MUTASYON ve MUTAJENLER - PowerPoint PPT Presentation

1 / 81
About This Presentation
Title:

MUTASYON ve MUTAJENLER

Description:

Title: PowerPoint Sunusu Author: Melek Last modified by: z19 Created Date: 2/18/2002 12:09:05 PM Document presentation format: Ekran G sterisi Company – PowerPoint PPT presentation

Number of Views:84
Avg rating:3.0/5.0
Slides: 82
Provided by: Melek
Category:

less

Transcript and Presenter's Notes

Title: MUTASYON ve MUTAJENLER


1
MUTASYON ve MUTAJENLER
  • Doç. Dr.
    Öztürk ÖZDEMIR
  • Aralik 2004

2
?Mutasyon Genomik yapida (DNA ya da RNA)
meydana gelen degisikliklerin tümüne denir
3
MUTASYON1-Meydana gelis biçimi, tipi ve
etiyolojisinde yatan etkenler2-Meydana geldigi
doku hücre tipi3-Meydana geldigi hücre doku
evresi4- Meydana geldigi DNA dizileri gen
bölgesi5- Büyüklügü 6- Fenotipte rol alip
alamayacagi açisindan degerlendirilmelidir.
4
MUTASYONLAR
  • I- Fenotipteki etkilerine göre
  • II- Büyüklüklerine göre
  • III- Meydana gelis biçimlerine göre
  • IV- Genom-gen üzerindeki etkilerine göre ilk
    asamada gruplandirilir.

5
I-Fenotipik etkilerine göre
  • Patojenik- patolojik mutasyonlar
  • Non-patojenik- patolojik olmayan mutasyonlar
  • - silent mutasyonlar
  • - resessif mutasyonlar
  • -non-genomik bölge mutasyonlari

6
II-Büyüklüklerine göre mutasyonlar
  • Mikroskopik (makro mutasyonlar)
  • -2000 kb ve daha büyük
  • Submikroskopik (mikro mutasyonlar)
  • - Bir tek baz yada
  • - mikroskop düzeyinde
    degerlendirilmeyecek kadar küçük bant ya da
    subbant düzeyinde olamayan mutasyonlar

7
A-Mikroskopik mutasyonlar
  • Isik ya da elektron mikroskoplarla kolaylikla ve
    kromozom düzeyinde saptanabilen total kromozom,
    kromozom kolu, bant, subbant düzeyinde DNA
    bölgesini ilgilendiren 2000 kb büyüklügündeki
    mutasyonlara denir (Makromutasyonlar).

8
A- Mikroskopik mutasyonlar
  • Kromozomal Mutasyonlar, iki temel grupta
    toplanir
  • 1. Sayisal Kromozom Anomalileri
  • 1.a, Euploidi Haploid yapinin katlari
    seklindeki kromozom artislari
  • - Monoploidi n sayida kromozom, insanda bu
    deger 23 tür
  • - Diploidi 2n
  • - Triploidi 3n
  • - Tetraploidi 4n
  • - Pentaploidi 5n ( insanda 115 kromozom
    durumu)
  • 1.b, Aneuploidi Haploid yapinin katlari
    seklinde olmayan kromozom artislari
    (Hiperaneuploidi, n yada 2n1) yada azalislari
    (hipoaneuploidi, n yada 2n-1)
  • Örnegin Down sendromu 47,XX21
  • Klinefelter sendromu
    47, XXY
  • Trizomi 13 sendromu
    47, XX13
  • Turner sendromu
    45, X

9
2- Yapisal Kromozom Anomalileri2.1
Translokasyon -Birden fazla kromozomlararasi
parça alisverisi -Kromozomlar homolog ya da
non-homolog olabilir -Transloke olunan parça
kromozomun kisa ya da uzun kolu düzeyinde
olabilecegi gibi bant, subbant düzeyinde de
olabilir. 2.1.1. Resiprokal translokasyon
(Robertsonian) 2.1.2. Non-resiprokal
translokasyon 2.1.3. Sentrik füzyon
translokasyon2.2 Delesyon - Birden fazla
kromozomda meydana gelebilir - Kromozomdan bir
ya da birden fazla gen bölgesinin kaybina
denir - Kromozomda en az iki kirilma bölgesinin
olmasi gerekir2.3. InsersiyonHerhangi bir
kromozomun farkli bölgelerine baska bir kromozoma
ait bant ya da subbant düzeyinde bir kisminin
katilmasidir.
10
2.4. Inversiyon - Perisentrik sentromeri
içeriyorsa - Parasentrik sentromeri
içermiyorsa2.5. Dublikasyon2.6.
IzokromozomTam metasentrik yapida kromozom2.7.
Ring kromozom2.8. Gap (aralik)2.9. Frajil
bölge yapisi FraXq 27-28 Martin Bell
sendromu. Insanda en yaygin frajil bölge
mutasyonu gösteren kromozomlar 2q13,6p23,9p23,
12q13 ve 20p11 dir.
11
B- Submikroskopik mutasyonlar
  • Mikroskopla varligi saptanamayan, bir tek baz
    (AGC ya da T olabilir) ya da 200 kb
    büyüklügünde olan mutasyonlara denir
    (Mikromutasyonlar ya da nokta mutasyonlar).

12
I- Baz düzeyinde Meydana Gelen
Mutasyonlar1.Transisyon Pürin Pürin ya da
Primidin Primidin2.Transversiyon Pürin
Primidin ya da Primidin Pürin3. Insersiyon4.
Delesyon5. Frame Shift (çerçeve kaymasi)6.
Silen (Sessiz) mutasyon DNA üçlü (triplet)
kodonunda bir nokta mutasyona ragmen kodondan
sentezlenen aminoasitde degisiklige neden
olmuyorsa denir.Ör TTA ? TTG (Transisyonel
silent mutasyon) lösin
lösin
13
7. Missens (Kayip) Mutasyon DNA üçlü (triplet)
kodonunda bir nokta mutasyon sonrasinda kodondan
sentezlenen aminoasitde degisiklige neden
oluyorsa denir. Ör GCA ? GAA
(Transversiyonel missens mutasyon)
alanin glutamik asit 8. Nonsens
Mutasyon Üçlü (triplet) kodonda meydana gelen
bir nokta mutasyon sonrasinda kodon STOP kodona
neden oluyorsa denir. Ör TTA ? TGA
(Transversiyonel missens mutasyon)
alanin STOP
14
II-Gen Düzeyinde Meydana Gelen Mutasyonlar 1-Reg
ülatör (düzenleyici) gen alt birimi
mutasyonlari 2- Promotor (idame ettirici) gen
alt birimi mutasyonlari 3- Yapisal gen alt
birimi mutasyonlari 4- Operatör gel alt birimi
mutasyonlari 5- Toplam gen delesyonlari 6-
Enhancer bölge mutasyonlari 7- Silencer bölge
mutasyonlari
15
Frame-shift Mutasyon
  • 1 4 7 10 13 16
    19
  • ATG GG?A GCT CTA TTA ACC TAA
  • met gly ala leu leu thr
    stop
  • ?
  • ATG GGG AGC TCT ATT AAC CTA ATT TGA
  • met gly ser ser ile asn
    leu ile stop

16
Mis-sens Mutasyon(Transversiyonel-mis-sens nokta
mutasyon)
  • 1 4 7 10 13 16
    19
  • ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA
  • met gly ala leu leu thr
    stop
  • ?
  • ATG GGA GCT CTA TTT ACC TAA
  • met gly ala leu phe thr
    stop

17
Non-sens / tRNA supressör Mutasyon(Transversiyone
l-non-sens nokta mutasyon)
  • ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA
  • met gly ala leu leu thr
    stop
  • ?Non-sens
  • ATG GGA GCT CTA TGA ACC TAA
  • met gly ala leu Stop
  • ?tRNA supressör
  • ATG GGA GCT CTA TGA ACC TAA
  • met gly ala leu trp
    thr stop

18
Revers Mutasyon(Ters- birinci revers - mutasyon)
  • 1 4 7 10 13 16
    19
  • ATG GGA GCT CTA TTT ACC TAA
  • met gly ala leu phe thr
    stop ?2.mutasyon
  • ATG GGA GCT CTA TTA ACC TAA
  • met gly ala leu leu thr
    stop

19
Revers Mutasyon(Ikinci bölge - second side -
revers mutasyon)
  • 1 4 7 10 13 16
    19
  • ATG GGA GCT CTA TTT ACC TAA
  • met gly ala leu phe thr
    stop ? 2.mutasyon
  • ATG GGA GCT CTA CTT ACC TAA
  • met gly ala leu leu thr
    stop

20
GEN DÜZEYINDE GÖRÜLEN MUTASYONLARIN PATOJENITE
DÜZEYLERI
  • Mutasyonun Gen fonksiyonu
  • gendeki yerlesimi üzerindeki
    etkisi Yorum
  • Multigen delesyonu GEOK
    Bilesik gen
    sendromlari
  • Toplam gen delesyonu GEOK
    Agir klinik tablo
  • Toplam ekson kaybi GEOK
    Unstabil protein
    sentezi
  • Ekson içi delesyonu GEOK
    Prematür stop kodon
    olusumu
  • Toplam intron kaybi yok
    __
  • Splice bölge mutasyonu GEOK yada
    ekspresyonda azalma Modifiye protein
    sentezi
  • Promotor bölge mutasyonu

    Promotor bölgenin toplam mutasyonu gen
    fonksiyonunu tamamen ortadan kaldirir
  • Stop kodon mutasyonu Modifikasyon
    Modifiye protein sentezi
  • PoliA sinyal bölge mutasyonu GEOK
    -toplam delesyon non-fonksiyonel gene neden olur
  • -kismi delesyon
    yada insersiyon protein ekspresyonunu
    degistirir

21
NOKTA MUTSYONU ORANLARI
  • Mutasyon Tipi Sayi
  • Büyük delesyonlar
    1992 9
  • Kompleks rearrengements 226
    1
  • Büyük Insersiyonlar ve dublikasyonlar 130
    0.6
  • Rpeat extepentions
    30 0.01
  • Küçük insersiyon ve delesyonlar 148
    0.7
  • Küçük insersiyonlar
    1329 6
  • Küçük delesyonlar
    3662 16

22
NOKTA MUTSYONU ORANLARI
  • Mutasyon Tipi Sayi
  • Regülatör bölge/tek baz
    169 0.6
  • Splisiyonel/tek baz
    2203 9
  • Nonsens
    2642 11
  • Missens
    10490 46
  • Silent
    nadir 0.08
  • Frame-Shift
    nadir 0.01

23
III- MEYDANA GELIS MEKANIZMALARINA GÖRE
MUTASYONLAR
  • 1- Spontan sporadik
  • 2- Kromozomlararasi yeni düzenlemelerle meydana
    (rearrangement) gelen de novo
  • 3- Kalitsal (ailesel) Mutasyonlar
  • 4- Indüklenmis Mutasyonlar (Akciger kanserleri
    polisiklikhidrokarbonlar)

24
ORGANIZMA DÜZEYINDE ETKILI MUTASYONLAR
  • ?Organizmada meydana gelebilecek herhangi bir
    mutasyon, fonksiyonel bir proteinin sentezini
    ilgilendiriyor ve organizma söz konusu mutant
    proteinin farkli sentezlenmesi yada
    sentezlenmemesini tolere edemiyor ve bu durum
    organizmanin ölümü ile sonuçlaniyorsa bu
    mutasyonlara LETAL mutasyonlar adi verilir.

25
Letal Mutasyonlar1- Oksotrofik (Auxotrophic)
MutasyonlarMutasyon temel bir aa gibi
esensiyel bir metabolitin biyosentezini
ilgilendiriyor ve bu metabolitin yoklugunda hücre
yasamini sürdüremiyorsa denir. Bu mutasyonlarda,
ilgili metabolit disaridan verilirse mutasyon
etkisi ortadan kaldirilir ve organizma yasamina
devam eder.2- Protrofik Mutasyonlar Disaridan
ilgili metabolit temin edilse dahi mutajenik
etkisi ortadan kaldirilamayan letal mutasyonlara
denir. 3- Regülatör (düzenleyici) Mutasyonlar4-
Revers (ters) Mutasyonlar 4.1- Geri 4.2-
Ikinci revers 4.3- Amber (Supressör tRNA)
26
MUTAJENLER
  • I- Fiziksel Mutajenler
  • a- Isi
  • b-pH
  • c- Isinlar
  • 1-Iyonize isinlar (X ve gamma)
  • 2-Non-iyonize (UV, 260 nm dalga boyu isinlar)
  • 3-Mor ötesi isinlar
  • II-Kimyasal Mutajenler
  • a- Baz Analoglari (5-Bromodeoksiuridin-BrdU,
    6-thioguanin, 2-aminopürinler en yayginlari)
  • b- Deaminasyon yapan ajanlar DNA yapisinda
    amino gruplarinin kaybina neden olan ajanlar
    (Nitröz asidi, hidroksil aminler)
  • c- Alkilleyici ajanlar DNA yapisina alkil grubu
    takan ajanlar ( Kükürt, Nitrojen mustard,
    Etilenoksitler)

27
MUTAJENLER
  • d- Interkalasyon yapan ajanlar Acridinlerin
    hepsi bu özelliktedir (Proflawin, acrilflavin
    ve acridin orange
  • e- Demetilasyon yapan ajanlar DNAnin hipo yada
    demetilasyonuna neden olan ajanlar
    (5-azacytidine, 5aza-2-deoxycytidine)
  • f- Çesitli insersiyonlara neden olan ajanlar (
    Bu grup ajanlar DNA replikasyonu
    esnasinda-süresince pürin ve primidin bazlari
    yerine DNA yapisina katilan çogunlukla
    frame-shift mutasyonlara neden olan
    ajanlardir.(ethidium bromide-EtBr).

28
ANTI MUTASYON MEKANIZMALAR
  • Ökaryotik hücreler kendileri için zararli,
    LETAL etki-etkilere sahip mutasyonlara -
    mutajenlere iki mekanizmayla yanit verirler.
  • I-Mutasyon önleyici mekanizmalar
  • a- Genomda Junk DNAnin tutulumu (98)
  • b- Mutajenlere karsi detoksifikasyon
    mekanizmasi
  • c- DNAnin hücre içi organellerle
    sinirlandirilmasi
  • II-Mutasyon giderici mekanizmalar
  • a-Revers mutasyonlar
  • b-Supressör tRNA mutasyonu
  • c-DNA Repair (DNA tamiri)
  • d- Silent mutasyon mekanizmasi
  • e- Resessif allel sistemi
  • f- Glioksilaz ile eksizyonel tamir

29
mCpG Mutasyonu
  • 1. Deaminasyon
  • CpG ? UpG ? CpG
  • ?()
  • (Glioksilaz aracili
    eksizyonel tamir)
  • 2. Deaminasyon
  • mCpG ? TpG ? (tamir yok, hot stop mutasyon)

  • ?(-)
  • (Glioksilaz
    aracili eksizyonel tamir)
  • C Sitozin
  • mC Metil sitozin, episitozin yada 5mC

30
DNA REPAIR
  • DNA da mutasyon meydana geldikten sonra onu
    ortadan kaldirmakla yükümlü islemlerin tümüne DNA
    repair DNA tamiri adini alir.Mutasyona ugramis
    bir DNA molekülü birkaç yolla tamir edilir
  • I-Direkt Tamir FOTOREAKTIVASYON - Özellikle DNA
    yapisinda en yaygin meydana gel timin dimer
    mutasyonunun giderildigi tamir mekanizmasidir.
    Görünür isin (günes isini) araciligiyla
    basarilir.
  • ______________________________
  • A T G A C A A G
  • ii ii ii ii iii
    iii
    Görünür
    isin (günes)
  • T A C T G T T C
  • Mutant DNA zinciri(Timin dimeri)

    ?
  • ? Fotoreaktivasyon
    ? (aktif
    DNA fotoliaz ? inaktif DNA fatoliaz)
  • _______________________________
  • A T G A C A A G
  • ii ii ii ii iii ii
    ii iii Tamir edilmis DNA
    zinciri
  • T A C T G T T
    C
  •  
  • Sekil 1. Direkt DNA tamir mekanizmasiyla
    (fotoreaktivasyon) Timin dimerlerinin tamir
    edilmesi

31
  • II- Eksizyonel tamir DNA replikasyonunda yanlis
    eslesmeler sonunda meydana gelen bazlarin bir
    eksonükleaz aktivite ile koparilip tekrar DNA
    polimeraz I'in 5'?3' polimerizasyon aktivitesiyle
    dogru bazin eklenmesi esasindan ibarettir.
    Reaksiyonun son basamaginda DNA ligaz görev
    yapacaktir. Ayrica DNA yanlis eslesmelerinin
    tamiri de (mis-match repair) bu grup içerisinde
    degerlendirilir. Insanda DNA tamir mekanizmasinin
    bozuldugu, görev yapmadigi durumlarda ortaya
    çikan iki yaygin kalitsal hastalik bilinmektedir.
    Ekzisyonel tamir üç basamakta basarilir
  • a- DNA polimeraz Iin yeni replike DNAyi
    taramasi
  • b- Yanlis bazi taniyip DNA yi o noktada kirmsi
    (ekzonükleaz aktivite)
  • c- Dogru bazin transferi(polimeraz aktivite)
    ve DNA ligaz aktivitesi
  • III- Post-transkripsiyonel tamir DNA glioksilaz
    enzimi tarafindan yapilan transkripsiyon sonrasi
    tamir mekanizmasidir. Modifikasyonel mutasyonlar
    dahil bütün mutasyonlar bu asamada giderilir.
  •  
  • Hastalik
    Etkili genin lokalizasyonu
    Klinik tablo
  • 1. Ataxia telangiectasia
    11q 22-23
    lenfoma
  • 2. Xeroderma pigmentosum ERCC
    3, 2q21
    deri kanseri

  • ERCC 5, 13q 22-34
  • Tablo I. DNA tamir mekanizmasinin bozulmasina
    bagli insanda meydana gelen genetik hastaliklar 

32
MUTATIONS
Wild-type strain (dominant allele)
Mutant strain (recessive allele)
33
MUTATIONS
Wild-type strain (dominant allele)
Mutant strain (recessive allele)


DNA
Mutant DNA
  • While this is a common scenario, there are many
    exceptions .e.g.-
  • some mutants can be dominant
  • some mutants produce functional proteins
  • cause a gain of function, co-dominance etc.

Altered RNA
Mutant PHENOTYPE
34
What are Mutations ?
  • Mutations are results of changes to the normal
    DNA sequence for a gene
  • Typical gene - a linear sequence of about 2000
    base pairs

AGCCGTGCTGTCGAAAACGTTCAGACTCATTGGCAATCCGAAGTCGGCA
TCGGCACGACAGCTTTTGCAAGTCTGAGTAACCGTTAGGCTTCAGCCGT
  • A mutant allele could result from change in
    only one of them - knocking out the function of
    that gene

AGCCGTGCTGTCGAAAACTTTCAGACTCATTGGCAATCCGAAGTCGGCA
TCGGCACGACAGCTTTTGAAAGTCTGAGTAACCGTTAGGCTTCAGCCGT
35
Some types of point mutations
5 AUG UUA UUA ACU AAG 3(RNA) met leu leu thr
lys (protein)
  • A silent mutation - no effect on phenotype

AUG UUA UUG ACU AAG met leu leu thr lys
36
Some types of point mutations
5 AUG UUA UUA ACU AAG 3(RNA) met leu leu thr
lys (protein)
  • A nonsense mutation -- will make shorter protein

37
Some types of point mutations
5 AUG UUA UUA ACU AAG 3(RNA) met leu leu thr
lys (protein)
  • A base substitution mutation

AUG UUA UUU ACU AAG met leu phe thr lys
  • An insertion or a deletion (frameshift)

U
AA G--
AUG UUA UUA ACU AAG met leu leu thr lys
stop
38
Some types of point mutations
AUG UUA UUA ACU AAC met leu leu thr asn
All amino acids now scrambled from this point on
All amino acids now scrambled from this point on
Amino acids now OK again
39
Summary types of mutations
  • Mutations can be
  • Silent - no change to protein
  • Missense - change one a.a. for another
  • Nonsense - cause premature stop signal
  • frameshift - cause scrambled sequence of a.as
  • Mutations can be-
  • Substitutions - change one base for another
  • Insertions/Deletions - gain or loss of a base
    resulting in frameshifts

40
Base Substitutions
  • A substitution mutation can be
  • a transition A ? G C ? T
  • purine ? purine
  • pyrimidine ? pyrimidine
  • a transversion A ? T G ? C
  • purine ? pyrimidine
  • Transversions are less likely because they result
    in a change in helix diameter

41
An example sickle-cell anaemia
HA ? HS
  • Allele
  • DNA template strand

-CTC- ? -CAC-
-GAG- ? -GUG-
  • mRNA
  • amino acid 6 in ? chain of hemoglobin

-glu- ? -val- (acidic)
(aliphatic)
42
Chromosomal mutations
  • So far have been talking about point mutations -
    changes to individual base pairs.
  • However, other mutations can involve large scale
    changes to chromosomes
  • Deletions of large sections of a chromosome.
  • Duplications of large sections of a chromosome
  • Inversions (inverted sections of a chromosome).
  • Translocations (exchanges of sections of
    non-homologous chromosomes)
  • Transposons - bits of DNA that suddenly jump to
    a new location - also knock out genes and cause
    mutation

43
SOMATIK HÜCRE KALITIMI(epigenetik
kalitim)Doç.Dr.Öztürk ÖZDEMIR
  • Ayni organizmaya ait hücrelerarasi gen aksiyon
    farkliligini inceleyen genetik alt dali

44
GENETIK DÜZENLEMEDE SOMATIK KALITIM
EVRELERI 1- Yumurta hücresi düzeyinde düzenleme
Yumurta hücresinde bulunan anterioposterior
gradiyent farki fertilizisyon öncesi yumurta
hücresinden meydana gelecek embriyonun anteriyor
ve posteriyor kismini verecek bölgeler öncelikle
belirlenmektedir. Burada sadece yumurta
hücresiyle sinirli bazi regülatör-modülatör
proteinler yumurta-polarity ve segmentasyondan
sorumlu (25 adet tanimlanmistir) genler görev
almaktadirlar. 2. Zigot evresinde düzenleme
Bu evrede yine çogu yumurtadan orijin alan ve
döllenmeyi takiben aktive olan zigotik-effekt
genler olarak bilinen remodelling faktörler,
integrinler, transkripsiyonel faktörler ve
kromatin baglayici özgül proteinler gibi
düzenleyici moleküllerin görev aldiklari
saptanmistir. Bu genlerin görevi yumurta ve sperm
çekirdeklerinin kaynasmasini saglamak ve hücre
bölünmesi öncesi görev yapan proteinlerin bazi
regülasyonunda görev alirlar.
45
 3. Gastrulasyon-Embriyogenez evresinde
düzenleme Bu evrede görev alan en önemli gen
grubunun yine yumurta hücresine ait 8 çift
oldukali saptanan pair-rule ve 10 adet oldukari
saptanan segment polarity genlerdir. Bu gen grubu
her tür için farkli olmakla birlikte
embriyogenezin 2, 8 ve 16 hücrelik bölünme
evrelerinde inaktive edilirler. Örnegin
farelerde zigot 2, koyun ve insanda 16 hücrelik
embriyo olana kadar görev yapmaktadirlar. Bu
sayi türe göre degismektedir. Zigot hücresinin
maksimum 16 hücreye kadar bölünmesinden sorumlu
gen grubudur. Bu genler sadece totipotent
hücrelerde görev alirlar.  4. Fetus dönemi
düzenleme Bu dönem, fetus hücrelerine ait
genlerin ifade edilmesiyle baslar. Bu dönemden
sonra yumurta regülasyonu yerini fetus gen
regülasyonuna terk eder. Görev yapan genler
homeotik ya da homeodometik (hox) gen ailesi
olarak adlandirilir. Diger bir tanimla bu genler
genis bir aileden ibaret olup, yetiskin dokularin
ilkin farklilasmasindan sorumlu olduklari için
homeotik seçici genler olarak adlandirilirlar.
Türlerarasi somatik doku farklilasmasindan
birinci dereceden bu gen grubu sorumludur. Bir
dokunun normal ya da anormal bir sekilde
farklilasmasi bu gen grubunun normal ve
zamaninda fonksiyon yapmasina baglidir. Ilk kez
blastoderm evresinde aktive olurlar. Memelilerde
4 adet homolog homeotik kompleks genin varligi
saptanmistir. Homeodometik seçici genleri meydana
getiren homeodomain zincir genleri evrim
süresince korunan ve en az varyasyon gösteren
genlerdir. Herbiri 60 aa uzunlugunda protein
sentezinden sorumlu 650.000 bç uzunlugunda
regülatör alt birimlerinden ibaret genlerdir.
Genlerin regülatör alt birimlerini meydana
getiren diziler, segmentasyonel ve yumurta
-polarity gen ürünlerine özgül baglanti bölgeler
içerirler. Vücudun segmentasyonunda spesifik
görev yapan bu gen grubudur. Moleküler
mekanizmalari kesin olarak bilinmemekle birlikte
regülatör alt birimleri araciligiyla aktive ve
inhibe edildikleri sanilmaktadir.
46
5-YETISKIN (ADULT) DÖNEM DÜZENLEME
  • 1- Housekeeping genler
  • 2- Doku spesifik genler
  • 3- Alel spesifik genler
  • 4- Diger (ekspresyon farkliligi gösteren genler,
    onkogenler, TS genler vb)

47
EPIGENETIKTE (SOMATIK KALITIM) ETKILI MEKANIZMALAR
  • I- DNA METILASYONU
  • II- FOSFORILASYON
  • III- ASETILASYON
  • IV- UBIQUTINASYON
  • V- HIGH MOBIL NON-HISTON PROTEINLER

48
DNA METILASYONU
  • - DNA replikasyonunun baslatilmasi
  • - DNA transkripsiyonunun baslatilmasi
  • - DNA tamiri
  • - Mutagenezis
  • - Ikili sarmal DNA stabilitesinin saglanmasi
  • - Lokal mutasyon oraninin artirilmasi
  • - Nükleer parçalanmanin engellenmesi
  • - Kromozom paketlenmesi
  • - Hücre farklilasmasi
  • - X-kromozom inaktivasyonu
  • - Gen ekspresyonu
  • - Yaslanma
  • - Tümör baskilayici gen inaktivasyonu ve
    proto-onkogen aktivasyonu aracili onkogenezis
  • - Genomun aktif gen ya da kondanse bölgeler
    seklinde yapilanmasi ve yerlesimi
  • - Apoptozis

49
DNA METILASYONU
  • Post-replikatif bir mekanizmadir
  • DNA düzeyinde yapilan modifikasyonla karakterize
    epigenetik mekanizmadir
  • DNA metiltransferaz görev alir
  • Insanda 90 oraninda metillenenz nükleotidler
    mCpG dinükleotididir.
  • DNA metilasyon orani açisindan
  • Ametile DNA (Ökromatik DNA, Housekeeping genler)
  • Hipometile DNA (Fakültatif heterokromatik DNA,
    Pseudogenler, inaktif X)
  • Undermetile DNA (bazi onkogenler)
  • Metile DNA (Heterokromatik DNA, Interkalar
    heterokromatik DNA, protoonkogenler)
  • Hipermetile DNA (Sentromerik DNA, Inaktik Junk
    DNA)
  • mC, 5-metilsitozin yada episitozin olarak
    adlandirilir
  • Semikonservatif kalitilir

50
ELEMANLARI
  • Metil vericisi SAM (S adenozil methionin)
  • - Substrat template DNA
  • Enzim DNA Metil transferaz
  • SAM metil grubunu kaybedince SAH (S adenozin
    homosistein)e dönüsür.
  • Ökaryot ve prokaryot hücrelerin herikisinde en
    yaygin metillenen baz sitozin ( C) dir.
  • Prokaryotlarda CCGG dizilerindeki ilk sitozin,
    ökaryotlarda ise CpG dinükleotidlerdeki ilk
    sitozin en yaygin metillenen bazdir.
  • DNA yapisindan metil grubunun koparilmasinda
    görev alan enzim DNA Mtaz dir.

51
METILASYONUN ONKOGENEZDE ÖNEMI
  • Bütün onkogenler ökaryotik hücrelerde öncelikle
    DNA düzeyinde modifiye edilerek inaktive dilir
  • DNA metisyonu görev alir
  • Onkogenler hipermetile durumda inaktif
    durumdadirlar
  • Onkogen hipermetile ya /yada metillenerek
    inaktive edilir, protoonkogene dönüstürülür.
  • Fosforilasyon, ubiqutinasyon, yüksek mobiliteye
    sahip non-histon proteinlerin varligi ve
    asetilasyon ise nükleoproteinler düzeyinde
    (histon non-histon) yapilan epigenetik
    modifikasyon mekanizmalari olur gen ekspresyonu
    farklilasmasinda rol alan en önemli
    mekanizmalardir.
  • Tümör supressör (20 adet) genler ÖR p53 DNA
    hipermetilasyonu sonucu ekspresiyonel olarak
    inaktive edilir, hücre onkogeneze girer.
  • Bu genler normal hücrelerde aktif genlerdir,
    inaktif durumda hücrede kansere neden olurlar.
    Genlerin inaktivasyonlari da DNA hipermetilasyonu
    ile olur.

52
ASETILASYON
  • 1- DNP düzeyinde yapilan bir modifikason
    seklidir.
  • 2- H3 ve H4 en yaygin asetillenen histon
    proteinelerdir
  • 3- N-asetil lizin en sik asetillenen aa dir.
  • 4- Asetillasyon gen aksiyonu ile dogru
    ilisiktedir.
  • 5- Kromozomlarin aktif gen bölgelerindeki H3 ve
    H4 proteinlerine ait lizin aa leri hiper
    asetillenmis formdalar.

53
UBIQUITINASYON
  • Histon proteinlerin C (Karboksil) terminaline
    yakin lizin aminoasitlerine ubiquitin adinda
    küçük proteinlerin aktarilmasi ile karakterize
    modifikasyon seklidir.
  • En sik H2A ve H2B ubiquitine edilir.
  • Ubiquitine H2A toplam histon proteinlerin 10 ve
  • Ubiquitine H2B ise toplam histon proteinlerin
    1-2sini teskil eder.
  • Ubiquitine proteinler, stoplazmada yapilan
    protein parçalanmalarinda sinyal görevi
    yapmaktadirlar.
  • Mitoza giren hücrelerde bölünme süresince
    kromatin fibrilinin 30 ºA çapta kalmasinda görev
    yapabilecegi sanilmaktadir.
  • Transkripsiyonel aktif gen bölgelerinde
    ubiquitine histon proteinlerin yaygin olduklari,
    gen regülasyonunda görev alabilecekleri
    sanilmaktadir.

54
HIGH MOBIL NON-HISTON PROTEINLER
  • 1- Dört tipi vardir
  • 2- Tamami non-histon proteinelerden ibarettir.
  • 3- Non mutabildirlar (mutasyonu tolere edemezler)
  • 4- Polipeptit zincir yapisinda asimetrik
    bulunurlar
  • 5- Yüksel mobil aktiviteye sahiptirler, DNA
    zinciri boyunca kolay hareket etme, ve pozisyon
    degistirme yetenegindedirler.
  • 6- DNA ya asimetrik yerlesirler
  • 7- Dizi özgüllügü gösterirler
  • 8- Yüklü (), (-) aminoasitlerce zengindirler

55
HIGH MOBIL NON-HISTON PROTEINLER
  • I- Kromatin baglayici enzimler
  • ? histon proteinlerin post-transkripsiyonunda
    görev alirlar
  • DNA tamir
  • sentez
  • replikasyon
  • nükleazlar
  • proteazlar
  • baglayici motifler
  • metilazlar
  • ubiquitin transferaz
  • fosfor-fosfat transferaz
  • ADP ribozil transferaz

56
HIGH MOBIL NON-HISTON PROTEINLER
  • II- HMGP Proteinler
  • Tipi baglandigi bölge olasi
    görevi
  • HMGP1/2 proteinler interkalar DNA
    - DNA replikasyonu ve tamir
  • - genel transkripsiyon faktörü
  • - DNA loop stabilizasyonu
  • HMGP 14/17 nükleozom
    - transkripsiyon baslama
    noktalari
  • HMGP 1/Y özgül
    diziler - kromatin
    kondensasyonu
  • A/T ce zengin
    bölgeler - genel transkripsiyon faktörü
  • - gen amplifikasyonu

57
HIGH MOBIL NON-HISTON PROTEINLER
  • III- Transkripsiyon faktörler
  • lösin zipper
  • zink finger
  • helix loop helix
  • HMGP adaptör proteinler
  • helix turn helix

58
HIGH MOBIL NON-HISTON PROTEINLER
  • IV- Kromozom yapici proteineler
  • - kromomerler
  • - diger quaterner birim elemanlari

59
HÜCRE ÖLÜM MEKANIZMALARI
  • ?Apoptozis
  • ?Nekrozis
  • ?Sitotoksisite

60
 
  • Tablo I. Apoptozda etkili basamaklara genel
    bakis.
  •  
  • Uyaricilar


  • Upstream Caspase Aktivasyonu
  •  
  • Mitokondriyal membraninda potansiyal kayip
  •   
  • ROS üretiminde artis
    Asidifikasyon Downstream Caspase
    Aktivasyonu
  •    
  • Kromatin condensasyonu Fosfatidilserin
    translokasyonu Hücre membran
    permeabilitesinde artis
  •  
  •  


  • DNA fregmantasyonu
  •  
  •  


  • Apoptatik body olusumlari
  •  


  • Fagositozis (ölüm)

61
APOPTOZIS
  • ?Kontrol edilen programli hücre ölümüdür
  • ?Fizyolojik bir process olup istenmeyen yada
    yararsiz hücrelerin ölümünden sorumlu
    mekanizmadir.
  • ?yüksek canlilarda özellikle gelisme ve doku
    farklilasmasi dönemlerinde görev yaparfiyolojik
    apoptozis.
  • ?Farklilasmasini tamamlamis doku hücrelerde
    meydana gelirse patolojik apoptozis
    adlandirilir.

62
APOPTOZIS EVRELERI
  • ?Membran blebbing
  • ?Kromatin(çekirdek)kompertmentalizasyonu
  • ?Sitoplazma kondensasyonu
  • ?DNA fragmentasyonu
  • ?Mitokondri membran yapi bozuklugu
  • ?Apoptotik body olusumu
  • ?Fagositozis

63
APOPTOZIS
  • 1- Özel grup hücrelerde meydana gelir
  • 2- Hormonal degisim ve büyüme faktörlerinin
    yoklugu gibi fizyolojik sitimülasyona bagli
    gelisir
  • 3- Apoptotik body ler makrofaj ve diger komsu
    hücrelerce fagosite edilir
  • 4- Inflamasyonel yanit görülmez.

64
APOPTOZIS ÖZELLIKLERI
  • ?Enzimatik basamaklari düzenlenebilen
    mekanizmadir
  • ?37 Cde meydana gelen ATP bagimli bir
    mekanizmadir.
  • ?Agaroz elektroforezde ladder yapi gösterir
  • ?Mitokondri membran degisiklikleri mevcuttur
  • -fosfatidilserin translokasyonu
  • -AIF ve sitokrom C sekresyonu

65
APOPTOZIS GÖREVLERI
  • ?Embriyogenezis
  • ?Doku homeostazisi
  • ?Immün tolerans
  • ?Sinir hücrelerinin gelisimi
  • ?Normal hücre gelisimi
  • ?Endokrin bagimli doku atrofisi
  • ?Primer gonad - seks gelisimi
  • ? Metamorfozis

66
APOPTOZIS TETIK ÇEKICILERI
  • ?Hücre yüzey reseptör ölümleri (CD95, APO 1, Fas
    ve ras aktivasyonu)
  • ?Fosfatidilserin translokasyonu, extrinsik
    matiriks degisimi
  • ?11 farkli intrasellüler Cystein proteaz
    enzimlerin sitozole salinimi (Caspase 8 ve 9)
  • ?AIF salinimi
  • ?Ca ve Mg bagimli oligonükleozomal endonükleaz
    aktivasyonu

67
NEKROZIS
  • Kazaen hücre ölümüdür
  • ?Patolojik bir process tir
  • ?Istenmeyen hücre ölüm mekanizmasidir
  • ?Hücrenin çok ciddi bir fiziksel yada kimyasal
    ajanlara maruz kaldigi durumda kendi sitegi
    disinda gelisen bir ölüm mekanizmasidir.
  • ?Inflamasyonel yanit mevcut (yangi)
  • ?Makrofajlarla fagositozis görülür
  • ?Homeostazis yoklugu en önemli etkendir

68
NEKROZIS ÖZELLIKLERI
  • ?Homeostazis regülasyonu ortadan kalkmistir
  • ?Enrji gereksinimi yoktur
  • ?Hücre özgüllügü yoktur
  • ?Smear DNA yapisina sahiptir
  • ? 4 Cde meydana gelir
  • ?Hücre ölümünün son basamaginda rastgele DNA
    parçalanmasi görülür
  • ?Vesikül olusumu görülmez
  • ?Smoot mitokondri ve hücre membran yapisi
  • ?Sitoplazma vemitokondri membran yapisinda
    irreversible swelling (sisme)
  • ?Total hücre ölümü ile sonlanir

69
NEKROZIS ETKENLERI
  • metabolik zehirlenmeler
  • ischemia
  • hipoksi
  • Hipertermi
  • litik viruslar
  • complemen ataklar
  • - homeostasis gerilemesi(hücreye su ve iyon
    geçisinde düzensizlikler)

70
SITOTOKSISITE
  • ?Ilaç
  • ?Kozmetikler
  • ? Çesitli yiyecekler
  • ?Agir kimyasal bilesenler gibi toksik etkenlerin
    neden oldugu hücre ölüm mekanizmasidir.
  • ?Patolojik bir mekanizmadir
  • ?T-hücreler aracili fagositozis bu mekanizmaya
    dahil edilir
  • ?MHC reaksiyonlarin tamami sitototoksisite
    ölümdür
  • ?Apoptotik body fagositozu yine bir sitotoksisite
    ölümdür olarak kabül görür.

71
(No Transcript)
72
(No Transcript)
73
(No Transcript)
74
(No Transcript)
75
(No Transcript)
76
(No Transcript)
77
(No Transcript)
78
(No Transcript)
79
(No Transcript)
80
(No Transcript)
81
(No Transcript)
Write a Comment
User Comments (0)
About PowerShow.com