Small-study effects und Reporting-Bias

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Small-study effects und Reporting-Bias
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Schritte eines systematischen Cochrane Reviews

1. Fragestellung festlegen
2. Auswahlkriterien definieren
3. Methoden definieren
4. Studien suchen
5. Auswahlkriterien anwenden
6. Daten extrahieren
7. Bias-Risikos der Studien bewerten
8. Ergebnisse analysieren und darstellen
9. Ergebnisse interpretieren und Schlussfolgerungen
   ziehen
10. Review optimieren und aktualisieren

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Übersicht

• Small-study effects erkennen
• Reporting-Bias verstehen

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Zur Erinnerung Zufallsfehler

• Wenn mehrere Studien einen Effekt schätzen, ist
  jede Studie vom Zufallsfehler betroffen
• Die Schätzer liegen verteilt um den wahren Effekt
  einige niedriger, einige höher

Quelle Julian Higgins
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Zufallsfehler und kleine Studien

• Beim Zufallsfehler wird angenommen, dass
• kleine Studien weniger genau sind wie große
  Studien
• die Schätzer weiter um den Mittelwert streuen
• Small-study effects
• wenn kleine Studien konsistent positive oder
  negative Ergebnisse haben als große Studien
• eine mögliche Ursache für Heterogenität
• verschiedene Erklärungen möglich

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Small-study effects erkennen

• Muss für jeden Endpunkt einzeln bewertet werden
• Verfügbare Methoden
• Funnel Plots
• Statistische Tests
• Sensitivitätsanalysen
• Ggf. StatistikerIn um Rat fragen

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Funnel Plots

• Tragen Effektgröße gegen Studiengröße auf
• Studiengröße wird meist durch ein Maß wie
  Standardfehler angegeben
• Studien streuen um den kombinierten
  Effektschätzer
• Größere Studien am oberen Ende, kleinere Studien
  weiter unten
• Man erwartet, dass kleine Studien breiter streuen
• Ein symmetrischer Graph sieht wie ein umgekehrter
  Trichter (funnel) aus
• In RevMan können Funnel Plots erstellt werden
• Ist in der Regel sinnvoll interpretierbar 10
  Studien mit verschiedener Größe vorhanden sind

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Symmetrischer Funnel Plot
Standardfehler
Effekt
Quelle Matthias Egger Jonathan Sterne
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Asymmetrischer Funnel Plot
Standardfehler
Unpublizierte Studien
Effekt
Quelle Matthias Egger Jonathan Sterne
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Asymmetrischer Funnel Plot
Kleine Studien haben alle positive Effektschätzer
Standardfehler
RR
Effekt
Quelle Matthias Egger Jonathan Sterne
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Kolloide vs. Kristalloide für Volumenersatztherapi
e
Tod
Adaptiert von Perel P, Roberts I. Colloids
versus crystalloids for fluid resuscitation in
critically ill patients. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2011, Issue 3.
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Magnesium bei Herzinfarkt
Adaptiert von Li J, Zhang Q, Zhang M, Egger M.
Intravenous magnesium for acute myocardial
infarction. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2007, Issue 2.
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Gründe für Asymmetrie im Funnel Plot

• Zufall
• Artefakte
• Einige statistische Größen sind mit dem
  Standardfehler korreliert, z.B. OR
• Klinische Unterschiede
• Unterschiedliche Studienpopulation in kleinen
  Studien
• Implementierung ist anders in kleinen Studien
• Methodische Unterschiede
• Größeres Bias-Risiko in kleinen Studien
• Reporting-Bias

Quelle Egger M et al. Bias in meta-analysis
detected by a simple, graphical test. BMJ 1997
315 629
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verbesserte Funnel Plots mit Konturen
Quelle Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA et
al. Recommendations for examining and
interpreting funnel plot asymmetry in
meta-analyses of randomised controlled trials.
BMJ 2011342d4002 doi 10.1136/bmj.d4002
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Asymmetrie durch Heterogenität
Quelle Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA et
al. Recommendations for examining and
interpreting funnel plot asymmetry in
meta-analyses of randomised controlled trials.
BMJ 2011342d4002 doi 10.1136/bmj.d4002
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Tests für Funnel-Plot-Asymmetrie

• Ist die Assoziation zwischen Studien- und
  Effektgröße größer als zufällig zu erwarten wäre?
• Drei Tests werden empfohlen
• Sie haben generell eine geringe stat. Power, um
  Reporting-Bias auszuschließen
• Zusätzlich sollte Form des Funnel Plot betrachtet
  werden
• In der Regel nur sinnvoll interpretierbar 10
  Studien versch. Größe vorhanden sind

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Sensitivitätsanalyse

• Wie stark wirkt sich ein Effekt durch kleine
  Studien auf die Ergebnisse aus?
• Bei Bedarf StatistikerIn fragen bevor Sie
  fortfahren
• Falls Heterogenität (I2 gt 0), die Schätzer aus
  dem Fixed-effect und dem Random-effects Modell
  vergleichen
• Gibt es einen Unterschied?
• Wenn ja, gibt es einen Grund, warum die
  Intervention in kleineren Studien wirksamer bzw.
  weniger wirksam sein könnte?
• Selektionsmodelle (z.B. trim fill) und andere
  Methoden

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Sensitivitätsanalyse
Adaptiert von Li J, Zhang Q, Zhang M, Egger M.
Intravenous magnesium for acute myocardial
infarction. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2007, Issue 2.
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Übersicht

• Small-study effects erkennen
• Reporting-Bias verstehen

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Verbreitung von Evidenz
Quelle Matthias Egger
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Reporting-Bias

• Verbreitung von Forschungsergebnissen wird von
  Art und Richtung der Ergebnisse beeinflusst
• Statistisch signifikante (positive) Ergebnisse
  werden eher publiziert
• und werden daher mit höherer Wahrscheinlichkeit
  in einem Review berücksichtigt
• Dies führt zur Überschätzen von Effekten
• Da große Studien sehr wahrscheinlich publiziert
  werden, sind v.a. kleine Studien betroffen
• Für Ihren Review sind die nicht-signifikanten
  Ergebnisse genauso wichtig wie die signifikanten

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Evidenz für Reporting-Bias
Anteil nicht publizierter Studien
Signifikant Nicht-signifikanter Trend Null
Jahre seit Durchführung
Quelle Stern JM, Simes RJ. Publication bias
evidence of delayed publication in a cohort study
of clinical research projects BMJ
1997315640-645.
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Positive Studien werden

• eher zur Publikation eingereicht und akzeptiert
  (Publikationsbias)
• schneller publiziert (Time-Lag Bias)
• in mehreren Artikeln publiziert(Multiple
  publication bias)
• auf Englisch publiziert (Sprach-Bias)
• in indexierten high-impact Journalen publiziert
  (Location-Bias)
• von anderen zitiert (Zitationsbias)

Auch positiv Endpunkte werden bevorzugt
berichtet (Outcome Reporting Bias)
Quelle Julian Higgins
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Beispiel Alpha-Blocker bei Bluthochdruck

• Nur 10 Studien gefunden, die jedoch verschiedene
  Dosierungen verwendet haben
• Medikamente wurden von Behörden zugelassen. Daher
  mussten auch Studien durchgeführt und Ergebnisse
  eingereicht worden sein
• Aber nur wenige Studien wurden gefunden
• Für viele Dosierungen, die von Behörden
  akzeptiert wurden, gab es keine publizierte
  Evidenz
• Für einige Dosierungen gab es überhaupt keine
  publizierten Daten

Quelle Nancy Santesso and Holger Schünemann.
Based on Heran BS, Galm BP, Wright JM. Blood
pressure lowering efficacy of alpha blockers for
primary hypertension. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2009, Issue 4
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Beispiel Antidepressiva
Quelle Moreno, S. G., A. J. Sutton, et al. Novel
methods to deal with publication biases
secondary analysis of antidepressant trials in
the FDA trial registry database and related
journal publications. BMJ 2009, 339.
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Folgen des Publikationsbias
Hopewell S, McDonald S, Clarke MJ, Egger M. Grey
literature in meta-analyses of randomized trials
of health care interventions. Cochrane Database
of Systematic Reviews 2007, Issue 2.
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Was bedeutet das für meinen Review?

• Vorbeugen
• Eine umfangreiche Suche in mehreren Quellen
• Suche von grey literature, nicht-englischsprachi
  ger Literatur Handsuche
• Studienregister
• Erkennen
• Small-study effects sollten gesucht werden
• Sensitivitätsanalyse, um ihre möglichen
  Auswirkungen zu untersuchen
• Publikationsbias ist nicht die einzige Erklärung
• Es gibt kein Allheilmittel
• Gefundene Small-study effects sollten weiter
  untersucht werden
• Im Review sollte zur Wahrscheinlichkeit von
  Reporting-Bias Stellung genommen werden

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Was sollte im Protokoll geschrieben werden

• Wie Reporting-Bias bewertet wird (Assessment of
  reporting biases)
• Optionale Verwendung von Funnel plots oder
  statistischer Asymmetrie-Tests

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Fazit

• In Ihrem Review sollten Sie nach sog.
  Small-study effects suchen
• Zahlreiche mögliche Ursachen in Betracht ziehen
• Mögliche Auswirkungen von Reporting-Bias beachten
  
• Wenn unsicher, Rat von StatistikerIn einholen

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Quellen

• Sterne JAC, Egger M, Moher D (editors). Chapter
  10 Addressing reporting biases. In Higgins JPT,
  Green S (editors). Cochrane Handbook for
  Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0
  updated March 2011. The Cochrane Collaboration,
  2011. Available from www.cochrane-handbook.org.
• Egger M et al. Bias in meta-analysis detected by
  a simple, graphical test. BMJ 1997 315 629
• Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA et al.
  Recommendations for examining and interpreting
  funnel plot asymmetry in meta-analyses of
  randomised controlled trials. BMJ 2011342d4002
  doi 10.1136/bmj.d4002

Danksagung

• Zusammengestellt von Miranda Cumpston
• Basierend auf Unterlagen von Jonathan Sterne,
  Matthias Egger, Julian Higgins, David Moher,
  Nancy Santesso, Holger Schünemann, Cochrane Bias
  Methods Group, des Australasian Cochrane Zentrums
  und Cochrane Applicability and Recommendations
  Methods Group
• Englische Version freigegeben vom Cochrane
  Methods Board
• Übersetzt in Kooperation zwischen dem Deutschen
  Cochrane Zentrum (JörgMeerpohl, Laura Cabrera,
  Patrick Oeller), der Österreichischen Cochrane
  Zweigstelle (Barbara Nußbaumer, Peter Mahlknecht,
  Isolde Sommer, Jörg Wipplinger) und Cochrane
  Schweiz (Erik von Elm, Theresa Bengough)