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Notions de Pharmacocinétique
X. Viviand

• Département d'Anesthésie-Réanimation
• Hôpital Nord - Marseille

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Notions de Pharmacocinétique
X. Viviand

• Département d'Anesthésie-Réanimation
• Hôpital Nord - Marseille

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Alfentanil Stimuli Douloureux
Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, 1036-1045, 1993
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Carte de Tendre Stimulation Peropératoire
d'après PSA Glass et al., Anesthesia, 3rd ed.
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Pourquoi sintéresser à la Pharmacocinétique ?

•  Les schémas posologiques
•  Les délais et les durées daction
•  Lintérêt et les limites des associations mdts
•  Les facteurs de variations
•  Les modalités dadministration

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PLAN

•  Notions de base de Pharmacocinétique
•  Notion de base de Pharmacodynamie
•  Modalités d'administration
•  Autres aspects PhK et PhK

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Pharmacocinétique Définition Intérêts

•  Etude de l'évolution des concentrations d'un
  médicament en fonction du temps
•  "Ce que fait l'organisme au médicament"
•  Anesthésie Pharmacocinétique Appliquée

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NOTIONS DE BASE DE PHARMACOCINETIQUE

•  La relation dose-effet, définitions PhK, PhD
•  Le modèle PhK compartimental
• -  évolution des concentrations après
  administration dun bolus IV
• - établissement du modèle pharmacocinétique
•   Demi-vie délimination et clairance
  métabolique
•   Le Context-sensitive half time (CSHT) ou
  Demi-temps contextuel

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La Relation Dose-Effet
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Pharmacocinétique Recueil des Taux

•  Site de prélèvement (artériel ou veineux)
•  Précision de la méthode de dosage
•  Durée de la période de prélèvement
•  Prise en compte des taux précoces
•  Type d'administration (bolus vs perfusion
  continue)

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Comment Etablit-On un Modèle PhK ?

•  Recueil des taux sanguins
•  Modélisation mathématique

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Lissage des Points Expérimentaux

•  Régression non linéaire
•  Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum
  de vraisemblance)

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Modèle Pharmacocinétique Compartimental
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Exemple de Paramètres PhK du Propofol

• V1 16,9 L
• t1/2 ? 2,8 min
• t1/2 ? 31,4 min
• t1/2 ? 355 min
• Vdss 287 L
• Cl 1,77 L/min
• k10 0,1190 min-1
• k12 0,1140 min-1
• k13 0,0419 min-1
• k21 0,0550 min-1
• k31 0,0033 min-1

Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987
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Hypothèses du Modèle Compartimental

•  Injection dans un compartiment unique (V1)
•  La concentration s'équilibre instantanément
•  L'élimination ne se produit qu'à partir du
  compartiment central
•  La vitesse de transfert des molécules (dQ/dt)
  entre les compartiments (distribution) ou avec
  l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1)
•  Il n'existe pas de transfert de molécules entre
  les compartiments périphériques

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Facteurs Expliquant la Décroissant des C

•  Elimination
• disparition définitive du mdt de l'organisme
•  Distribution
• passage du mdt du compartiment central vers les
  compartiments périphériques

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Clairance
18
Calcul de la T1/2 ?
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Paramètres PhK Dérivés

•  Demi-vie d'élimination (T1/2?)
• T1/2????
•  Volume Total de Distribution (VdSS)
•  Clairance métabolique ou d'élimination (CL en
  ml/min)

ln (2)
?
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Exemple de Paramètres PhK du Propofol

• V1 16,9 L
• t1/2 ? 2,8 min
• t1/2 ? 31,4 min
• t1/2 ? 355 min
• Vdss 287 L
• Cl 1,77 L/min
• k10 0,1190 min-1
• k12 0,1140 min-1
• k13 0,0419 min-1
• k21 0,0550 min-1
• k31 0,0033 min-1

Gepts E, et al, Anesth Analg,66,1256-1263,1987
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Context-Sensitive Half-Time (CSHT) Propofol
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Phénomènes de Distribution Thiopental
d'après Price
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CSHT Analogie Hydraulique
24
Demie-Vie Contextuelle Hypnotiques
From Peacock et al, 1990
25
Demi-vie Contextuelle Morphiniques
120
fentanyl
90
Temps nécessaire à la baisse de la concentration

alfentanil
60
sufentanil
30
rémifentanil
0
240
360
480
600
0
120
Durée de la perfusion en minutes
Hugues et al,, Anesthesiology 1992
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CSHT T1/2 ??à l'Etat d'Equilibre
Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin,29, 53,1991
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La Relation Dose-Effet
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Pharmacodynamie Définition Intérêts

•  Etude des effets des médicaments sur les
  organes cibles
•  "Ce que fait le médicament à l'organisme"
•  Anesthésie Pharmacodynamie Appliquée

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NOTIONS DE BASE DE PHARMACODYNAMIE

•  Relation concentration-effet, Notion de CE50
  et CE95
•   Concentrations nécessaires en fonction du
  temps opératoire
•  Notion de compartiment effet ou de biophase

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Agents IV Marge Thérapeutique Etroite
31
Propofol Fenêtre Thérapeutique
Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995 Kazama
T et al, Anesthesiology 1999
32
Notion d'Hystérèse
33
Modèle Pharmacocinétique Compartimental
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Cinétique Cérébrale Agents Anesthésiques
35
Importance de la Constante Ke0
36
T1/2 Pression Artérielle Systolique
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AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES ET
PHARMACODYNAMIQUES

• La variabilité interindividuelle
• La synergie entre agents IV hypnotique et les
  morphiniques

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La Variabilité Pharmacocinétique

•  Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids)
•  Pathologie sous-jacente
• - obésité
• - insuffisance rénale
• - insuffisance hépatique
•  Coefficient de variation des paramètres (SD/m)
  30 à 50

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Variabilité PhK Effet de l'Age (Enfant)
40
PhK Sujet Agé
Schnider TW et al. Anesthesiology 1999901502
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Comment Diminuer Cette Variabilité ?

• Théoriques
• études de sous-populations
• pharmacocinétique de population
• adaptation Bayésienne
• En pratique
• s'adapter au patient !!!

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Notion de Pharmacocinétique de Population

• Rémifentanil
• V5,1-0,0201(age-40)0,072(masseMaigre-55)
• V29,82-0,0811(age-40)0,108(masseMaigre-55)
• V35,42
• CL12,6-0,0162(age-40)0,0191(masseMaigre-55)
• ke00,595-0,007(age-40)

Minto, Anesthesiology
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Etude Interactions Isobologramme
Mdt A B
Médicament B
Médicament A
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Prise en Compte des Interactions
Kazama T et al, Anesthesiology 1998
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Intubation sous Propofol Seul
CE50 (mg/L) CE95 (mg/L)
Laryngoscopie 10,9 (9,9-11,9) 17,7 (16,1-19,6)
Intubation laryngoscopie 19,6 (17,0-22,0) 36,5 (31,3-44,1)
Intubation fibroscopie 19,9 (17,6-22,6) 38,9 (34,6-47,4)
Fentanyl 1 ng/ml - 34,7
Fentanyl 3 ng/ml - 46
Kazama T et al. Anesth Analg 199886872
46
Synergie Dépression Ventilatoire
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 200398312
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Synergie Dépression Ventilatoire
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 200398312
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Absence dInteraction sur lIndice Bispectral
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 200398312
49
Administration Optimale Propofol-Sufentanil
Vuyk J al. Anesthesiology 1997871549
50
Administration Optimale Propofol-Rémifentanil
Vuyk J al. Anesthesiology 1997871549
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Induction Pic C et Vitesse d Administration

• Propofol 100 mg

Ludbrook GL et al. BJA 199779505
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Induction Lente Effet Hémodynamique
Peacock JE al. BJA 199065346-352
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Induction Lente Autres Effets
Stockes DN al. Anesth Analg 199172578-84
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Propofol Dose Induction Facteurs

• Age (r - 0,655)
• Lean Mass Body (r 0,325)
• Central Blood Volume (r 0,540)
• Hepatic Blood Flow (r 0,357)

Kazama T et al. Anesthesiology 200194205
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Effet  Interrupteur  Bolus Midazolam
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Le Bolus IV
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La Perfusion à Débit Constant

•  Le délai d'obtention de l'état d'équilibre est
  indépendant de la dose

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Les Perfusions Successives
59
Le Débit Hypervariable
60
TCI Lignes de Perfusion
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En Conclusion la Pharmacocinétique

•  Les schémas posologiques
•  Les délais et les durées daction
•  Lintérêt et les limites des associations mdts
•  Les facteurs de variations
•  Les modalités dadministration