létude Bosi

• Réduction de lHbA1c -1,1 vs placebo
  (plt0,001)
• Aucune hypoglycémie sévère observée et
  lincidence des hypoglycémies légères est faible
  et similaire au placebo
• Aucune variation pondérale
• Pas de majoration des effets digestifs de la
  metformine
• Pas de perturbation des paramètres lipidiques

Bosi E et al, Diabetes Care 2007 30890-895.
24
Etude en addition à un sulfamide

• Effects of Vildagliptin on Glucose Control in
  Patients With Type 2 Diabetes Inadequately
  Controlled With a Sulphonylurea
• Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
  2008
• Rapport détude LAF 237 2305, Dossier dAMM

25
Méthodologie

• Etude multicentrique randomisée
• en double aveugle et en groupes parallèles
• comparant leffet de 24 semaines de traitement
  avec vildagliptine (50 mg 1 ou 2 fois par jour)
  au placebo en addition au glimepiride 4 mg par
  jour, chez des patients diabétiques de type 2
  insuffisamment contrôlés par le glimepiride en
  monothérapie (HbA1c 7,5 - 11)
• 515 patients ont été randomisés pour recevoir
• 50mg de vildagliptine par jour (n170),
• 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n169),
• le placebo (n176) associé au glimepiride 4 mg
  par jour
• La vildagliptine 50mg deux fois par jour en
  association à un sulfamide na pas lAMM, les
  résultats ne sont donc pas présentés.

Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2008
26
Population à linclusion et critères defficacité

• A linclusion
• Dose de glimepiride 4 mg/j
• Durée moyenne du traitement par glimepiride 4
  ans
• Durée moyenne du diabète 7,1 ans, HbA1c moyenne
  8,5
• Age moyen 58,2 ans, IMC 31,3 kg/m²
• Critère primaire variation de lHbA1c moyenne
  par rapport à létat initial
• Principaux critères secondaires
• variation du poids corporel,
• glycémie à jeun,
• glycémie post-prandiale,
• paramètre de la fonction ß cellulaire,
• taux de lipides à jeun

Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2008
27
Critère principal variation de lHbA1c à 24
semainesRéduction de lHbA1c -0,64 IC à 95
-0,9 -0,39
P lt0,001 ? -0,64
HbA1c ()
Temps (sem)
-8
-4
0
4
8
12
16
20
24
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2008
28
Evaluation des principaux critères secondaires
Réduction de la glycémie à jeun et de la
glycémie post-prandiale
Glycémie à Jeun
Glycémie Post-Prandiale à 2h
Moyenne Baseline 1,84 g/l
1,88 g/l
Moyenne Baseline 1,03 g/l
1,17 g/l
Moyenne ajustée (g/L)
Moyenne ajustée (g/L)
P 0,12 ? -0,1 g/l
P 0,008 ? 0,20 g/l
placebo glimepiride 4mg population en ITT n
144
placebo glimepiride 4mg n 23
vildagliptine 50mg glimepiride 4mg
population en ITT n 132
vildagliptine 50mg glimepiride 4mg n 21
IC à 95 -0,2 -0,02
IC à 95 -0,46 - 0,08
Facteur de conversion 1g/l 5.6 mmol/l
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2008
29
Evaluation des principaux critères secondaires
Augmentation significative de la fonction ?
après un repas-test
Fonction ß Cellulaire
Moyenne Baseline 19,7
17,5 pmol/min/m²/mmol/L
P 0,024 ? 4,1 pmol/min/m²
2,9
? AUC 0-2h ISR/glucose
Variation ajustée
-1,2
placebo glimepiride 4mg n 23
IC à 95 0,57 7,63
vildagliptine 50mg glimepiride 4mg n 20
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2008
30
Evaluation des principaux critères secondaires
Aucune variation de poids significative avec la
vildagliptine
Prise de poids
Moyenne Baseline 89,4 kg
91,5 kg
0.4
0.0
- 0,4
-0,1
-0.4
P 0,409 ? 0,31 kg
Variation ajustée du poids vs base (kg)
-0.8
-1.2
placebo glimepiride 4 mg population en ITT n
144
vildagliptine 50mg glimepiride 4mg
population en ITT n 132
IC à 95 -0,42 1,04
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2008
31
Evaluation des principaux critères secondaires
Paramètres lipidiques (population ITT)
25,0
20,0
15,0
Modifications ajustées vs base ()
p 0,695
p 0,334
p 0,486
p 0,286
10,0
5,0
2,90
3,01
2,27
1,51
0,9
0,83
0,46
0,0
-0,33
-5,0
placebo glimepiride 4 mg population en ITT n
131 1 n 125
vildagliptine 50mg glimepiride 4mg
population en ITT n 140 - 1 n 131
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2008
32
Tolérance générale de lassociation
vildagliptine glimepiride
Placebo glimepiride 4mg n 176 Vildagliptine 50mg glimepiride 4mg n 170
Tous événements indésirables 113 (64.2) 114 (67.1)
EI Graves 9 (5.1) 5 (2.9)
Arrêt traitement 3 (1.7) 4 (2.4)
EI les plus fréquents
Asthénie 4 (2.3) 14 (8.2)
Vertiges 7 (4.0) 15 (8.8)
Céphalées 4 (2.3) 7 (4.1)
Tremblements 5 (2.8) 12 (7.1)
Rhinopharyngites 4 (2.3) 8 (4.7)
Constipation Grippe Vomissements Insomnies 3 (1.7) 13 (7.4) 6 (3.4) 8 (4.5) 4 (2.4) 7 (4.1) 2 (1.2) 1 (0.6)
Hypoglycémies
Patient avec au moins un événement 1 (0.6) 2 (1.2)
Patient avec événement hypoglycémique sévère 1 (0.6) 0
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2008
33
EI Graves
Placebo glimepiride 4mg n 176 Vildagliptine 50mg glimepiride 4mg n 170
Tous EI graves 9 (5.1) 5 (2.9)
Douleur dans la poitrine 1 (0.6) 0 (0.0)
Carcinome basocellulaire 2 (1.2) 0 (0.0)
Kératose actinique 1 (0.6) 0 (0.0)
Infarctus du myocarde 1 (0.6) 0 (0.0)
Fracture des os de la face 1 (0.6) 0 (0.0)
Abcès abdominal 0 (0.0) 1 (0.6)
Bronchopneumonie 0 (0.0) 1 (0.6)
Insuffisance cardiaque congestive 0 (0.0) 1 (0.6)
Cholelithiase 0 (0.0) 1 (0.6)
Maladie coronaire 0 (0.0) 1 (0.6)
Pancréatite 0 (0.0) 1 (0.6)
Hypoglycémie 0 (0.0) 1 (0.6)
Grippe 0 (0.0) 1 (0.6)
Cancer de la prostate 0 (0.0) 1 (0.6)
Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2008
34
Conclusion sur létude Garber

• Galvus 50mg améliore le contrôle glycémique
  chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par
  un SU en monothérapie (réduction de lHbA1c
  -0,64 vs placebo plt0,001)
• Galvus 50mg nentraîne pas de prise de poids
• Aucune hypoglycémie sévère observée
• Pas de perturbation des paramètre lipidiques

Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism
2008
35
Etude en addition à une glitazone

• Vildagliptin in combination with pioglitazone
  improves Glycaemic Control in Patients With Type
  2 Diabetes failing thiazolidinedione monotherapy
  a randomized, placebo-controlled study
• Garber AJ, et al. Diabetes Obesity and
  Metabolism 2007 9 166-174
• Rapport détude LAF 237 2304, Dossier dAMM

36
Méthodologie

• Etude multicentrique randomisée
• en double aveugle et en groupes parallèles
• comparant leffet de 24 semaines de traitement
  avec vildagliptine (50 mg 1 ou 2 fois par jour)
  au placebo en addition à la pioglitazone, chez
  des patients diabétiques de type 2 insuffisamment
  contrôlés par la pioglitazone en monothérapie
  (HbA1c 7,5 - 11)
• 463 patients ont été randomisés pour recevoir
• 50mg de vildagliptine 1 fois par jour (n147),
• 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n158),
• le placebo (n158)
• ? toujours associé à la pioglitazone 45 mg par
  jour
• La vildagliptine 50mg une fois par jour en
  association à une glitazone na pas lAMM, les
  résultats ne sont donc pas présentés

Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
37
Population à linclusion et critères defficacité

• A linclusion
• Dose de pioglitazone 45 mg/j
• Durée moyenne du traitement par pioglitazone
  15 à 17 mois
• Durée moyenne du diabète 4,7 ans, HbA1c moyenne
  8,7
• Age moyen 54 ans, IMC 32,4 kg/m²
• Critère primaire variation de lHbA1c moyenne
  par rapport à létat initial
• Principaux critères secondaires
• variation du poids corporel,
• glycémie à jeun,
• glycémie post-prandiale,
• paramètre de la fonction ß cellulaire et de
  linsulinorésistance,
• taux de répondeurs,
• taux de lipides à jeun

Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
38
Critère principal variation de lHbA1c à 24
semainesRéduction de lHbA1c -0,7 IC à 95
-0,94 -0,40
9
.
0
HbA1c initiale 8,7 0,1
8
.
8
8
.
6
8
.
4
8
.
2
HbA1c ()
8
.
0
P lt0,001 ? -0,7
7
.
8
7
.
6
7
.
4
-
4
0
4
8
1
2
1
6
2
0
2
4
Temps (sem)
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
39
Evaluation des principaux critères
secondairesRéduction significative de la
glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale
Glycémie à Jeun
Glycémie Post-Prandiale à 2h
Moyenne Baseline 2,53 g/l
2,55 g/l
Moyenne Baseline 1,79
g/l 1,78 g/l
Variation ajustée (g/L)
Variation ajustée (g/L)
P 0,008 ? 0,34 g/l
P lt 0,025 ? 0,12 g/l
placebo pioglitazone 45mg population en ITT n
138
placebo pioglitazone 45mg n 42
vildagliptine 50mg x2 pioglitazone 45mg n
49
vildagliptine 50mg x2 pioglitazone 45mg
population en ITT n 136
IC à 95 -0,22 - 0,01
IC à 95 -0,58 - 0,09
Facteur de conversion 1g/l 5,6 mmol/l
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
40
Evaluation des principaux critères secondaires
Augmentation significative de la fonction ?
après un repas-test
Fonction ß Cellulaire
Moyenne Baseline 20,7
19,1 pmol/min/m²/mmol/L
P 0 002 ? 4,93 pmol/min/m²
7,0
? AUC 0-2h ISR/glucose
Variation ajustée
35 de la population ITT a bénéficié dun
repas test
2
placebo pioglitazone 45mg (n42)
IC à 95 1,92 7,95
vildagliptine 50mg x2 pioglitazone 45mg (n49)
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
41
Evaluation des principaux critères secondaires
Variations pondérales
Moyenne Baseline 92,2 kg
89,16 kg
3.0
? 1,3 kg P 0,003
2,7
2.0
1,4
1.0
Variation ajustée du poids vs base (kg)
0.0
placebo pioglitazone 45mg population en ITT n
138
vildagliptine 50mg x2 pioglitazone 45mg
population en ITT n 136
IC à 95 0,43 2,14
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
42
Evaluation des principaux critères secondaires
Neutralité sur les paramètres lipidiques
(population ITT)
25,0
20,0
15,0
Modifications ajustées vs base ()
p 0,452
p 0,431
p 0,376
p 0,080
10,0
4,25
5,0
3,6
1,40
0,35
0,0
- 0,84
-0,2
-2,20
-2,34
-5,0
placebo pioglitazone 45mg population en ITT n
136 1 n 129
vildagliptine 50mg x2 pioglitazone 45mg
population en ITT n 133 - 1 n 129
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
43
Tolérance générale de lassociation
vildagliptine pioglitazone
Placebo pioglitazone 45mg n 144 Vildagliptine 50mg x2 pioglitazone 45mg n 132
Tous événements indésirables 77 (48.7) 79 (50)
EI Graves 9 (5.7) 2 (1.3)
Arrêt traitement 4 (2.5 ) 5 (3.2 )
EI les plus fréquents
Oedèmes périphériques 4 (2.5) 11 (7.0)
Arthralgies 2 (1.3) 8 (5.1)
Infections urinaires 2 (1.3) 8 (5.1)
Asthénie 2 (1.3) 5 (3.2)
Céphalées 4 (2.5) 5 (3.2)
Hypoglycémies
Patient avec au moins un événement 3 (1.9) 1 (0.6)
Patient avec événement hypoglycémique sévère 1 (0.6) 0
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
44
EI Graves
Placebo pioglitazone 45mg n 158 Vildagliptine 50mg x2 pioglitazone 45mg n 158
Tous EI graves 9 (5.7) 2 (1.3)
Contusion 0 (0.0) 1 (0.6)
Fracture de la machoire 0 (0.0) 1 (0.6)
Infarctus du myocarde 0 (0.0) 1 (0.6)
Fracture des verterbres 0 (0.0) 1 (0.6)
Angor 1 (0.6) 0 (0.0)
Fracture du genou 1 (0.6) 0 (0.0)
Carcinome baso cellulaires 1 (0.6) 0 (0.0)
Insuffisance cardiaque congestive 1 (0.6) 0 (0.0)
Douleur dans la poitrine 1 (0.6) 0 (0.0)
Cholecystite aigue 1 (0.6) 0 (0.0)
Maladie coronaire 1 (0.6) 0 (0.0)
Déshydratation 1 (0.6) 0 (0.0)
Acido-cétose diabétique 1 (0.6) 0 (0.0)
Vertiges 1 (0.6) 0 (0.0)
Dyspnée 1 (0.6) 0 (0.0)
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
45
EI Graves
Placebo pioglitazone 45mg n 158 Vildagliptine 50mg x2 pioglitazone 45mg n 158
Hyperglycémie 1 (0.6) 0 (0.0)
Troubles métaboliques 1 (0.6) 0 (0.0)
Nausée 1 (0.6) 0 (0.0)
Ostéomyélite 1 (0.6) 0 (0.0)
Polydipsie 1 (0.6) 0 (0.0)
Polyurie 1 (0.6) 0 (0.0)
Ulcer cutané 1 (0.6) 0 (0.0)
Accident ischémique transitoire 1 (0.6) 0 (0.0)
Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
46
Conclusion sur létude Garber

• Galvus 50mg x2 améliore le contrôle glycémique
  chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par
  la pioglitazone 45mg en monothérapie
• Réduction de lHbA1c de -0,7 vs placebo (p lt
  0,001)
• Galvus 50mg x2 nentraîne pas daugmentation
  dhypoglycémie
• Pas de perturbation des paramètres lipidiques

Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007
9 166-174
47
Etudes vildagliptine versus comparateurs actifs
48
Etude vildagliptine vs pioglitazone en addition
à la metformine

• Efficacy and tolerability of vildagliptin vs.
  pioglitazone when added to metformin a 24-week,
  randomized, double-blind study
• Bolli G et al. Diabetes Obesity and Metabolism
  2007
• 2008 10 82-90

49
Méthodologie

• Etude multicentrique randomisée de non
  infériorité
• en double aveugle et en groupes parallèles
• comparant leffet de 24 semaines de traitement
  avec vildagliptine (50mg 2 fois par jour) à la
  pioglitazone (à la dose non optimale de 30mg/j)
  en addition à la metformine à la dose maximale
  tolérée, chez des patients diabétiques de type 2
  insuffisamment contrôlés par la metformine en
  monothérapie (HbA1c 7,5 - 11)
• 576 patients ont été randomisés pour recevoir
• 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n295),
• 30mg de pioglitazone par jour en dose de départ
  (n281) (dose non optimale)
• ? toujours associé à la metformine (dose gt
  1500mg)
• Note les patients étaient traités par metformine
  depuis au moins 3 mois et à dose stable 1,5
  g/j depuis un minimum de 4 semaines

Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
50
Population à linclusion et critères defficacité

• A linclusion
• Dose moyenne de metformine 2,0 g/j
• Durée moyenne de traitement par metformine
  42,4 et 44,3 mois
• Durée moyenne du diabète 6,4 ans, HbA1c moyenne
  8,4
• Age moyen 57 ans, IMC 32,1 kg/m²
• Critère primaire variation de lHbA1c moyenne
  par rapport à létat initial. Les
  marges prédéfinies de non infériorité étaient de
  -0,4 et -0,5.
• Principaux critères secondaires
• variation du poids corporel,
• glycémie à jeun,
• taux de répondeurs,
• taux de lipides à jeun,
• tolérance,
• nombre dhypoglycémies

Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
51
Efficacité sur lHbA1c non infériorité vs
pioglitazone après 24 semaines de traitement
(en addition à la metformine)
TOTAL (Valeurs de Base 8.4)
n
264 246
0
vildagliptine 100 mg/j metformine n246
(population per protocole)
pioglitazone jusqu'à 30 mg/j (dose non optimale)
metformine. n246 (population per protocole)
Variation dHbA1c par rapport aux valeurs
basales à 24 sem ()
-1
-0,88 0,05
-0,98 0,06
Non-inférieur ? -0,1 0,08 IC à 95 -0,05
-0,26
-2
vildagliptine 50 mg x2 metformine
population per protocole
pioglitazone jusquà 30 mg/j (dose non optimale)
metformine
Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
52
Profil de tolérance vildagliptine en addition
à la metformine
Vildagliptine 50mg x2 metformine (n 295) Pioglitazone 30mg metformine (n 280)
Tout EI 177 (60.0) 158 (56.4)
EI sévère 6 (2.0) 13 (4.6)
Arrêt pour cause dEI 9 (3.1) 9 (3.2)
Hypoglycémie 1 (0.3) 0 (0.0)
Oedème périphérique 26 (8,8) 17 (6,1)
Maux de tête 16 (5,4) 14 (5,0)
Étourdissements 14 (4,7) 7 (2,5)
Nasopharyngites 12 (4,1) 13 (4,6)
Douleurs dorsales 10 (3,4) 3 (1,1)
Diarrhées 10 (3,4) 8 (2,9)
Constipation 9 (3,1) 3 (1,1)
Toux 4 (1,4) 10 (3,6)
Décès 0 (0,0) 0 (0,0)
Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
53
Critères secondaires (1)

• Réduction significative du poids par rapport à
  lassociation glitazone metformine 1,9 kg
  pour le groupe pioglitazone versus 0,3 kg pour
  le groupe vildagliptine p lt 0,001
• Aucune différence sur le pourcentage de patients
  avec un taux dHbA1c 6,5 à 24 semaines na
  été observée entre les traitements
• Glycémie à jeun la non infériorité de
  lassociation vildagliptine metformine par
  rapport à lassociation pioglitazone metformine
  na pas été établie -2,1 0,1 mmol/L dans le
  groupe pioglitazone vs -1,4 0,1 mmol/L dans le
  groupe vildagliptine. La différence entre les 2
  groupes était de 0,7 0,2 IC 95 0,3 1,1
  avec une marge prédéfinie de 0,6 mmol/L
• Nombre dhypoglycémies rapportées 1 patient
  sous vildagliptine (ayant eu 3 épisodes
  dhypoglycémies) (0,3 ) vs 0 p ns
• Réduction significative du taux de cholestérol
  total par rapport à lassociation glitazone
  metformine -3,4 1,0 pour le groupe
  vildagliptine (4,8 1,0 mmol/L à linclusion) vs
  3,5 1,0 pour le groupe pioglitazone (5,0
  1,0 mmol/L à linclusion) p lt 0,001

Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
54
Critères secondaires (2)

• Réduction significative du taux de LDL-c par
  rapport à lassociation glitazone metformine
  - 2,3 1,7 pour le groupe vildagliptine (2,6
  0,1 mmol/L à linclusion) vs 7,9 1,0 pour le
  groupe pioglitazone (2,7 0,1 mmol/L à
  linclusion) p lt 0,001
• Réduction significative du taux de non HDL-c par
  rapport à lassociation glitazone metformine
  - 3,7 1,3 pour le groupe vildagliptine (3,6
  0,1 mmol/L à linclusion) vs 1,1 1,4 pour le
  groupe pioglitazone (3,8 0,1 mmol/L à
  linclusion) p 0,01
• Augmentation significative du taux de HDL-c par
  rapport à lassociation vildagliptine
  metformine 15,0 1,2 pour le groupe
  pioglitazone (1,2 0,0 mmol/L à linclusion) vs
  1,3 1,1 pour le groupe vildagliptine (1,2
  0,0 mmol/L à linclusion) p lt 0,001
• Réduction significative du taux de triglycérides
  par rapport à lassociation vildagliptine
  metformine -10,2 2,3 pour le groupe
  pioglitazone (2,5 0,1 mmol/L à linclusion) vs
  -0,8 2,3 pour le groupe vildagliptine (2,4
  0,1 mmol/L à linclusion) p 0,004

Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
55
Etude de comparaison directe vildagliptine
metformine vs glimepiride metformine

• Fifty-two-week efficacy and safety of
  vildagliptin vs. glimepiride in patients with
  type 2 diabetes mellitus inadequately controlled
  on metformin monotherapy
• Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
  Metabolism, 11, 2009, 157166

56
Méthodologie

• Etude multicentrique randomisée de non
  infériorité
• en double aveugle et en groupes parallèles
• comparant leffet de 52 semaines de traitement
  avec vildagliptine (50mg 2 fois par jour) au
  glimepiride en addition à la metformine à la
  dose maximale tolérée, chez des patients
  diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés
  par la metformine en monothérapie (HbA1c
  6,5 - 8,5)
• 2789 patients ont été randomisés pour recevoir
• 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n1396),
• 2mg de glimepiride par jour en dose de départ
  jusquà 6mg/j (n1393)
• ? toujours associé à la metformine (dose gt 1500mg
  depuis plus de 3 mois)

Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 11, 2009, 157166
57
Population à linclusion et critères defficacité

• A linclusion
• Dose moyenne de metformine 1904 mg/j pour le
  bras vildagliptine et 1893 mg/j pour le bras
  glimepiride
• Durée moyenne de traitement par metformine
  35,8 mois pour le bras vildagliptine et 36,0 mois
  pour le bras glimepiride
• Durée moyenne du diabète 5,8 ans, HbA1c moyenne
  7,3
• Age moyen 57,5 ans, IMC 31,8 kg/m²
• Les patients inclus ne présentaient que très peu
  de complications cardiaques, rénales ou
  hépatiques
• Critère primaire variation de lHbA1c moyenne
  par rapport à létat initial
• Principaux critères secondaires
• variation moyenne de la glycémie à jeun à 1 an,
• variation du poids,
• taux de répondeurs

Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 11, 2009, 157166
58
Caractéristiques démographiques de la population
randomisée
Vildaglitpine 50mg x2 metformine N1396 Glimepiride jusquà 6 mg/j metformine N1393 Total N2789
Age moyen (an) 57,5 57,46 57,48
Age, catégories
lt 65 ans 74,9 74,1 74,5
65 ans 25,1 25,9 25,5
H/F, 52,8/47,2 54,1/45,9 53,4/46,6
IMC moyen, kg/m2 31,8 31,69 31,75
HbA1c moyenne, 7,31 7,3 7,3
Durée moyenne du DT2, an 5,71 5,75 5,73
Dose de metformine, mg/jour 1903,9 1892,64 1898,28
Durée moyenne du traitement antérieur par
metformine 36 mois Dose moyenne de glimepiride
4,5 mg à S52
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 11, 2009, 157166
59
Efficacité non inférieure de vildagliptine
metformine vs metformine glimepiride sur
lHbA1c
Différence entre les groupes par rapport à la
valeur initiale à 52 semaines 0,09
7,50
7,25
7,00
vildagliptine metformine 6,75
HbA1c moyenne ()
6,75
IC 97.5 (0,02,0,16)
glimepiride metformine 6,72
6,50
0
-4
0
12
16
24
32
40
52
semaines
vildagliptine 50mg x2 metformine
glimepiride titré jusquà 6 mg/j metformine
vildagliptine 50mg x2 n
1118
1081
1062
1081
1037
1023
992
Population per protocole
glimepiride titré à 6 mg/j n
1072
1042
1011
1039
1001
989
976
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 11, 2009, 157166
60
HbA1c moyenne à la semaine 52 dans la
populationglobale (critère principal pp) et dans
le sous groupeprédéfini taux initial dHbA1c gt
8  
Taux moyen initial dHbA1c 7,3
Si HbA1c gt 8 Taux moyen initial dHbA1c 8,4
n1118
n1072
n149
n169
0
-0,2
-0,4
Variation du taux initial dHbA1c ()
- 0,44 0,02
-0,6
- 0,53 0,02
-0,8
vildagliptine 50mg x2 metformine
glimepiride titré à 6 mg/j metformine
- 0,92 0,08
-1,0
- 0,95 0,07
Non infériorité démontrée dans les populations
Per Protocole et ITT pour la marge de non
infériorité prédéfinie (limite supérieure de
lintervalle de confiance à 97,5 IC lt
0,3). Différence intergroupe dans la réduction
ajustée HbA1c vs valeurs initiales à 52 semaines
0,09 (0,03) et IC 97,5 0,02-0,16.
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 11, 2009, 157166
61
Incidence et gravité des événementsdhypoglycémie
Nb. de patients ayant eu des hypoglycémies
Nb. dépisodes hypoglycémiques
Nb. dépisodes hypoglycémiques sévères
554
224
10
?
23
?
39
0
vildagliptine 50mg x2 metformine (n1389)
p lt 0,01
glimepiride jusquà 6mg/j metformine (n1383)
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 11, 2009, 157166
62
Réduction significative du poids par rapportà
lassociation glimepiride metforminejusquà la
semaine 52
Variation du poidsà 52 semaines(Moyenne à
linclusion 89 kg)
n1117
n1071
1,56
Evolution moyenne du poids (kg)
-0,23
vildagliptine 50mg x2 metformine
glimepiride titré à 6 mg/j metformine
Population per protocole p lt0,001 vs glimepiride
(IC 95 -2,10 -1,48). Variation moyenne
ajustée (ANCOVA) .
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 11, 2009, 157166
63
Résultats des autres critères secondaires

• Efficacité sur la glycémie à jeun pas de
  différence observée entre les 2 groupes de
  traitement -1,01 0,06 mmol/l dans le
  vildagliptine vs -1,4 0,06 mmol/l dans le
  groupe glimepiride
• Taux de patients répondeurs
• Pas de différence significative entre les 2
  groupes au niveau de latteinte dune HbA1c lt 7
  (54,1 pour le bras vildagliptine vs 55,5 pour
  le bras glimepiride)
• Une différence significative (p0,001) en faveur
  du bras glimepiride a été observée au niveau de
  latteinte dune HbA1c 6,5 (43,41 vs 36,5
  dans le bras vildagliptine)

Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 11, 2009, 157166
64
Données de tolérance générale
Vildagliptine 50mg x2 metformine (N1389) n () Glimepiride metformine(N1383) n ()
Tout EI Arret détude pour EIs EI liés au traitement EI graves EI CCV confirmés Hypoglycémie Décès Rhinopharyngite Céphalées Etourdissements Syndrome grippal Diarrhées Dorsalgie Fatigue Nausées Asthénie Tremblements Hyperhidrose Sensation de faim 1035 (74.5) 69 (5,0) 244 (17,6) 99 (7,1) 12 (0,9) 23 (1,7) 2 (0,1) 131 (9,4) 106 (7,6) 91 (6,6) 79 (5,7) 76 (5,5) 75 (5,4) 57 (4,1) 56 (4,0) 53 (3,8) 52 (3,7) 46 (3,3) 10 (0,7) 1121 (81.1) 111 (8,0) 494 (35,7) 132 (9,5) 22 (1,6) 224 (16,2) 3 (0,2) 129 (9,3) 109 (7,9) 188 (13,6) 60 (4,3) 71 (5,1) 71 (5,1) 90 (6,5) 71 (5,1) 144 (10,4) 276 (20,0) 240 (17,4) 71 (5,1)
Comité dévaluation cardiovasculaire et
cérébrovasculaire
Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 11, 2009, 157166
65
Conclusion
Galvus50mg x2 (vildagliptine) en association à
la metformine, après échecen monothérapie à dose
maximale tolérée montre

• Une efficacité non inférieure à un an en terme de
  réduction de lHbA1cvs glimepiride metformine
• Un bon profil de tolérance générale
• Hypoglycémie significativement moins importante
  vs glimepiride
• La poursuite de létude indiquera si la
  durabilité est différente selonla bithérapie
  testée

Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and
Metabolism, 11, 2009, 157166
66
Echec de la monothérapie
3 à 6 mois
Continuez
Stratégie thérapeutique
HAS. ALD 8. Diabète de type 2 Juillet 2007
67
Les possibilités de bithérapies
Monothérapie
Bithérapie

• Ajouter Glitazones
• Efficacité démontrée
• Prise de poids
• Durabilité démontrée
• Risque cardiovasculairediscuté
• Contre indication si IC

• Ajouter Sulfamides
• Efficacité démontrée
• Discrète prise de poids
• Durabilité courte
• Risque dhypoglycémie

HAS. ALD 8. Diabète de type 2 Juillet 2007
68
Echec de la bithérapie
3 à 6 mois
ou
Continuez
Stratégie thérapeutique
HAS. ALD 8. Diabète de type 2 Juillet 2007
69
Echec de la bithérapie
Bithérapie

• Insuline basale ADO
• Prise de poids
• Durabilité moyenne
• Hypoglycémie

• Trithérapie ADO
• Met SU TZD
• Niveau de preuve ?
• Effets indésirables

• GLP-1 ADO
• Perte de poids
• Durabilité à démontrer
• Faible risque dhypo-glycémie
• Tolérance digestivedifficile

HAS. ALD 8. Diabète de type 2 Juillet 2007
70
Galvus AMM européenne du 26 septembre 2007

• La vildagliptine est indiquée dans le traitement
  du diabète de type 2
• En bithérapie orale, en association avec
• la metformine, chez les patients dont le contrôle
  glycémique estinsuffisant malgré une dose
  maximale tolérée de metformine enmonothérapie
• un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients
  dont le contrôleglycémique est insuffisant,
  malgré une dose maximale tolérée desulfamide
  hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine
  nest pasappropriée en raison dune intolérance
  ou dune contre-indication
• une thiazolidinedione, chez les patients dont le
  contrôle glycémiqueest insuffisant et pour
  lesquels lutilisation dune thiazolidinedioneest
  appropriée

En association à la metformine ou à une TZD, la
dose quotidienne recommandée de vildagliptine
estde 100 mg (50mg 2 fois par jour). En
association à un SU, la dose recommandée de
vildagliptine est de 50 mg par jour en une prise
le matin. Chez ces patients, 100 mg/j de
vildagliptine nest pas plus efficace que 50
mg/j.
71
Tolérance générale
De rares cas de dysfonctionnement hépatique
(incluant des hépatites) ont été observés. Dans
ces cas, les patients étaient généralement
asymptomatiques sans séquelles cliniques et
présentaient un retour à la normale du bilan
hépatique après larrêt du traitement. Dans les
essais contrôlés en monothérapie et en
association, dune durée allant jusquà 24
semaines, lincidence des élévations des taux
dALAT ou dASAT 3 x LSN (présentes lors dau
moins deux dosages consécutifs ou lors de la
dernière visite sous traitement) a été
respectivement de 0,2, 0,3 et 0,2 pour 50
mg par jour de vildagliptine, 50 mg deux fois par
jour de vildagliptine et tous les comparateurs.
Ces élévations des transaminases ont été
généralement asymptomatiques, non évolutives et
nont pas été accompagnées de cholestase ou
dictère. De rares cas dangioedèmes ont été
rapportés sous vildagliptine à un taux comparable
à celui des groupes contrôles. Une proportion
plus importante de cas a été observée lorsque la
vildagliptine a été administrée en association
avec un inhibiteur de lenzyme de conversion de
langiotensine (IEC). La majorité des événements
étaient dintensité faible et se sont résolus au
cours du traitement par la vildagliptine.
72
Le bon usage de la vildagliptine
Contre-indications Hypersensibilité à la
substance active ou à lun des excipients. Mises
en garde spéciales et précautions demploi
Générales Galvus ne doit pas être utilisé chez
les patients diabétiques de type 1 ou pour le
traitement de lacidocétose diabétique.
Insuffisance rénale Lexpérience est limitée chez
les patients présentant une insuffisance rénale
modérée à sévère ou chez les patients sous
hémodialyse présentant une insuffisance rénale
terminale (IRT). Lutilisation de Galvus nest
donc pas recommandée chez ces patients.
Insuffisance hépatique Galvus ne doit pas être
utilisé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique, incluant les patients
présentant des taux dALAT ou dASAT avant
traitement supérieurs à 3 fois la LSN.
73
Le bon usage de la vildagliptine
Surveillance des enzymes hépatiques De rares
cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des
hépatites) ont été observés. Dans ces cas, les
patients étaient généralement asymptomatiques
sans séquelles cliniques et présentaient un
retour à la normale du bilan hépatique après
larrêt du traitement. Contrôle de la fonction
hépatique - avant linstauration du
traitement, - tous les 3 mois pendant la première
année, - puis régulièrement par la suite. En cas
délévation des transaminases, un second bilan
hépatique sera effectué afin de confirmer les
résultats une surveillance régulière de la
fonction hépatique sera ensuite effectuée jusquà
normalisation des paramètres hépatiques. En cas
de persistance de lélévation des taux dASAT ou
dALAT 3 fois la LSN, il est recommandé
darrêter le traitement par Galvus. Les patients
développant un ictère ou dautres signes
suggérant un dysfonctionnement hépatique doivent
arrêter Galvus.
74
Le bon usage de la vildagliptine
Un traitement par Galvus ne doit pas être
ré-initié à la suite dun arrêt de traitement par
Galvus et dune normalisation du bilan
hépatique. Insuffisance cardiaque Chez les
patients présentant une insuffisance cardiaque
congestive de classe I-II selon la classification
NYHA (New York Heart Association), lexpérience
du traitement par la vildagliptine est limitée.
Lutilisation de la vildagliptine devra donc se
faire avec prudence chez ces patients. Il ny a
pas dexpérience de lutilisation de la
vildagliptine chez des patients présentant
une insuffisance cardiaque de classe III ou IV
selon la classification NYHA, son utilisation
nest donc pas recommandée dans cette
population. Lésions cutanées Des lésions
cutanées à type de vésicules et dulcérations ont
été observées au niveau des extrémités chez des
singes dans des études précliniques de
toxicologie. Une surveillance des lésions
cutanées telles que les vésicules et ulcérations
est donc recommandée lors des soins habituels
chez un patient diabétique.
75
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T12038 Juillet 09