Ossejt-transzplant

1
Ossejt-transzplantáció indikációk, elokészítés,
gondozás, eredmények

• Dr Kriván Gergely
• Szent László Kórház

2
(No Transcript)
3
(No Transcript)
4
A vérképzés sémája
5

Az ossejtátültetés folyamata
donor
allogén
Beteg
Gyógyult
gyógyszer
megtapadás
sugár
fagyasztás
autológ
6
Transzplantációk száma 1992.01.01.-2014.03.06.
(n481)
7
Transzplantációk betegségcsoportok
szerint1992.01.01.- 2014.03.06.
N481
8
Transzplantációs indikációk 1.
n365
Diagnózis Esetszám Diagnózis
Malignus hematológiai betegségek    
ALL 71
AML 32
CML 18
Non-Hodgkin lymphoma 18  
Myelodysplasiás syndroma 15
Hodgkin lymphoma 9  
Juvenilis myelomonocytás leukaemia 3
Histiocytosis X 1  
Malignus hematológiai betegségek összesen 167 46
9
Transzplantációs indikációk 2.
Nem malignus hematológiai betegség  Esetszám  Diagnózis
Szerzett súlyos aplasztikus anaemia 27  
Fanconi anaemia 4  
Blackfan-Diamond anaemia 3
Congenitális dyserythropoeticus anaemia 1
B-thalassaemia 2
Esszenciális thrombocytosis 1
Nem malignus hematológiai betegség összesen 38 10
     
     
Immundefektus    
Súlyos kombinált immundefektus (SCID) 16
Wiscott -Aldrich syndroma 5
X-hez kötött lymphoproliferatív betegség 2  
Leukocyta adhéziós defektus 1  
WHIM syndroma 1  
CD 40 ligand defektus 1  
CGD 1
Immundefektus összesen 27 7
n365
10
Transzplantációs indikációk 3.
n365
Öröklött anyagcsere betegségek  Esetszám  Diagnózis
Adrenoleukodystrophia 5  
Hurler-syndroma 4  
Lesch-Nyhan syndroma 1  
Mucolipidosis II 1  
Osteopetrosis 2  
Anyagcsere betegségek összesen 13 4
     
     
Solid tumorok    
Neuroblastoma 42
Ewing-sarcoma 33
Medulloblastoma 21
Csírasejtes tumor 4
Atipusos teratoid/rhabdoid tumor 3
Primitív neuroectodermalis tumor 8  
Rhabdomyosarcoma 3  
Hepatoblastoma 1
Pineoblastoma 1
Wilms tumor 1  
Solid tumorok összesen 117 32
     
     
Autoimmun-betegség  3  1
11
Nemzeti munkacsoport Protokol Betegek száma Eseménymentes túlélés Összesített túlélés
Ausztria A-NB94 28 43 (3 év)
Franciaország LMCE1 LMCE3 F-NB97 72 99 47 8 29
Németország NB85 NB90 135 206 20 32
Olaszország NB-85 NB-89 NB-92 106 76 170 18 17 16 27 26 28
Spanyolország N-I-87 N-II-92 60 72 24 30 (4 év)
Egyesült Királyság ENSG5 -OPEC/OJEC -COJEC 130 125 17,7 31,3 18,6 39,6
12
EREDMÉNYEK- NBL
n54
túléloszám halálozás 5 év OS
CR 11/24 54 49
PR 4/18 78 30
Recidiva 1/12 92 17
CD34 2/7 72
13
NBL ÖSSZ-TÚLÉLÉSCR, PR, recidiva szerint
Követési ido (év)
14
Vérképzo ossejt Txp tárolási betegségekben
15
Allogén csontvelo-átültetés tárolási
betegségbenFeltételezett mechanizmusok

• A beteg (recipiens) enzimhiányos csontveloi
  sejtjei kicserélodnek a donor egészséges
  csontveloi sejtjeire
• A donor sejtjeiben termelodo enzim bejuthat a
  recipiens sejtjeibe (közvetlen sejt-sejt
  kontaktus vagy receptor-mediált úton)
• Metabolikus filtráció a keringo szubsztrátot a
  donor sejtjei bontják le

16
Transzplantáció feltételei AI betegségben

• Potenciálisan életveszélyes betegség
• Hagyományos kezelés kudarca
• Állapot reverzibilis legyen, kielégíto
  életminoség biztosítása
• Transzplantációra alkalmas állapot

17
Patofiziológia

• Autológ
• Intenzívebb immunszuppresszív kezelés
• A korlátozott T sejt repertoár helyreállítása
• A T- és B sejt szubpopulációkban a naív populáció
  növelése (? memória)
• Thymusbeli reprocessing
• A normális T reg sejtpopuláció helyreállítása
• A kóros T reg populáció eltüntetése
• Allogén
• Elozoek graft versus autoimmunitás hatás

18
Betegségcsoportok szerinti túlélés1992.01.01.-201
2.02.28
n354
DIAGNÓZIS csoport esetszám túlélés
Anyagcsere betegség 13 61,5
Immundefektus 27 59,3
Malignus hematológiai 163 52,8
Nem malignus hem. 37 70,3
Autoimmun 2 100
Szolid tumor 114 67,5
19
A HLA gének terméke a sejtek felszínén
kodominánsan jelenik meg
20
(No Transcript)
21
Testvér donor valószínusége
Probability 1-(3/4)n-1 where nnumber of
children
22
Ossejt-transzplantációs felterjesztések
Év autológ allogén Idegen donor keresés
2004 33 46 26 (56)
2006 20 29 19 (66)
2008 36 41 29 (71)
2010 35 42 38 (90)
23
Allogén transzplantációk donortípus szerinti
megoszlása 1992.01.01.-2014.03.06 n302
24
Allogén transzplantációk donor szerinti
megoszlás változása
n 171
n 84
25
(No Transcript)
26
A magyar betegek számára transzplantációhoz
ossejtet adó donorok megoszlása származási ország
szerint1990-2009 N 242
27
Ossejt források
Köldökvér
Csontvelo
Perifériás vér
28
(No Transcript)
29
Perifériás ossejt átültetés elonyei és hátrányai

• Elony
• gyorsabb megtapadás ? rövidebb aplasia
• kevesebb szövodmény
• gyorsabb hazamenetel
• kisebb költségek
• ismételt ferezisekkel több sejt gyujtheto ? graft
  manipuláció (CD34 szelekció, T sejt mentesítés)
• Allogén átültetéseknél a donor számára elonyt
  jelent, hogy nincs szükség mutétre, ambuláns
  formában alkalmazható, nagy donor-recipiens
  testtömeg különbségek esetén is lehetové teszi a
  transzplantációt.
• Hátrány
• gyakoribb krónikus graft versus host betegség

30
(No Transcript)
31
Allogén transzplantációk graft forrás szerinti
megoszlása 1992.0101.-2014.03.06.
n303
32
Graft forrás megoszlásának változása
n289
n111
33
Köldökvér ossejtek elonyei és hátrányai

• Elonyök
• könnyen, biztonságosan nyerheto és gyorsan
  felhasználható
• több éretlenebb ossejtet tartalmaz, jobb
  proliferációs kapacitás
• lymphocytái kevésbé alloreaktívak (? aGvH és
  cGvH))
• kisebb eséllyel közvetít fertozést (pl. CMV)
• csekély toxicitás
• nem szükséges teljes HLA egyezés (az eredmények 1
  antigén különbség és teljes HLA egyezés mellett
  azonosak), ezért nagyobb valószínuséggel találni
  alkalmas donort
• Hátrányok
• ossejt tartalma korlátozott
• megtapadás lassabb, elhúzódó immunrekonstitúció,
  több fertozés
• DLI (donor lymphocyta infúzió) adása nem
  lehetséges
• genetikai betegségek átvitele

34
(No Transcript)
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
Köldökvér ossejt-transzplantációk
túlélése(2001.10.02. -2011.11.30)
n26
OS69,2
n14
A köldökvér ossejtekkel végzett transzplanációk
diagnózis szerinti megoszlása Adrenoleucodystroph
ia 2/26,ALL 3/26 AML 3/26 CML 2/26 Lesch-Nyan
1/26 MDS 2/26 NHL 1/26 SAA 1/26 , SCID 3/26
Wiscott-Aldrich 1/26 WHIM 1/26. Blackfan-Diamond
1/26, Béta thalassaemia 1/26, Congenitális
dyserythropoeticus anaemia 1/26, Hurler-szindróma
1/26, Juvenilis myelomonocytás leukaemia 1/26,
Juvenilis rheumatoid arthritis 1/26,
38
Transzplantáció szakaszai

• Kondicionálás
• Közvetlen poszttranszplantációs szak
• aplasia (0-30. nap)
• Korai poszttranszplantációs szak
• (30-100. nap)
• Kései poszttranszplantációs szak
• (100-365. nap)

39
Nagyterem
40
1. fázis megtapadás elott
2. fázis megtapadás után
3. fázis késoi
krónikus
Graft versus host betegség akut
Neutropenia, Barrierkárosodás (mucositis,
centrális kanül)
Csökkent humorális és celluláris immunitás
eloször NK és sejtek jönnek, de korlátozott T
sejt repertoár
Csökkent humorális és celluláris immunitás B-
és CD4 T sejtszám lassan no és a repertoár
szélesedik
Baktérium
Gram negatív baktériumok
Ritka
Gram pozitív baktériumok
Tokos baktériumok
Gastrointestinális streptococcusok
Vírus
Herpes simplex
CMV
Varicella zoster
Légúti és enterális vírusok
Gyakori
Egyéb vírusok pl. HHV
EBV PTLD
Gomba
Aspergillus species
Aspergillus species
Candida species
Pneumocystis
0. nap
15 - 45. nap
100. nap
365. nap után
41
Infekció-kontroll

• Protektív környezet
• Izolációs technikák
• Egyágyas szoba, zsilip, fürdo
• steril box
• HEPA-filter
• túlnyomásos levegobefúvás 0,5 bar
• lamináris áramlás
• Survaillance

42
Akut Graft versus Host betegség (GvHD) feltételei

• A graft immun-kompetens sejteket tartalmazzon
• A graft és a host alloantigénjei különbözzenek
• A host ne tudjon hatékony immunválaszt kiváltani
  a graft ellen (immundeficiens legyen)

43
Akut graft versus host betegség
Alapbetegség Kondicionáló kezelés Egyideju
fertozés
Epithel- és endothelkárosodás
Citokin felszabadulás (TNF?, IL-1, IFN?,
GM-CSF, IL-6)
MHC II, adhéziós molekulák expressziója
Donor T sejt aktiváció
Célsejt apoptosis
44
Akut GvHD és túlélés vizsgálata (SAA)
N27 beteg
Nincs aGvHD 93 Akut GvHD 37
p0,015
45
Akut máj GvH
46
Chronicus GvHD

• Kezdetben lichen planusra emlékezteto
  elváltozások ? poikiloderma
• Lokalizált forma epidermális atrophia, focalis
  fibrosis, morphea-szeru elváltozások, komoly
  gyulladás nélkül
• Generalizált forma gyulladásos elváltozások ?
  kiterjedt fibrosis, scleroderma

47
Krónikus graft versus host betegség
48
Lichenizált szájnyálkahártya (Krónikus graft
versus host betegség)
49
Myeloablatív allogén ossejt-átültetés

• Kondicionálás

recipiens
donor
chimera
50
Non-myeloablativ ossejtátültetés

• Ossejtátültetés DLI
• (kondicionálás)

Recipiens
Donor
Teljes chimera
Kevert chimera
51
Az immunológiai rekonstitúciót meghatározó
tényezok allo-Txp után

• Transzplantáció
• Nincs klinikailag jelentos, tartós donor eredetu
  T- és B sejt immunválasz-készség
• A recipiens lympho-haemopoetikus rendszere
  nagyrészt elpusztult (kondicionálás)
• A lymphoid rekonstitúció során megismétlodik a
  lymphoid ontogenesis
• Transzplantáció elotti tényezok
• HLA különbség a donor-recipiens között (MUD,
  haplo)
• Recipiens thymus muködése (életkor!)
• A donor és a recipiens korábbi infekciói
• Transzplantáció jellemzoi
• Graft T sejt mentesítése (normális IgG termelés
  9?12 hónap)
• Kondicionálás módja (mini, TBI vagy kemoth.)
• Anti-lymphocyta antitestek a kondicionálásban
• Ossejt forrás (periféria vs. csontvelo vs CBU)
• Transzplantációt követo
• Akut és/vagy krónikus GvH (profilaxis és terápia)
• Fertozések (elsosorban CMV)

52
Graft beadás
140
120
Normál tartomány
100
80
60
Neutrophilek, monocyták, NK
40
B és CD8 T sejtek
CD4 T sejtek
20
Plazma és dendritikus sejtek
Txp óta eltelt ido
0
Hetek
Hónapok
Évek