NUOVE MOLECOLE CHEMIOTERAPICHE PER IL TRATTAMENTO DEI LINFOMI DEL SNC PRIMITIVI E SECONDARI

1
NUOVE MOLECOLE CHEMIOTERAPICHE PER IL TRATTAMENTO
DEI LINFOMIDEL SNC PRIMITIVI E SECONDARI

• Luciana Annino

2
ROUTES FOR LEUKOCYTES TO ENTER THE CNS
LEUCOCYTE ENTRY INTO THE CNS IS RESTRICTED, IN
PART, BECAUSE OF THE BLOOD-BRAIN-BARRIER (BBB)
CSF entry at site of formation

• From blood to CSF across the choroid plexus
• From blood to subarachnoid space
• From blood to parenchymal perivascular space

Interaction with epithelial cells of choroid
plexus
Migration through the stromal core of the villi
Extravasation across the fenestrated endothelium
of the choroid-plexus stroma
Gaidano,2005
3
PCNSLPATHOGENESIS IN IMMUNOCOMPETENT PATIENT

• SELECTIVE HOMING RECEPTORS FOR
• BRAIN ENDOTHELIUM
• IMPAIRED IMMUNOSYSTEM FUNCTION
• IN SANCTUARY ORGAN
• MONOCLONAL PROLIFERATION WITHIN
• A POLYCLONAL INFLAMMATORY LESION
• (LIKE MALT LYMPHOMA IN HP ??)

• EBV determinant role in AIDS PCNSL
• HHV-8 (other viruses) MAY PLAY A ROLE?

4
PCNSLEPIDEMIOLOGY
1-2 of all NHL (Van der Saden, 2002) 3-5 of
all extranodal NHL (Plaswilm, 2002)
INTRACRANIAL SARCOMATOUS TUMOR 1 (Banley,
1929) PCNSL 3 (AIDS) 10 (NCI, Corn,
1997)
5
Sintomi dei PCNSLEsordio

• SINTOMI
  
• Deficit focale neurologico 70
• Sintomi Neuropsichiatrici 43
• Ipertensione endocranica 33
• Crisi epilettica
  14
• Sintomi oculari 20

Segni sistemici(B) presenti nel 2
6
PCNSLBIOLOGICAL FEATURES

• 90 of cases B cell NHL (CD20)
• AGGRESSIVE NHL
• CONFINED TO THE CNS
• BRAIN
• CFS
• OCULAR
• SPINAL CORD

7
PCNSL

• Si presentano come una lesione singola,
  localizzata in profondità, solitamente nelle
  regioni periventricolari, che infiltra sia il
  corpo calloso che i nuclei della base.
• Tendono a infiltrare i tessuti sub-ependimali,
  giungendo in stretto contatto col sistema
  ventricolare e disseminandosi attraverso il
  liquido cerebro-spinale

8
PSNCL INCIDENZA

• Individui immunocompetenti
• picco di incidenza tra i 60 e i 70 anni
• Rapporto maschio femmina 1.5 1
• per definizione sono limitati al SNC e perciò
  considerati stadio di malattia IE

9
Caratteristiche del Liquido cerebro-spinale (CSF)

• Concentrazione delle proteine aumentata
• Concentrazione del glucosio normale
• Cytospin positiva
• PSNCL 16
• sSNCL 70-95

10
MANAGEMENT OF CNS NHL

• Treatment of initial CNS involvement

Prophylactic treatment of CNS
Treatment of CNS relapse
11
TERAPIA

• Sopravvivenza mediana
• solo terapia di supporto 3 mesi
• Chirurgia 3-5 mesi
• radioterapia e corticosteroidi 12-18 mesi

HD MTX ?HD ARA-C? SCT
12

• IEL STUDY GROUP2003
• PROGNOSTIC SCORING SYSTEM
• Age gt60 y
• PF gt1 (ECOG)
• Elevated serum LDH
• High CSF protein
• Tumor location
• Periventricular regions
• Basal ganglia
• Brain system and/or
• Cerebellum

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Poortmans et al,2003
14
Pels et al ,2003
15
Pels et al ,2003
16
Abrey et al,2003
17
Abrey et al,2003
18
Abrey et al,2003
19
(No Transcript)
20
(No Transcript)
21
(No Transcript)
22
MANAGEMENT OF CNS NHL

• Treatment of initial CNS involvement

Prophylactic treatment of CNS
Treatment of CNS relapse
23
Secondary CNSLSymptomatic disease 4-29
incidence
CNS invasion
reference
NHL
M.D. Anderson (1998)
12
604
267
Havon (1998)
10
175
Zinzani (1999)
9
1736
Haioun (2000)
16
Tilly (2002)
708
33 (25/ 8)
no specific CNS prophylaxis CNS
prophylaxis random study CHOP no CNS
prophylaxis/ HD therapy
24
Secondary CNSLRESULT OF NORVEGEAN STUDY
CNS prophylaxis
CNS invasion
Pts. 264
Low-grade LNH
lt1
lt3
High grade
11
24
Burkitt/ Lymphoblastic
83
24

• Prognostic factors RR
• B symptons 2.8
• BM involvement 2.8
• Skin involvement 3.7

Hollander et al, 2003
25
Zucca et al, 2003
26
SECONDARY CNSL

• The commonest risk factor was site of initial
  involvement
• paranasal sinus 88
• testicular 85
• orbital cavity 78
• bone marrow 65
• bone
  28
• Other risk factors included
• stage IV,
  34
• high IPI score, gt1 21
• extranodal site 16
• raised LDH levels 10

Cheung et al, 2005
27
CNS ALL DIAGNOSTIC CRITERIA

• CNS1 L P lt 10 erithrocytes/ul no blast
  cells
• CNS2 LP lt 5 leucocytes /ul blast cells
• CNS3 LP gt 3 blast cells /ul or cranial
  nerve palsy
• cytospin samples

Pui et al,2004
28
Hegde et al,2005
29
CNS PROPHYLAXIS
CHEMOTHERAPY

ARA-C
STEROIDS
IT MTX
SYSTEMIC HD MTX or ARA-C
open question does the combination of two
/three drugs provide a real advantage compared
to MTX as single drug?
Gokbuget Hoelzer,1998
30
NEW APPROACH TO CNS PROPHYLAXIS/THERAPY
Liposomial ARA-C
ARA-C
CSF cytotoxic concentration gt14 days
CSF cytotoxic concentration lt24 h
Glantz et al,1999
31
Profilassi SNC Citarabina liposomiale

• Obiettivi
• Valutare nel soggetto anziano
• 1)Tollerabilità
• 2)Efficacia nel prevenire la recidiva meningea

• CRITERI DI INCLUSIONE
• Età gt70aa
• LNH (stadio IV,IPI 3)
• LLA/AUL

• SCHEMA DI TERAPIA
• CITARABINA LIPOSOMIALE 50mg i.t./mese

32
MANAGEMENT OF CNS NHL

• Treatment of initial CNS involvement

Prophylactic treatment of CNS
Treatment of CNS relapse
33
SNC RECIDIVA

• I pazienti affetti da PCNSL recidivati o
  refrattari rappresentano un sottogruppo di
  elezione dove impiegare nuovi farmaci (studi
  prospettici di fase II)

34
Nuovi farmaci

• Citarabina liposomiale
• Rituximab
• Temozolomide
• Topotecan
• PCV
• Antracicline liposomiali ?

35
Liposomial ARA-C in CNS Relapse of ALL/Highly
aggressive NHL Phase II Study Overview
CR Confirmation at d15 Monthly maintenance
with DepoCyt (maximum 4)
Isolated CNS
Remission control

DepoCyte
Dexa
Dexa
Dexa
Dexa
Dexa
Dexa

43 50 57
65 72 days
29 36
1
22
8
15
Depocyte 1 vial (50 mg in 5 ml) p.o. or i.v.
dexamethasone 4 mg BID on days 1 - 5, then
tapered to 2 mg BID on day 6 and 1 mg BID on day
7 of each cycle
Hoelzer ,EHA 2005
36
Liposomial ARA-C in ALL/NHL CNS Relapses European
study
Patients N 12 ( age 23-70) ALL
8 NHL 4
CR 9 PR / SD 2 Progression 1
N.cycles 1-4
Hoelzer ,EHA 2005
37
PCNSLThe role of anti CD 20 antibody
PCNSL tumor of B-cell, expressing CD20(90 of
cases)

• i.v. Rituximab does penetrate CFS?
• What i.v. dose is need to achieve therapeutical
• level in CFS?
• Is Rituximab active in a immunological
  previleged
• environment of the CNS?

38
PCNSLThe role of i.v. anti CD20 antibody
CSF RITUXIMAB
RITUXIMAB DOSAGE
CSF CYTOLOGY PRE/POST RITUXIMAB
RADIOLOGIC RESPONSE
CLINICAL RESPONSE
PATIENTS
A
375 mg/m2
stable

na
/
Marked Improv.
B
375 mg/m2

PR
/
500 mg/m2 750 mg/m2
Mild Improv.
C
na
Stable
na
375 mg/m2 500 mg/m2
Mild Improv.
D
na
PR
na
Rubenstein et al, 1999
39
PCNSLThe role of anti CD 20 antibody

• Relapsed PCNSL patients
• intraventricolar dose escalation study

Objectives dose limiting toxicity
Pels et al, 2002
40
PCNSLThe role of anti CD 20 antibody
Reversible (acute) toxicity -gt 40 mg (Pels et al,
2002)
41
PCNSLNEW MSKCC STUDY
COMPLETE RESPONSE
PARTIAL/NO RESPONSE
WBRT 24 Gy
WBRT 45 Gy
ARA-C
ARA-C
42
Razionale per luso di Temozolomide

• Agente alchilante orale di seconda generazione
  conversione chimica spontanea a MTIC (5-(3
  methyl-1triazeno) imidazolo-4 carbossamide)
  ?deplezione di O-6 metilguanina-DNA
  metiltransferasi
• Attivo sulle cellule in G0
• Attraversa barriera emato-encefalica
• Citotossicità additiva a radioterapia
• Ridotta tossicità nei paz. anziani
• Ben tollerato in paz. pre-trattati

43
STUDIO CLIMT-1 risultati finali

• TEMOZOLOMIDE AS SALVAGE TREATMENT IN PRIMARY
  CENTRAL NERVOUS SYSTEM LYMPHOMA
• Disegno studio in aperto, multicentrico, non
  randomizzato di fase II
• Obiettivi risposte obiettive (criteri McDonald)
• tossicità acute (NCI-CTC)
• Schedula TMZ single agent 150 mg/m2/die PO 5gg
  q28, fino a CR 2 cicli / PD / tox / max 6 cicli
  
• Statistica P0 15, P1 35, a 0.05, b 0.1
• First step 4 OR/23 pts
• Second step 10 OR/38 pts
• Analisi intention-to-treat

Reni et al. EANO 2006
44
STUDIO CLIMT-1 pazienti

• Trattamenti precedenti HD-MTX /- RT 30 pts
• RT /- araC 6 pts
• Malattia ricorrente 28 pts (78)
• Malattia progressiva 8 pts (22)
• TTP mediano 19 mesi (4-130)
• TMZ trattamento di 2 linea 30 pts
• 3 linea 4 pts
• 4 linea 1 pt
• 5 linea 1 pt

Reni et al. EANO 2006
45
STUDIO CLIMT-1 tollerabilità
125 cicli complessivi mediana 2 cicli/paz
(1-12) No interruzioni, riduzioni di dosi o
ritardi
Tossicità (evento/ciclo) G1 G2 G3 G4
Ematologica 0 0 0 2
Nausea 12 3 lt1 0
Vomito 1 5 lt1 0
Fatigue 5 4 0 0
Neurotossicità 1 8 0 0
Diarrea 0 1 0 0
Stitichezza 0 1 0 0
Reni et al. EANO 2006
46
STUDIO CLIMT-1 attività
Risposta obiettiva Durata
CR 9 25 1 - 70
PR 2 6 3 - 7
ORR 11 31
SD 4 17 2 - 17
PD (RX) 9 39
PD (early death) 4 17
Durata mediana CR 7 mesi
Reni et al. EANO 2006
47
IMMUNO-CHEMIOTERAPIA
Wong et al,2004
48
Enting et al,2004
49
Enting et al,2004
50
Topotecan

• Derivato della camptotecina che inibisce
  lenzima topoisomerasi
• È stato testato in 16 pazienti con PCNSL,
  refrattari o recidivati, ottenendo
• RC 4 ,RP 2 (risposta complessiva del 38)
• Sopravvivenza libera da progressione ad un
  anno del 13

51
(No Transcript)
52
(No Transcript)
53
(No Transcript)
54
COMMENTI

• I Linea (lt/gt 60 aa)
• sHD CHT ?SCTAra-c Liposomiale IT
• WBRT ?
• Post-SCT? Mantenimento ?Quale ?
• II Linea
• Immuno-Chemioterapia(anti CD20TMZ)
• sHD CHT ?II SCT
• PCV /Antracicline liposomiali? WBRT?
• ILinea (gt60aa frail)
• Immuno-Chemioterapia(anti CD20TMZ)

55
Rieti 27-29 ottobre 2006
Susanna Fenu
GRAZIE !
Marina Liberati
56
(No Transcript)
57
Conclusioni

• Risultati complessivi in termini di OS ancora
  insufficienti
• HD MTX terapia ottimale
• Promettenti i risultati ottenuti con Temozolomide
  anti-CD20 nei pazienti in ricaduta e nei
  pazienti non suscettibili di terapia con HD MTX

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Caratteristiche istologiche

• Raramente sono portatori del genoma del virus di
  Epstein-Barr
• Nel 90 dei casi sono LNH diffusi a grandi
  cellule B
• Nell80 dei casi, laspetto istologico consiste
  in una proliferazione vasocentrica con la
  formazione di cuffing perivascolari
• Frequente infiltrazione da parte dei macrofagi e
  unintensa reazione astrocitaria

59
PCNSLTREATMENT

• RADIOSENSITIVE
• RT alone -gt median survival 12 mo.
• Optimal dose 40-50 Gy
• Boost no useful

• CHEMOSENSITIVE
• DEXA -gt median survival 4-6 mo.
• CHOP -gt median survival 6 mo.
• Systemic HD Methotrexate
• median survival 30 mo.

PCNSL OUTCOME 50 RELAPSE
60
(No Transcript)
61
PCNSLPATHOLOGY

• DIFFUSE LARGE B CELL
• ANGIOCENTRIC
• REACTIVE T CELL INFILTRATE

62
(No Transcript)
63
STUDIO CLIMT-1 conclusioni

• TMZ è ben tollerato in pazienti con PCNSL anziani
  e pesantemente pretrattati
• TMZ è attivo nei PCNSL refrattari o recidivati
• 52 dei PCNSL hanno il promotore di MGMT
  metilato lefficacia di TMZ potrebbe essere
  ulteriormente aumentata attraverso luso di
  schedule alternative o lassociazione con altri
  farmaci (O6BG, inibitori di PARP)

Reni et al. EANO 2006
64
PCNSLThe role of anti CD 20 antibody
TOXICITY
NO EVENT NO DELAYED
Intraventricolar Rituximab Is safe and feasible
with potential activity on Leptomeningeal tumor
manifestation (Shulz et al, 2000)
LIQUOR Ab CONCENTRATION
s.i. 0.38-0.35 day 8,15 i.t. 5.7-gt 10 ng/ml
1.7-gt 2.9 ng/ml
65
Rituximab

• Anticorpo anti-CD20
• In associazione con Temozolomide in 7 pazienti
  con linfomi primari e secondari del SNC, si sono
  ottenute 5 remissioni complete e 2 parziali, con
  una durata mediana di risposta e sopravvivenza di
  6 e 8 mesi, rispettivamente
• Lassociazione è favorevole per pazienti con
  ridotta funzionalità renale

66
(No Transcript)
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Profilassi SNC Citarabina liposomiale

• CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI
• N Tot.PZ 4
• Eta (aa) 71-78
• DCBL 2
• MCL 1
• AUL 1
• CSF (flow cytom.) NEG
• 2 extranodal bulky diseae
• (retroorbitario,psoas)
• 1 paravertebrale

TERAPIA R-CHOP (21gg) LAL 0183 IT Ara-C Lip.
6 RISULTATI CR 3 (LNH 2,AUL1) RP
1 (MCL) FOLLOW UP med 10 mesi VIVI
4 CCR 3 (14125) PSD
1 (luglio 2006)