PowerPoint-Pr

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PD Dr. med. Ansgar Schulz Antikörper in der
Krebsbehandlung
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der
Universität Ulm Tagesklinik der Onkologie,
Immunologie und Knochenmarktransplantation
2
(No Transcript)
3
(No Transcript)
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Maus Antikörper (IgG)
Antigen
H-Kette L-Kette
VH
CH1
VL
Fab
CL
CH2
Fc
CH3
Therapie in vivo - gt Rasche Entwicklung von
HAMAs (Human Anti Mice Antibodies)
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Chimärer Maus - Mensch Antikörper
VH
CH1
VL
CL
CH2
z.B. Rituximab (Anti-CD20)
CH3
Maus-Anteile Mensch-Anteile
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Humanisierter Antikörper
z.B. Campath-1H (Anti-CD52)
Maus-Anteile Mensch-Anteile
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Humaner Antikörper
VH
CH1
VL
CL
CH2
CH3
Mensch-Anteile
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Antikörper in der Medizin Die CD-Nomenklatur CD
Cluster of Differentiation
CD3 T-Lymphozyten
CD20 B-Lymphozyten
CD33 myeloische Vorläuferzellen, Monozyten
CD34 hämatologische Vorläuferzellen,
Endothelzellen
CD66 Granulozyten
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Antikörper in der Medizin 1 Diagnostische
Anwendung
Identifizierung und Differenzierung bestimmter
Zelltypen
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Problem Wie unterscheide ich die normale von
der bösartigen Körperzelle?
Lösung Die bösartige (z.B. Leukämie-)
Zelle hat andere Proteine an der
Zelloberfläche als die normale Zelle -gt anderes
CD-Profil
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Patient A.S. Akute Lymphatische Leukämie
FACS-Analyse der Knochenmarkzellen Leukämiezell
e ist CD20 CD34 TdT CD20 Marker der
B-Lymphozyten und Vorläufer CD34 Marker der
Stammzelle und Leukämiezelle TdT
Leukämiezell-Marker
CD20 CD34
TdT CD34
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Anwendung Charakterisierung von Leukämien
(bestimmte Subtypen und Risikogruppen) Identifik
ation von restliche Leukämiezellen unter vielen
normalen Zellen (Minimal Residual
Disease) -gt Therapiesteuerung
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Antikörper in der Medizin 2 Pharmazeutische
Anwendung
Präparation reiner Zelltypen
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Problem Wie bekomme ich eine saubere Zellpopulat
ion (z.B. Stammzellen)?
Lösung Kopplung der Antikörper an
Metall-Beads und Präparation über eine
magnetische Säule
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Beispiel Aufreinigung hämatopoetischer
Stammzellen zur Transplantation
(GvHD-Prophylaxe bei HLA-nichtidentischer
Transplantation)
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Anwendung Mit aufgereinigten Stammzellen ist
eine Transplantation auch von nicht passenden
Spendern möglich (z.B. von HLA-haploidentischen
Eltern) -gt jeder Mensch hat einen
Stammzellspender
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Antikörper in der Medizin 3 Therapeutische
Anwendung
Gezielte Behandlung bestimmter Zellen Targeting
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Problem Wie behandle ich selektiv eine z.B.
bösartige Zellpopulation?
Lösung Immunologische Wirksamkeit der
AK Kopplung der Antikörper an pharmakologisch
wirksame Substanzen (Immunkonjugate)
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Antikörper in klinischer Anwendung (Auswahl)
Antikörper (Handelsname) Antigen (Zielzelle) Klinische Zulassung Andere Anwendungen
INFLIXIMAB (Remicade) Tumor Necrosis Factor-alpha Rheumatoide Arthritis, Ankylosierende Spondilitis, M. Crohn GvHD-Therapie nach Stammzell-Transplantation
BASILIXIMAB (Simulect) Interleukin-2 Abstoßung nach Organtransplantation (Niere) GvHD-Prophylaxe bei Stammzell-Transplantation
MUROMONAB (Orthoclone Okt-3) CD3 (T-Zellen) Abstoßung nach Organtransplantation (Niere, Herz, Leber) Abstoßung, GvHD nach Stammzell-Transplantation
TRASTUZUMAB (Herceptin) HER2 (Mamma-Ca) Mammakarzinom (HER2-Überexpression)
ALEMTUZUMAB (MabCampath) CD52 (Lymphozyten) CLL (refraktär) Leukämien und Lymphome GvHD
RITUXIMAB (Mabthera) CD20 (B-Zellen) Follikuläres Lymphom (refraktär) B-Zell-NHL ( CHOP) Andere Lymphome und Leukämien, CLL, LPS
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Patient A.S. Akute Lymphatische Leukämie
CD20 CD34
TdT CD34
12 Stunden nach Mabthera-Therapie (Anti-CD20)
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Voraussetzungen für den therpeutischen Einsatz 1
Spezifität Monoklonale Antikörper 2
Verträglichkeit Humanisierte Antikörper 3
Wirksamkeit Immunkonjugate
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Zellgift-gekoppelte monoklonale
Antikörper GEMTUZUMAB OZOGAMYCIN (GO Mylotarg)

• Antikörper humanisiert, monoklonal, Anti-CD33
• Zielantigen CD33
• (positiv auf 80-90 de novo AML)
• Konjugat N-acetyl-gamma-calicheamicin
  dimethylhydrazine
• (zytotoxische Substanz aus der Enedyne-Familie
  der
• DNA-schneidenden Antibiotika)

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Immuntherapie mit Mylotarg Klinische Studien mit
Monotherapie (Auswahl)
Phase Patienten Diagnosen Ansprechen Nebenwirkungen (Grad III-IV) Lit.
I N40 (gt 18 J.) Refraktäre AML 20 Blasten-Reduktion 20 Transaminitis Sievers, Blood 1999
II N142 (22-84 J., med. 61) AML-Rezidiv 29 (16 CR, 13 CRp) 23 Cholestase, 17 Transaminitis, Allerg. Reaktionen Sievers, J Clin Oncol 2001
II N128 je Arm AML-Rezidiv A- Mylotarg B- HD-AraC CR CRp A- 38 B- 41 Leopold, Clin Adv Hematol Oncol 2003
I/II N15 lt 18J. refraktäre AML-Rezidive 8/18 Blasten-Reduktion 5/15 CRp 3/15 Leber-Tox. 1/15 VOD Zwaan, Blood 2003
-gt wirksam, relativ gut verträglich Aber keine
Dauerremissionen durch Monotherapie
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Konzepte der selektiven Immuntherapie (Beispiel
Leukämie)

1. Klassisches Konzept b) Radioimmuntherapie

Leukämiezelle Gesunde Knochenmarkzelle
Knochenmark
Cross Fire
Antigen auf der Zielzelle -gt Leukämie-spezifisch
(z.B. Mylotarg, Mabthera)
Antigen der Hämatopoiese Knochenmark-selektiv (R
adioimmunkonjugate)
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RADIOIMMUNTHERAPIE RIT
Re
Re
Re
Re
Re
Re
Re
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Prinzip der Radioimmuntherapie

• GEZIELTE Bestrahlung des Knochenmarks
• zur Zerstörung des Knochenmarks
• vor Knochenmarktransplantation
• VORTEILE gegenüber Ganzkörperbestrahlung
• ( ungezielte Bestrahlung von außen)
• Weniger Nebenwirkungen zu erwarten (da gezielt)
• Höhere Wirksamkeit möglich (da höhere Dosen)

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Radioimmuntherapie (RIT) mit Radioisotop-gekoppel
ten monoklonalen Antikörpern
Antigen Zielzelle
CD45 Mononukleäre Zellen, Leukämie-Zellen
CD66 Granulozyten und Granulozyten-Vorläufer
Nuklid Halbwertzeit Eigenschaft
Rhenium (R-188) 17 Stunden Hoher gamma-, geringer beta- Emitter
Yttrium (Y-90) 2,7 Tage Sehr hoch-energetischer beta-Emitter
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Selektive interne Radiotherapie
Nuklide
Zielstruktur

• a Strahler ( 213 Bi, 225 Ac)
• ß - Strahler (131 I,188Re,90Y) Zellcluster
• Auger Elektronen (125 I) Zellkern

Einzelzelle
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Re-188 anti-CD66-mAb 20 hrs. p.i. AML PR1
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Der Crossfire - Effekt
ß - Strahlen
Normale Granulopoese
Anti CD 66 Antikörper
Leukämische Blasten
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Prinzip der Radioimmuntherapie

• GEZIELTE Bestrahlung des Knochenmarks
• zur Zerstörung des Knochenmarks
• vor Knochenmarktransplantation
• VORTEILE gegenüber Ganzkörperbestrahlung
• ( ungezielte Bestrahlung von außen)
• Weniger Nebenwirkungen zu erwarten (da gezielt)
• Höhere Wirksamkeit möglich (da höhere Dosen)

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Konzepte der Radioimmuntherapie Vor
Stammzell-Transplantation
I) INTENSIVIERTE Konditionierung Ziel weniger
Rezidive nach Transplantation Methode
Radioimmuntherapie normale Konditionierung
(Ganzkörperbestrahlung /- Hochdosis-Chemotherapie
Anwendung Höchstrisiko-Leukämien
II) REDUZIERTE Konditionierung Ziel weniger
Nebenwirkungen der Konditionierung Methode Radi
oimmuntherapie reduced Intensity
Conditioning RITRIC Anwendung vorbelastete
kranke Patienten
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Radioimmuntherapie und Stammzell-TransplantationK
linische Studien in Ulm (Phase I/II)
Studie Patienten Diagnosen Design Antikörper Zeit
A gt 18 Jahre AML (high risk) ALL (high risk) CML (gt 1. C.P) Intensivierte Konditionierung Re-188/ anti-CD66 1999 - 2002
B 55-65 Jahre AML, ALL, MDS, CML, M.Myelom Reduzierte Konditionierung Re-188 oder Y-90 / anti-CD66 1999 2002
C gt 18 Jahre AML (high risk) ALL (high risk) CML (gt 1. C.P.) Intensivierte Konditionierung Y-90 / Anti-CD66 Läuft
D gt 18 Jahre Refraktäre AML Intensivierte Konditionierung Y-90 / Anti-CD45 Läuft
E 1-18 Jahre Hochrisiko-Leukämien Intensivierte Konditionierung Re-188 oder Y-90 / anti-CD66 Läuft
F 3-90 Jahre Nicht maligne KMKrankheiten Reduzierte Konditionierung Y-90 / Anti-CD66 Läuft
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Radioimmuntherapie und Stammzell-TransplantationU
niversität Ulm (Innere Medizin III und Pädiatrie)

• Patienten
• Gesamtzahl der Patienten N 300
• Internistische Patienten N 250
• Pädiatrische Patienten N 33
• Univ.-Kinderklinik Ulm N 26
• Univ.-Kinderklinik Frankfurt N 5
• Univ.-Kinderklinik Tübingen N 2

• Antikörper und Nuklide (Kinder)
• Anti CD 66 N 31
• Anti CD 45 N 2
• Re 188 N 14
• Y 90 N 19

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TdT CD34
CD20 CD34
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Patient A.S. ALL
nach Mabthera (Anti-CD20)
nach RIT (Y-90, Anti-CD66)
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Studie A gt 18 Jahre, AML, Radioimmuntherapie
mit Re-188 / Anti-CD66 Überleben in Abhängigkeit
vom Remissionsstatus
Nach Bunjes, Blood 2001
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E - Pädiatrische Studie I INTENSIVIERT /
Leukämien
Nuklid N TRM Rückfall Überleben
188Re 14 8 4 2 (14) 48 / 65 mo.
90Y 11 2 2 7 (63) 0 37 mo.
Total 25 10 6 9 (36)
Infection / GvHD n 8 HUS due to RIT in
188Re n 2
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Zwischenergebnis Konzept I
Bei Erwachsenen mit Hochrisiko-Leukämien (z.B.
nicht in Remission vor Transplantation
therapierefraktär) kann eine Heilung durch
Transplantation erreicht werden Bei Kindern ist
das Konzept auch durchführbar und kann in
Hochrisiko-Situationen angewendet werden
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CD20 CD34
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F - Pädiatrische Studie II REDUZIERT / RITRIC
Erkrankung N TRM Rückfall Rezidivfreies Überleben
Leukämien 5 0 1 4 (80) 0 19 mo.
Nicht bösartig 8 0 1 7 (88) 0 14 mo.
Total 13 0 2 11 (85)
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Zwischenergebnis Konzept II
Die Nebenwirkungen von RICRIT sind deutlich
geringer als bei normaler Konditionierung Das
Konzept kann erfolgreich bei malignen und
nicht-malignen Erkrankungen eingesetzt werden -gt
auch Patienten mit schweren vorbestehenden
Organschäden (Leberszirrhose, Lungenpilzinfektion)
können durch Knochenmarktransplantation geheilt
werden!
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ZusammenfassungSpezifische Antikörper in der
Onkologie
The current time can be compared with the onset
of antibiotic development that transformed the
treatment of many bacterial infectious
diseases. Houshmand and Zlotnik, Current Opinion
in Cell Biology, 2003

• Ideale onkologische Therapie
• 1 Spezifität zu erzielen durch monoklonale
  Antikörper
• 2 Verträglichkeit durch humanisierte
  Antikörper
• 3 Effektivität steigerbar durch Immunkonjugate

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Vielen Dank!
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der
Universität Ulm Tagesklinik der Onkologie,
Immunologie und Knochenmarktransplantation