Prof. Dr. Abelardo Garc

1
Hiperglucemia post-agresión y Resistencia a la
Insulina
2
Deplección de antioxidantes
Resistencia a la insulina
Estrés Oxidativo
Inflamación
Hiperglucemia
ADMA
BH4
Dislipemia
Disfunción endotelial
3
Epi Norepinefrina RI Inhibición de liberación
Anciano Déficit de insulina
Obeso Resistencia a la Insulina
Gravedad metabólica Exceso de contrareguladoras
Alto aporte de HdC Captación inadecuada de G
Pancreatitis aguda-crónica Déficit de insulina
Inflamación-Infección grave Resistencia a la Insulina
Hipotermia Déficit de insulina
Uremia Resistencia a la Insulina
Cirrosis Resistencia a la Insulina
Hipoxia Déficit de insulina
Coursin DB. Et al. Perioperative diabetic and
hyperglycemic management issues. Crit Care Med
2004 32(S)116-25
4
Fisiopatología de la
hiperglucemia
van den Berghe G. Molecular biology A timely
tool for further unraveling the diabetes of
stress Crit Care Med 2001 29910-9111
Saberi F, Heyland D, Lam M et al. Prevalence,
incidence, and clinical resolution of insulin
resistance in critically ill patients An
observational study JPEN 2008 32227-235
5
AGRESIÓN
Hemorragia
Infección
Estrés
Aumento de la actividad simpática
Aumento de hormonas contrareguladoras
Catecolaminas
Cortisol
Inhibición de la Secreción de insulina
Reducción de la Sensibilidad a la insulina
Aumento del catabolismo
Diabetes
Deficit de insulina Insulinoresistencia


Desnutrición perioperatoria
Hiperglucemia Pérdida proteínas
Cetosis
6
Estrés metabólico. CATEGORÍAS
7
AGRESIÓN
RESPUESTA LOCAL
Fase I
RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA
Fase II
ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS
Fase III
MOD/MOF
8
SDMO/SFMO metabólicoHidratos de Carbono

• Neoglucogénesis incrementada
• Intolerancia a la glucosa
• Resistencia a la insulina
• Aumento de la razón lactatopiruvato

9
Hiperglucemia de estrés

• Condiciones preexistentes
• diabetes mellitus
• obesidad
• cirrosis
• pancreatitis
• edad avanzada
• hipokaliemia

10

• Intervenciones clínicas
• NE y NP
• sol. de glucosa
• medicación (corticoides, vasopresores )
• diálisis
• reposo en cama

Hiperglucemia de estrés

• Condiciones preexistentes
• diabetes mellitus
• obesidad
• cirrosis
• pancreatitis
• edad avanzada
• hipokaliemia

11

• Intervenciones clínicas
• NE y NP
• sol. de glucosa
• medicación (corticoides, vasopresores )
• diálisis
• reposo en cama

• Hormonas contrareguladoras
• glucagón
• glucocorticoides
• hormona de crecimiento
• catecolaminas

• Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de
  carbono
• aumento de las demandas periféricas de glucosa
• aumento del débito hepático de glucosa
• aumento de la Resistencia a la Insulina
• déficit relativo de insulina

Hiperglucemia de estrés

• Condiciones preexistentes
• diabetes mellitus
• obesidad
• cirrosis
• pancreatitis
• edad avanzada
• hipokaliemia

• Citocinas inflamatorias
• IL-1, IL-6, TNF-a

12

• Aumento de la producción hepática de glucosa AAs
  glicerol lactato (Cori)
• Resistencia a la insulina
• Glucagón
• Catecolaminas
• Glucocorticoides

13

• Insensibilidad a la insulina
• indirectamente estimulo de las hormonas
  contrareguladoras
• directamente inducción de SOCS-3 (decrece el
  IRS1 y su asociación con el p85) regulación
  negativa del PPAR-?

14
Resistencia a la InsulinaHiperglucemia con
Hiperinsulinemia
TRAUMA SEPSIS CIRUGÍA
Glucemia 153 ? 42 139 ? 59 125 ? 46
insulinemia (3-22 ?U/ml ) 36 ? 16
15
Consecuencias Clínicas
16
(No Transcript)
17

• Hiperglucemia, glucosuria, VCO2
• Aumento de AGLs y glicerol
• Catabolismo, empleo de aminoácidos
  neoglucogénicos, disminución de las Igs
• Alteración de la inmunidad
• Extensión de la lesión neural postisquemia
• Neuropatía periférica
• Morbimortalidad

18
Alteraciones de la función inmune en hiperglucemia

• Adherencia
• Quimiotaxis
• Fagocitosis
• Estrés oxidativo
• Actividad microbicida
• Glicosilación inmunoglobulinas y complemento

Marik PE, Raghavan M. Stress-hyperglycemia,
insulin and immunomodulation in sepsis Intensive
Care Med 2004 30748-56
19
(No Transcript)
20
Hyperglycemia an independent marker of
in-hospital mortality in patients with
undiagnosed diabetes. Umpierrez GE, Isaacs SD,
Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE. J
Clin Endocrinol Metab 2002 87 9788
21
Fatal sepsis Patients staying alive p e
(n a 7) (n a 15)
Group membership (O /M)b 4d/3 7d/8 NS
Total Burn surface Area 42 7.5 36 3.0 NS
Abbreviated Burn Severity Index 9.57 0.69 8.33 0.33 NS
Inhalation trauma n () 6 (86) 10 (67) NS
Age (yrs) 57.1 6.12 38.63.45 0.012
Hyperglycemiac at baseline n () 5 (71) 0 (0) 0.001
Glycemia changes (mg/dL) (D6-D1) 129.5 65.0 55.5 21.5 NS
C Reactive Protein at baseline (mg/dL) 126 13.2 118 8.9 NS
Fibrinogen at baseline (mg/dL) 691 58 612 31 NS
Interleukin-6 at baseline (pg/L) 174 117 103 33 NS
Interleukin-6 changes (pg/L) (D6-D0) 77 110 -62 9 0.035
García de Lorenzo A. Br J Nutr 2005
22
(No Transcript)
23
Hiperglucemia y Terapia con Insulina
24
Control Intensivo de la Glucemia en paciente
no-Crítico
25

• VADT (no efectos significativos sobre eventos
  cardiovasculares, muerte, complicaciones
  microvasculares)
• ACCORD (aumento de mortalidad suspensión del
  estudio)
• ADVANCE (reducción en progresión de la
• albuminuria)

26

• Boord JB, Greevy RA, Braithwaite SS, et al.
• Evaluation of hospital glycemic control at US
  Academic Medical Centers
• J Hosp Med 2009 435-44
• 37 hospitales universitarios
• 1.718 adultos (glucemia gt 180 mg/dl x 2 veces
  consecutivas en 24 h o tratamiento con insulina
  durante la hospitalización)
• 79 diabéticos conocidos

27

• Subóptimo control de la glucemia
• La hiperglucemia era habitual (50 )
• Solo el 25 de los pacientes estaban controlados
• Se objetivaba hipoglucemia grave en el 2,8
• La glucemia media era significativamente mas baja
  en la UCI que en la planta de hospitalización o
  en los cuidados intermedios

28
Control Intensivo de la Glucemia en paciente
Crítico
29
Estricto (tight) o Intensivo (intensive) 80
110 mg/dl
30
glucemia 80 - 110 mg/dl solo cuando glucemia gt
215 mg/dl (180-200 mg/dl)
van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al.
Intensive insulin therapy in critically ill
patients. NEJM 2001 3451359-67
31
Reducción del 46 en la incidencia de
infección hematológica y del MOF de origen
sépticoReducción del 41 en la incidencia de
FRA (diálisis o HF)Reducción del 50 en las
transfusionesReducción del 44 en la
polineuropatía
Reducción de la mortalidad hospitalaria (34 )
Quirúrgicos (CEC)
32
Fácil de conseguir ? Sin problemas?

• 14,7 a 30 . Hipoglucemia 0,4 a 1,2
• 26,4 a 34,3 . (plt .001)

• Domonosde B et al. Aggressive glucose control
  Initial implementation in ICU. Crit Care Med
  2002 30S108ª
• Chant C et al. Simplified insulin infusion
  nomogram in critically ill patients A pilot
  study. Crit Care Med 2002 30S108A

33
van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R et al.
Outcome benefit of intensive insulin therapy in
the critically ill Insulin dose versus glycemic
control. Crit Care Med 200331359-66

• lt 110 mg/dl
• 110-150 mg/dl
• gt 150 mg/dl

34
Case mix
35
(No Transcript)
36

• Riñon (resultados positivos)
• Schetz M, Vanhorenbeek I, Wouters PJ, Wilmet A,
  Van den Berghe G. Thight blood glucose control is
  renoprotective in critically ill patients. Nat
  Clin Pract Nephrol 2008 19571-8
• Schetz M, Bove T, Morelli A, et al. Prevention of
  cardiac surgery-associated acute kidney injury.
  Int J Artif Organs 2008 31179-89
• Coagulación (resultados negativos)
• Langouche L, Meersseman W, Vander Perre S Van
  den Berghe G. Effect of insulin therapy on
  coagulation and fibrinolysis in medical intensive
  care patients. Crit Care Med 2008 361475-80

37

• Europeo GLUCOCONTROL
• Alemán VISEP
• HIPOGLUCEMIA

• Devos P, Preiser JC, Melot C. Impact of thight
  glucose control by intensive insulin therapy on
  ICU mortality and the rate of hypoglycaemia
  final results of the Glucocontrol study.
  Intensive Care Med 2007 33(S2)S189
• Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. and the
  German Competence Network Sepsis (SepNet) .
  Intensive insulin therapy and pentastarch
  resuscitation in severe sepsis. N Eng J Med 2008
  358125-39

38
Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefits and
risks of thight glucose control in critically ill
adults a meta analysis JAMA 2008 300933-44
In critically ill adult patients, thight glucose
control is not associated with significantly
reduced hospital mortality but is associated with
an increased risk of hypoglycemia
39
Crit Care Med 2008 363190-7

• La terapia intensiva con insulina
• no se asocia con mayor supervivencia
• se asocia a mas hipoglucemia
• no se puede recomendar su aplicación universal

40
Crit Care Med 2008 363008-13
41

• monitorización continua de la glucosa (GV)
• van den Berghe-2001 vs. van den Berghe-2006
• ITT 103 19 C 153 33
• vs.
• ITT 119 29 C 153 31

Kanekei M et al. Crit Care Med 2008
42

• Australiano NICE-SUGAR
• hipoglucemia
• mortalidad

• NICE-SUGAR. Intensive versus conventional glucose
  control in critically ill patients. N Eng J Med
  2009 360 1283-97

43
(No Transcript)
44
Estricto (tight) o Intensivo (intensive) 80
110 mg/dl
No, por que no se puede No, por que no se debe?
45
De Graaf MJ, Spronk PE, Schultz MJ. Strict
Glycemic Control Not If and When, but Who and
Who Vincent JL (ed). Yearbook of the Intensive
Care and Emergency Medicine Springer, Berlin
2008502-13
let us start the easy way first simply
implement exactly what Van den Berghe et al
showed to be beneficial for ICU patients and
effective in daily practice i.e., a simple
protocol, which forms a solid basis for ICU
nurses to apply strict glycemic control
46
Vriesendorp TM, DeVries JH, Hoekstra
JH.Hypoglycemia and strict glycemic control in
critically ill patients.Curr Opin Crit Care Med
2008 14397-402
Hypoglycemia should be avoided in critically ill
patients, but not at the cost of less stringent
glycemic control algoritmos computarizados
47
(No Transcript)
48
a todos los críticos ?
49

• La hiperglucemia se correlaciona bien con la
  gravedad de la agresión en pacientes críticos
  quirúrgicos pero no en pacientes críticos médicos
• Además, en estos últimos la incidencia de
  hipoglucemia es mayor debido a alteración de la
  producción hepática de glucosa a pesar de la RI

Kaneki M et al. Crit Care Med 2008
50
Schlienger JL, Pradignac A, Vinzio S, et al.
Hyperglycemia in the critically ill meaning
and treatment. Press Med 2008
.. su beneficio sigue en controversia
especialmente en el ACVA, IAM y sepsis severa
Krinsley JS. The severity of sepsis yet
another factor influencing glycemic control. Crit
Care 2008 12_194 doi10.1186/cc7111
51
Vriesendorp TM, DeVries JH, Hoekstra
JH.Hypoglycemia and strict glycemic control in
critically ill patients.Curr Opin Crit Care Med
2008 14397-402
DM, sepsis, shock, fallo hepático, depuración
renal
52
quizás -solo- a los críticos quirúrgicos ?

• Manzanares W, Aramendi I. Hiperglucemia de estrés
  y su control con insulina en el paciente crítico
  evidencia actual. Med Intensiva 2010 34273-81
• Griesdale DEG, de Souza RJ, van Dam Rm et al.
  Intensive insulin therapy and mortality among
  critically ill patients A meta-analysis
  including NICE-SUGAR study data. CMAJ 2009
  180821-7

53
como hacerlo ?
54
2008
lt 150 mg/dl (1C)
55
AACE ADA. Diabetes Care, mayo 2009
56
2009
57
(No Transcript)
58
(No Transcript)
59
(No Transcript)
60
otras medicaciones?
61

• Tiazolidinedionas (diabetes tipo II).
• Reducen la RI uniéndose al PPAR-?
• (peroxisome proliferator-activated receptors-?)
• Troglitazona
• Rosiglitazona

Poco interés en la situación de resistencia aguda
a la insulina
62
(No Transcript)
63
The impact of music on hypermetabolism in
critical illness Nelson A, Hartl W, Jauch KW, et
al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008 11790-4
64
(No Transcript)
65
Música clásica reduce el cortisol Música
tecno aumenta las beta-endorfinas , la
norepinefrina, el ACTH y el cortisol
Pacientes críticos estables hemodinámicamente
para prevenir la hipercortisolemia
Pacientes críticos hemodinámicamente inestables
como terapia adjunta a los vasopresores y aminas
66
prevención
67

• El pretratamiento con HdC (po, iv)
• o el aporte de insulina durante la agresión
• puede prevenir la RI

• Menor reducción (47 ) en la disponibilidad de la
  glucosa corporal total
• Menor resistencia a la insulina (58 )
• No incremento de la disponibilidad de glucosa
  no-oxidativa
• Menor velocidad de oxidación grasa

Crowe 1984. Nygren Thorell Ljungqvist desde
1994
68
20 pts adultos. 63 ? 10 años. HM 81.
CEC Glucosa 0,3 g/kg/h (3 horas) Insulina 0,8
mU/kg/min
Longarela A, Olarra J, Suarez L, García de
Lorenzo A. Clin Nutr 2005
Grupo Glucosa no variación entre pre y
postoperatorio Grupo Control AA totales p lt
0,009 AA glucogénicos p lt 0,007 AA
cetogénicos p lt 0,007 AA glucocetogénicos p lt
0,0074
69
dieta específica
70
(No Transcript)
71

• Las dietas especificas para diabetes son bien
  toleradas y seguras
• Las fórmulas con contenido moderado/alto en
  grasas monoinsaturadas vs. las fórmulas estándar
• producen una menor respuesta glucémica
  postprandial que las ricas en hidratos de carbono
  (A), aunque sin modificar los parámetros de
  control glucémico a largo plazo (B)
• no tienen efectos significativos sobre el
  colesterol total, HDL, ni triglicéridos
• en algunos estudios, generalmente en casos de
  hiperglucemia de estrés, han demostrado
  disminuir los requerimientos de insulina (C)

2006
Riobó P, Sanz A García de Lorenzo (ed)
72
De Azevedo et al, J Crit Care, 2009 Una
estrategia de restricción de carbohidratos es más
segura y tan eficiente como la terapia intensiva
con insulina en los pacientes críticos

• Métodos
• Pacientes con 2 o más mediciones de glucosa gt 150
  mg/dl en las 12 h previas a la admisión en UCI
  médicas y quirúrgicas
• Diseño prospectivo, aleatorizado, controlado, con
  2 grupos
• Grupos de tratamiento
• CRS Solución intravenosa sin glucosa fórmula
  enteral. Inyecciones subcutáneas de insulina 4
  veces diarias. Objetivo de glucemia lt 180 mg/dl
• IIT Solución salina glucosada para hidratación
  fórmula enteral (también fórmula específica para
  la diabetes). La insulina intravenosa continua se
  ajustó para mantener niveles de glucemia lt 150
  mg/dl

73
  Total de pacientes       Grupo en UCI gt 5 d Grupo en UCI gt 5 d Grupo en UCI gt 5 d
  CRS(n 169) IIT(n 168) P   CRS(n 103) IIT(n 98) P
Uso de insulina, días
Mediana 5 4 0.2 9 7
Dosis de insulina (UI/d)
Mediana 2 52 lt0.001 2.1 56.5
Nivel de glucemia (mg/dl)
Mediana 144 133.6 0.003 148 133.6
Hipoglucemia, n () 6 (3.5) 27 (16.0) lt0.001   5 (4.8) 22 (22.2) lt0.001
Los resultados de este estudio mostraron que una
fórmula específica para la diabetes fue una forma
efectiva de controlar los niveles de glucemia en
pacientes hemodinámicamente estables internados
en UCI
74
Glutamina funciones metabólicas

• Transporte de N inter-órganos
• Amoniogénesis renal (EAB)
• Resistencia a la insulina
• Precursor en la síntesis de
• Glutation
• Nucleótidos
• Regulador en
• Síntesis de glucógeno
• Turnover proteico
• Productor de
• Orn, Cit, Arg,Tau y Ala,

75
L-alanyl-L-glutamine dipeptide-supplemented total
parenteral nutrition reduces infectious
complications and glucose intolerance in
critically ill patients The French controlled,
randomized, double-blind, multicenter study
Dechelotte P, Hasselmann M, Cynober L, et al

Crit Care Med 200634598-604

• El aporte de Gln (iv, Ala-Gln a 0,5 g/kg/d) se
  asocia a
• menor incidencia de complicaciones infecciosas
  (neumonía plt0,05)
• mejor tolerancia metabólica (menor hiperglucemia
  y mas bajos requerimientos de insulina plt0,05)

76
The effect of L-alanyl-L-glutamine dipeptide
supplemented total parenteral nutrition on
infectious morbidity and insulin sensitivity in
critically ill patients
Grau T, Bonet A, Miñanbres E et al

Crit Care Med 2011 391263-1268

• El aporte de Gln (iv, Ala-Gln a 0,5 g/kg/d) se
  asocia a
• menor incidencia de complicaciones infecciosas
  (neumonía, plt0,02 infección urinaria, plt0,04)
• mejor control glucémico (plt0,04)

77
Parenterally administered dipeptide
alanyl-glutamine prevents worsening of insulin
sensitivity in multiple-trauma patients
Bakalar B, Duska F, Pachl J et al

Crit Care Med 2006 34381-6
El aporte de Gln ayuda al control glucémico de
los pacientes críticos al mejorar la situación de
resistencia a la insulina

• externalización de la GLUT 4
• corregulando genes que codifican los enzimas
  insulin-dependientes
• aumento directo del efecto de la insulina sobre
  los enzimas reguladores

78
CONCLUSIÓN
79
La hiperglucemia es una constante en la situación
de agresión
80

• Su principal causa es una insensibilidad relativa
  a la acción de la insulina (RI) de origen
  multifactorial
• Es un buen marcador del grado de agresión
  metabólica
• Tiene trascendencia clínica morbi-mortalidad
• El control estricto? de las cifras de glucemia
  se acompaña de beneficios clínicos mensurables
• Las maniobras de prevención de la RI son eficaces
• La manipulación dietética, con NE, se demuestra
  efectiva en el control de la glucemia

81
Give Your Patient a Fast Hug (at Least) Once a
Day Vincent JL Crit Care Med  2005331225-9
FAST-HUG F feeding F feeding A analgesia S
sedation T thromboembolic prophylaxis H
head of bed elevation U ulcer prophylaxis
(stress and otherwise) G glucose control
.. pero no muy estricto
82
Muchas gracias por su atención GdL