ACTION ET SECRETION DE L

1
ACTION ET SECRETION DE LINSULINE.INSULINES
MISES SUR LE MARCHE.INDICATIONS ET NON
INDICATIONS DE LINSULINE DANS LE DIABETE DE TYPE
2.SCHEMAS DINSULINOTHERAPIE.ASSOCIATION
INSULINE/ANTIDIABETIQUES ORAUX.CONDUITE PRATIQUE
DE LINITIATION DE LINSULINOTHERAPIE.
2
LINSULINE  SON ACTION ETSA SÉCRETION CHEZ LE
SUJET NORMAL
3
LE GLUCOSE CIRCULANT provient - soit des stocks
musculaire (200g) et hépatique (100g) de
glycogène - soit de la néoglucogenèse (hépatique
essentiellement), à partir du Lactose, du
glycérol et de certains acides aminés - soit
(mais très peu), directement de lalimentation
glucidique.
4
Il est, avec les acides gras, le principal fuel
énergétique. Dans les conditions normales, sa
production est de 200 à 300g/jour. 20 sont
utilisés par le cerveau, les muscles
représentent, en masse, le principal organe
utilisateur du glucose. La pénétration du glucose
dans le foie, le pancréas et le cerveau se fait
librement. Partout ailleurs, elle nécessite
laction dune seule hormone  LINSULINE.
5
LINSULINE - Cest une hormone comportant 31
Acides Aminés, répartis en 2 chaînes (A et B),
liées par des ponts disulfures - Elle est
sécrétée par les cellules ? des îlots de
Langerhans du Pancréas - Elle est sécrétée en
quantité équimoléculaire au peptide connecteur
(le fameux  peptide C ) qui reliait les chaînes
A et B dans la cellule ? - Le stimulus essentiel
de la sécrétion est le taux de glucose
circulant La sécrétion démarre à partir de 3
mMol/L
6

• Cinétiques des Insulines

7
ObjectifMimer linsulinosécrétion physiologique
8
- Laction de linsuline sur la captation
périphérique et lutilisation métabolique du
glucose dépend  De la quantité secrétée  0,75
à 1 u/kg/jour ou 1 unité /5g de glucides de la
sensibilité des tissus périphériques à linsuline
(linsulinorésistance est une cause essentielle
du diabète de type 2).
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MODALITE DE SECRETION DE LINSULINE - 30 à 40
de linsuline est secrétée de façon continue,
basale  ceci a pour but de contrôler la
production de glucose par le foie (en cas de
carence insulinique le foie produit trop de
glucose  ce qui explique lhyperglycémie à jeun
des diabétiques) - Le reste, 60 environ, est
sécrété de façon instantanée, en fonction de la
glycémie, cest à dire des apports de glucose
par lalimentation. Ainsi, il existe à la fois
une sécrétion basale et une sécrétion prandiale
dinsuline, permettant de maintenir la glycémie à
jeun et la glycémie post prandiale, dans des
limites étroites. Plus linsulinothérapie exogène
pourra se rapprocher de ce schéma physiologique,
meilleur pourra être léquilibre glycémique
obtenu.
10
INSULINES MISES SUR LE MARCHE

• Toutes les insulines se déclinent en
• Insulines ordinaires, rapides
  traditionnelles.
• Insulines analogues ultra
  rapides.
• Insulines semi-lentes(Et
  analogue semi-lente)
• Insulines analogues lentes.
• Mélanges fixes Rapide ou
  Analogue/semi-lente
• Les laboratoires qui les commercialisent ont des
  gammes plus ou moins complètes.
• Celles du même type sont absolument identiques
  dun laboratoire à lautre.

11
INSULINES RAPIDES TRADITIONNELLES

• Ce sont les insulines identiques à linsuline
  humaine, obtenues par génie génétique.
• Leur profil daction est schématisé ainsi.

12
Insuline humaine à action rapide

• début d'action 30 min
• action maximale 1 à 3 heures
• durée d'action 8 heures

13
INSULINES RAPIDES TRADITIONNELLES

• Ces insulines ont linconvénient lorsquelles
  sont injectées en sous-cutané davoir un délai
  daction (20 à 30 minutes), et un pic daction un
  peu tardif.
• Noms commerciaux
• -Actrapid
• -Umuline Rapide
• -Insuman Rapide

14
ANALOGUES RAPIDES

• On a cherché à améliorer laction de linsuline
  rapide en sous-cutané pour la rendre plus proche
  de laction physiologique.
• Cest aisi que sont arrivées les ANALOGUES
  RAPIDES.
• La molécule dinsuline a été bidouillée pour que
  sa résorption soit très rapide, tout en gardant
  la même action métabolique.

15
Analogue de l'insuline humaine à action rapide

• début d'action 10 à 20 min
• action maximale 1 à 3 heures
• durée d'action 3 à 5 heures

16
ANALOGUES RAPIDES

• Ces insulines sont maintenant très utilisées.
• Elle nont pas fait la preuve quelles permettent
  dobtenir un meilleur équilibre, mais elles sont
  plus commodes dutilisation.
• Elles provoquent peut-être moins dhypoglycémies.

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INSULINES SEMI-LENTES

• Une seule traditionnelleLinsuline NPH (Neutral
  Protamine Hagedorn).
• Durée daction12 à 16 heures.
• Pas de véritable pic daction, mais pas une
  courbe plate non plus.
• Nécessite 2 injections pour couvrir le
  nycthémère.Mélangeable aux rapides.
• Médiocre reproductibilité daction dun jour sur
  lautre.

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Insuline humaine à action intermédiaire
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24

• début d'action 1 ½ heures
• action maximale 4 à 12 heures
• durée d'action 12à 16 heures heures

19
INSULINES SEMI-LENTES

• Une insuline ANALOGUE semi-lente Linsuline
  DETEMIR
• LEVEMIR des laboratoires NOVO
• Durée daction 12 à 16 heures, comme les NPH,
  mais courbe beaucoup plus plate et surtout plus
  reproductible dun jour à lautre.Non mélangeable.

20
INSULINES LENTES

• Conçues pour agir 24 heures
• Traditionnellement les Insulines au Zinc, mais
  reproductibilité daction mauvaise dun jour à
  lautre.
• Actuellement remplaçées par une ANALOGUE lente
  GLARGINE ou LANTUS des laboratoires
  Sanofi-Aventis.
• Cette insuline ne peut pas se mélanger à une
  autre.

21
MÈLANGES FIXES

• Il sagit de mélanges dune insuline rapide ou
  dun analogue rapide et dune NPH.
• Rapide/NPH MIXTARD 10, 20, 30, 40, 50 (NOVO).
• HUMULINE Profil 30 (Lilly), INSUMAN Comb 15 et 25
  (Hoechst).
• Le chiffre indique la proportion de rapide.

22
MÈLANGES FIXES

• Mélanges Analogue Rapide/NPH
• HUMALOG MIX 25 et 50 (Lilly).
• NOVOMIX 30 (NOVO).

23
(No Transcript)
24
(No Transcript)
25
A - Transitoires
26

• 1 Tout état qui chez un diabétique T2
  équilibré entraîne un déséquilibre important, un
  risque dhypoxie tissulaire, un risque de
  cétose, ou détat hyperosmolaire, une
  insuffisance rénale fonctionnelle.
• Exemples  Pneumopathie aiguë, gastro-entérite
  sévère, pyélonéphrite aiguë, insuffisance
  cardiaque en poussée.
• Cas particulier  infarctus du myocarde et
  post-infarctus (3 à 6 mois).

27

• 2 Diabète de type 2 révélé par un syndrome
  polyurodypsique sévère et un amaigrissement
  important.
• 3 Diabète de type 2 déséquilibré depuis
  longtemps chez qui on soupçonne un phénomène
  prépondérant de glucotoxicité.
• 4 Grossesse chez une diabétique de type 2.
  Diabète gestationnel non contrôlé par la
  diététique.

28
B- Définitives
29

• 1 Demblée.
• - Diabétique de type 2 ayant une contre
  indication aux antidiabétiques oraux (on à lun
  dentre eux, mais que lautre ne suffit pas à
  équilibrer).
• Exemples  - Insuffisance rénale chronique,
  clairance créatinine lt 30 ml/mn)
• - Insuffisance hépato-cellulaire
• - Etat général précaire (insuffisance cardiaque
  ou respiratoire sévère)
• - Grand âge ? (gt 80 ans) ?

30

• 2 Après un certain temps de traitement par
  ADO .
• - Insulino-nécessitance  vraie  HBAC gt 8
  malgré traitement oral maximal, amaigrissement,
  asthénie.
• - Insulino-nécessitance  relative  HBAC gt 8
  malgré traitement oral maximal, mais conservation
  de létat général et du (sur) poids indication
  du  bed time 

31

• - Apparition dune défaillance viscérale sévère,
  rendant le traitement par ADO, dangereux
• - Vieillissement ?
• - Sujet ayant du mal à salimenter, ou
  salimentant de façon irrégulière.

32
- FAUSSES OU MAUVAISES INDICATIONS DE
LINSULINOTHERAPIE
33

• Avant tout, le sujet dont le diabète nest pas
  équilibré, mais dont la diététique (et lactivité
  physique) ne sont pas appropriés 
• - risque de prise de poids,
• - de doses importantes
• - daggravation HTA, dyslipidémie, rétinopathie
• Un peptide C bas alors quil est un période de
  déséquilibre.

34
- CE QUI SE DISCUTE
35

• - Age avancé ou vieillissement (gt80 ans) chez un
  diabétique de type 2 par ailleurs, en bonne
  santé, sans tare viscérale, ne vivant pas seul.
• - Existence dune complication dégénérative
• Retinopathie,
• Neuropathie

36

• - A distance dun infarctus du myocarde (gt 6
  mois), état coronaire et cardiaque stable.
• - Alimentation capricieuse, génératrice
  dhypoglycémies sévères.
• - Non compliance au traitement oral.

37
SCHÈMAS DINSULINOTHERAPIE

• Une insulinothérapie sera dautant plus efficace
  quelle se rapprochera de la sécrétion
  physiologique.
• Ceci est très important chez les diabétiques de
  type 1, dont la plupart ont maintenant des
  schémas dits optimisés.
• Chez le diabétique de type 2, chez qui persiste
  une insulinosécrétion résiduelle plus ou moins
  importante, boostée par les antidiabétiques
  oraux,on peut améliorer léquilibre avec des
  schémas plus simples.

38
SCHÈMAS DINSULINOTHERAPIE

• SECRETION PHYSIOLOGIQUE DE LINSULINESécrétion
  basale, sécrétion prandiale.
• 8h 12h
  20h
  8h

39
BED TIME(COUCHER)
8H 12H 21H
8H
Ce type de traitement, très populaire aux USA et
Angleterre, a montré son efficacité, en
association avec les Sulfamides hypoglycémiants
et les Biguanides. Dans létude de Yki-Jaarvinen,
il permet une baisse de 1 à 2 points de lHBA1c,
avec moins de prise de poids quavec des schémas
plus complexes. Risque hypoglycémique nocturne,
et souvent remontée des glycémies en fin de
journée.
40
SCHEMA A UNE INJECTION ON UTILISE UNE INSULINE
COUVRANT LES 24 HEURES, EN PRATIQUE ACTUELLEMENT
LA GLARGINE (LANTUS) Les antidiabétiques oraux
sont maintenus.
Cette injection peut se faire à nimporte quel
moment de la journée (any time), mais toujours
le même bien sûr.
Résultats un peu meilleurs quavec le bed-time,
sans plus de prise de poids et avec moins
dhypoglycémies, en raison du profil plus stable
que la NPH
41
SCHEMA A DEUX INJECTIONS Toujours avec le
maintien des antidiabétiques oraux...
DEUX NPH OU DEUX DETEMIR (LEVEMIR)
DEUX MELANGES FIXES NPH PLUS ANALOGUE RAPIDE OU
ORDINAIRE.Ce schéma permet de mieux contrôler les
excursions glycémiques post prandiales.
42
SCHEMA DIT
OPTIMISE Une basale ou deux NPH et trois
analogues.
A ce stade, il sagit en général de types 2 très
insulinopénique. Les Sulfamides hypoglycémiants
sont en général arrêtés, mais on a toujours
intêret à continuer les Biguanidesmoins
dinsuline nécessaire, meilleure stabilité
glycémique, et surtout moins de prise de poids.
43
EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS
DINSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES
ORAUXQUE NOUS DIT LA LITTERATURE?

• La grande étude princeps est celle de
  Yki-Jarvinen publiée en 1992comparaison de 5
  traitements chez des DT2 mal équilibrés.
• Groupe témoinantidiabétiques oraux.
• Groupe ADO NPH au coucher.
• Groupe ADO NPH le matin
• Groupe Insuline premix 30/70 matin et soir, arrêt
  des ADO
• Groupe Insuline NPH au coucher rapide à chaque
  repas, arrêt des ADO.

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EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS
DINSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES
ORAUXQUE NOUS DIT LA LITTERATURE

• Les 4 types dinsulinothérapie sont dune
  efficacité équivalente en terme de baisse de
  lHBA1c-1,7 à 1,9 versus 0,5 pour le groupe
  ADO seuls.
• Le groupe insuline NPH au coucher (Bed time)
  est celui qui prend le moins de poids.
• Remarques
• -Etude courte6 mois.
• -Pas de définition précise de lechec des ADO.
• -Néanmoins cette étude reste valable pour
  linitiation de linsulinothérapie.

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EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS
DINSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES
ORAUXQUE NOUS DIT LA LITTERATURE

• -Dans le même esprit, une étude ADO Glargine
  versus ADO NPH montre une efficacité
  équivalente, avec un peu moins dhypoglycémies
  dans le groupe Glargine.
• -Dans un registre différent, on sest posé la
  question dajouter plutôt un 3ADO que de
  linsuline
• Une Glitazone fait aussi bien
  (mais combien de temps?)
• LAcarbose fait moins bien.

46
EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS
DINSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES
ORAUXQUE NOUS DIT LA LITTERATURE

• Ensuite, une multitude détudes, associant divers
  schémas insuliniques (Une, deux ou trois
  injections), à divers ADO
• (Sulfamidesbiguanides, Sulfamides seuls,
  Glinides, Biguanides seuls, etc).
• Souvent petites études, sur quelques mois.
• Financées par des labos au gré de la sortie de
  différents ADO ou de différentes insulines..
• Toujours probantesbaisse de lHBA1c, moins de
  prise de poids et dhypoglycémies...

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EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS
DINSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES
ORAUXQUE NOUS DIT LA LITTERATURE

• En pratique, il existe un accord professionnel
  fort pour les recommandations au moment de
  linitiation de linsulinothérapie
• -Bien sassurer que le déséquilibre est dû à
  linsulinopénie.
• -Garder les ADO Sulfamides et Biguanides si
  possible, au besoin en simplifiant la
  prescription.
• -Commencer par une injection unique de NPH au
  coucher ou de Glargine au moment qui convient le
  mieux au patient.
• -Dans tous les cas de figure, essayer toujours de
  maintenir les Biguanides, à la dose maximale
  possible ou tolérée.

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EFFICACITE DES DIFFERENTS SCHEMAS
DINSULINOTHERAPIE ASSOCIEE AUX ANTIDIABETIQUES
ORAUXQUE NOUS DIT LA LITTERATURE

• LASSOCIATION INSULINE GLITAZONE EST
  DELETERERISQUE MAJEUR DINSUFFISANCE CARDIAQUE!

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CONDUITE PRATIQUE DE LINITIATION DE
LINSULINOTHERAPIE DANS LE DIABETE DE TYPE 2

• Nous nous limitons ici à lisulinothérapie telle
  que prescrite en première intention par le
  médecin géneraliste chez son patient diabétique
  de type 2.
• Après sêtre bien assuré de la validité de
  lindication
• -HBA1c gt 8 malgré traitement oral maximal.
• -Perte de poids ou au moins absence de prise de
  poids.
• -Traitement effectivement pris.
• -Ou contre-indication à 1 ou 2 ADO.

50
CONDUITE PRATIQUE DE LINITIATION DE
LINSULINOTHERAPIE DANS LE DIABETE DE TYPE 2

• -Il faut renforcer pendant quelques jours
  lautosurveillance glycémique en faisant faire
  des glycémies capillaires a des moments divers de
  la journée, matin midi et soir et en jettant un
  oeil sur les post prandiales.Ceci de façon à
  évaluer les moments de la journée où la glycémie
  échappe le plus.
• -Il est prudent de revoir la diététique, si
  possible grâce à une consultation spécialisée
  (Intérêt dun réseau).
• -Vérifier la bonne manipulation du materiel
  dinjection,et la tecnique de linjection. Si
  besoin faire appel à une infirmière libérale au
  début.

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CONDUITE PRATIQUE DE LINITIATION DE
LINSULINOTHERAPIE DANS LE DIABETE DE TYPE 2

• -Choisir son insuline
• -Une semi lente, NPH ou Detemir si la
  glycémie du réveil est la plus haute et les
  autres correctes.
• -Glargine si glycémies élevées de façon
  comparable tout le long du nycthémère.
• -Commencer avec une injection au coucher si semi
  lente, au moment qui convient le mieux au patient
  si Glargine.
• -Définir la glycémie ciblecelle du matin si semi
  lente au coucher, celle 24h plus tard si
  Glargine.
• -On vise en général 1g-1,20g/L.

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CONDUITE PRATIQUE DE LINITIATION DE
LINSULINOTHERAPIE DANS LE DIABETE DE TYPE 2

• Pendant toute cette période, être facilement
  joignable.
• Lautosurveillance glycémique restera renforcée,
  2 glycémies par jour en général.
• Essayer déviter les hypoglycémies dés le début
  du traitement!
• Prévenir quand même que des hypoglycémies
  mineures et peu fréquentes sont inévitables quand
  on recherche un bon équilibre.

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CONDUITE PRATIQUE DE LINITIATION DE
LINSULINOTHERAPIE DANS LE DIABETE DE TYPE 2

• -La dose initiale peut être égale à la glycémie
  en Mmol du réveil si semi lente, ou 1 unité pour
  10kg de poids si Glargine.
• -On monte de 2 unités tous les 3 ou 4 jours tant
  que la valeur cible nest pas atteinte,et quil
  ny a pasdhypoglycémieon nest pas préssé!
• -Les 2 classes les plus puissantes
  dantidiabétiques oraux auront été maintenues.
• -Une fois la valeur cible atteinte, on maintient
  le traitement, et on contrôle lHBA1c 3 mois plus
  tard.