COINFECCION VIH Y HEPATITIS B

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COINFECCION VIH Y HEPATITIS B

• Luz Martín-Carbonero
• 15-Octubre-2009

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HISTORIA DEL VHB

• En esta momia de un niño coreano que vivió
  hace 500 años se ha logrado aislar el VHB. En
  concreto un genotipo C

Clinicaloptions.com/hep
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VIRUS HEPATITIS B
42nm Partícula Dane
Hepadnavirus (DNA)
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CICLO DEL VHB
Receptor ?
Nucleus
5. Reverse Transcription
pgRNA
Hepatocyte
5
EPIDEMIOLOGÍA DEL VHB
6
PREVALENCIA DEL VHB
350-400106 de personas están infectadas por el
VHB en todo el mundo
15-25 morirán de cirrosis o hepatocarcinoma
2
gt8 - Alta
2-7 - Intermedia
lt2 - Baja
7
INCIDENCIA DEL VHB EN EEUU
8
GENOTIPOS(Variabilidad genética entre 5-10)
GENOTIPO LOCALIZACIÓN CARACTERÍSTICAS EVOLUCION
A NAmérica Europa (homosex) Mejor respuesta IFN Más lenta
B Asia Mejor respuesta IFN Más lenta
C Asia Peor respuesta a IFN Más rápida
D IDU mediterraneo India Peor respuesta a IFN HBeAg neg Más rápida
E Africa
F Sudamérica EEUU
G EEUU
H Sudamérica
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HISTORIA NATURAL
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HISTORIA NATURAL
HEPATITIS AGUDA
HBsAg
HEPATITIS CRÓNICA
CURACIÓN
DNA-
DNA
PORTADOR ASINTOMÁTICO
HEPATITIS CRÓNICA REPLICATIVA
HBeAg
HBeAg-
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MARCADORES DEL VHB
HBsAg Antigeno Australia El paciente está infectado
HBcAc Anticuerpos frente al VHB El paciente ha estado o está en contacto con VHB
HBeAg Antígeno e Implica replicación, pero no es necesario que exista si hay replicación
DNA-VHB Carga viral VHB Hay virus en sangre, está replicando
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TRANSMISIÓN DEL VHB
Es muy contagioso (30 en accidentes laborales)
VERTICAL Mujeres HBsAg entre 70-90 Mujeres HBsAg- entre 10-40
SEXUAL Más en homosexuales
PERSONA-PERSONA Contactos familiares no sexuales Niños de zonas endémicas no infectados en el parto gran riesgo hasta los 5 años
DROGAS IV
NOSOCOMIAL Sangre contaminada Material quirúrgico (el virus vive 7 días)
TATUAJES, PIERCING
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HISTORIA NATURAL
NIÑOS ADULTOS
AGUDA SUELE SER ASINTOMÁTICA 5 FULMINANTE 30 SINTOMÁTICA lt1 FULMINANTE
CRÓNICA 90 CRONIFICA 5 CRONIFICA

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FACTORES ASOCIADOS CON HEPATITIS FULMINANTE

• HCV
• Coinfección Delta
• Alcohol
• Drogas

Si tras 6 meses persiste HBsAg, HBeAg y niveles
elevados de DNA la hepatitis se ha CRONIFICADO
1/6 died
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HEPATITIS B CRÓNICAHISTORIA NATURAL
Yim et al. Hepatology 2006 43S173-181
16
Evolución del portador inactivo asintomático
1965 HBsAg HBeAg- normal ALT Taiwan
seguimiento medio 11 años

• Progresión Paso HBeAg, aumento2 de ALTDNA
  detectable

Chu et al. Hepatology 2007 451187-1192
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Diferencias entre HBeAg y HBeAg-
HBeAg pos HBeAg neg
Virus salvaje Mutantes del promotor del pre-core o core
Edad media 30 40
Histología al diagnóstico -Hepatitis crónica leve -Hepatitis crónica moderada -Hepatitis crónica severa 20-40 40-60 10-20 10 50-60 30-40
Remisión expontánea (neg DNA) 70-80 Poco probable
Serocoversión HBsAg 1 0.5
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RIESGO DE PROGRESIÓN ANUAL ESTIMADO
HBV aguda
5-10
HBsAg
Hepatitis crónica con replicación
Portador inactivo
lt 0.2
lt 1
2-6 anual HBeAg 8-10 anual HBeAg-
Hepatocarcinoma
2-3
Cirrosis compensada
24-50
3-5 anual
7-8
Muerte
30-50
Cirrosis descompensada
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Factores relacionados con progresión a cirrosis
VIRALES Replicación viral HBeAg /- Coinfección VHC, Delta Genotipo VIH SI SI SI Más estudios se necesitan Más estudios se necesitan
HUESPED Edad Sexo Transaminasas SI SI SI
EXTERNOS Alcohol Externos (aflatoxina) SI SI
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Cirrosis y carga viral VHB
Seguimiento de 3582 pacientes durante una media
de 11 años en Taiwan
CV indetectable 3.3 por 1000 ptes y año
300-9900 4.3 por 1000 ptes y año CV 104- 105
7.7 por 1000 ptes y año CV 105- 106 18.7 por
1000 ptes y año CV gt 106 24.9 por 1000 ptes y año
Iloeje el alGastroenterology 2006 130678-686.
21
Importancia de la replicación viral

• Mayor probabilidad de cirrosis
• Dentro de los cirróticos mayor rapidez de
  evolución a descompensación hepática y muerte
• Mayor probabilidad de cirrosis

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HEPATOCARCINOMA

• Tumor claramente relacionado con la cirrosis y
  las hepatitis víricas.
• Suele aparecer de forma silente, en pacientes con
  cirrosis pero que todavía no se han
  descompensado.
• El HBV es el segundo carcinógeno mundial en
  importancia tras el tabaco (CDC).
• Causa entre el 60-80 de todos los cánceres
  primarios.

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Incidencia de hepatocarcinoma casos/1000
pacientes-año
24
Hepatocarcinoma y carga viral VHB
Seguimiento de 3653 pacientes durante una media
de 11 años en Taiwan
CV indetectable por 1.08 por 1000 ptes y año
300-9900 1.1 por 1000 ptes y año CV 104- 105
2.9 por 1000 ptes y año CV 105- 106 9.6 por
1000 ptes y año CV gt 106 11.5 por 1000 ptes y año
Chien el alJAMA 2006 29565-73.
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INCIDENCIA DE HEPATOCARCINOMA TRAS VACUNACIÓN
FRENTE VHB
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REACTIVACIÓN DE HEPATITIS B EN IMNUNODEPRESIÓN

• Pacientes con HBsAg pero HBeAg neg y DNA
  indetectable, pueden reactivar su hepatitis en
  momentos de inmunodepresión.
• También se ha descrito en hepatitis B oculta.
• Está indicado profilaxis con 3TC en pacientes
  HBsAg que van a someterse a quimioterapia

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IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL INDICACIÓN DE
TRATAMIENTO
ALT 30 UI hombres 19 UI mujeres
DNA 20000 UI/ml (AgE) 2000 UI/ml (AgE neg)
Edad gt 35-40 años (poco probable que sea fase inmunotolerante)
Fibrosis Biopsia APRI FS
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IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL SCREENING
HEPATOCARCINOMA

• Varones asiáticos mayores de 40 años.
• Mujeres asiáticas mayores de 50 años.
• Cirróticos.
• Historia familiar de hepatocarcinoma.
• Africanos mayores de 20 años.

Bruix J, et al. Hepatology 2005,421208-36.
29
COINFECCIÓN VHB-VIH
30
COINFECCION VIH Y VHB
VIH/VHB (4 M)
6-10 más frecuente en Asia, Africa y en Europa
entre homosexuales
31
Prevalencia coinfección B-C en pacientes VIH en
España
González-García el al Enferm Infecc Microbiol
Clin 200523340-48.
32
HISTORIA NATURAL DEL VHB Y EFECTO DEL VIH
Hepatitis B aguda
Anti-HBs Anti-HBc
Chronica HBsAg
Anti-HBe
HBeAg
Cirrosis Decompensación hepatica Hepatocarcinoma
HBV-DNA neg
HBV-DNA pos
Respuesta inmune
Progresion
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CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR EL VHB EN LA
POBLACIÓN VIH

• Mayor probabilidad de cronificación
• Cargas virales más altas
• ALT más bajo
• Menor grado de inflamación en la biopsia
• Más fibrosis en la biopsia
• Peor pronóstico clínico
• Peor respuesta al tratamiento
• Más frecuencia de patrones serológicos anómalos
  (HBcAc alone)

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CAUSAS DE MUERTE SEGÚN HBsAg EN COHORTE EUROSIDA
plt0.001
(rate/100 per-yr)
(rate/100 per-yr)
(multivariate)
plt0.001
Corregido por CD4, carga viral, HAART, grupo de
riesgo, sexo, raza, edad y coinfección por VHC
Konopnicki D, et al. AIDS 2005,19593
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MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES VIH Y
COINFECCIÓN VHB O VHC
Bonacini M, et al. AIDS 2004,182039
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REDUCCIÓN DE MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES
VIH-VHB TRATADOS CON 3TC
2041 pacientes HBsAg se siguen de media48
meses Muerte hepática 7.5 per 1000p y año
Puoti. Antivir therapy 2006 11567-74
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DIAGNOSTICO SEROLOGICO
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DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DEL VHB
HbSAg HbCAc IgM HBcAc IgG HbSAc
No hepatitis - - - -
Hepatitis pasada - -
Vacunado - - - gt 10
Hepatitis B Aguda - -
Hepatitis B Crónica - -
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DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DE LA HEPATITIS CRONICA B
HBSAg HBeAg HBeAc DNA
Hepatitis B replicativa -
Hepatitis B replicativa -
Hepatitis B no replicativa - - -
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HEPATITIS B OCULTA
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HEPATITIS B OCULTA

• Pacientes HBsAg neg pero con hepatitis crónica
• DNA se detecta en sangre (normalmente a niveles
  bajos (2000).
• Casi siempre tienen un patrón HBcAC único HBc
  alone, aunque se ha descrito con todo también
  con todos los AC negativos

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IMPORTANCIA DE HEPATITIS B OCULTA

• Riesgo de reactivación (inmunodepresión)
• Riesgo de hepatocarcinoma
• Elevación transitoria de transaminasas?
• En pacientes HCV
• ALT más alto
• (Hofer 1998)
• Knodell score más alto
• (Piroth 2002)

Hofer M, et al. Eur J Clin Microb Infect Dis 1998
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PACIENTES HBsAg neg CON DNA
Author (yr) Primers Detection limit cp/mL Design of the study Prevalence
Hofer (98) C S region 200 Prospective 30
Fukuda (99) C region ? Cross sectional 52
Piroth (02) C S region 1000 Cross sectional 35
Nuñez (02) C region 200 Cross sectional 0/85
Rodriguez-Torres (03) C region 200 Cross sectional 0/868
Sherman (03) C region 200 Cross sectional 0/92
Torbenson 2002
44
OPCIONES DE TRATAMIENTO
45
CUÁNDO TRATAR EL VHB
Soriano et al. AIDS 2009 22? 1399-410
46
FÁRMACOS FRENTE AL VHB

• Registrados
• Interferon-alpha
• PEG-Interferon
• Lamivudina
• Adefovir
• Entecavir
• Telbivudine (L-dT)
• (Emtricitabine)
• (Tenofovir)

• En desarrollo
• Clevudine (L-FMAU)

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Nucleoside analogue
FÁRMACOS Anti-HBV
Nucleotide analogue
Garcia-Gasco et al. J HIV Ther 2007 12 1-5.
48
CON QUE TRATAR
Soriano et al. AIDS 2009 22? 1399-410
49
TELBIVUDINA Y ENTECAVIR

• Entecavir tiene poco efecto, pero suficiente para
  generar resistencias en el VIH. No darlo en
  monoterapia.
• Telbivudina tiene resistencias cruzadas con el
  3TC para el VHB, y una barrera genetica
  intermedia.
• Telbivudina tambien podria tener algo de potencia
  frente al VIH.

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CUANDO USAMOS ENTECAVIR?

• Cuando no podemos usar tenofovir
• Mejor no combinarlo con analogos
• Siempre combinado con tto eficaz frente al VIH

51
ENTECAVIR TIENE EFECTO FRENTE AL VIH
52
CON QUÉ COMBINAR ETV?
Barreiro et al. AIDS Rev 2004 6 204-43.

53
Con qué combinar Entecavir?
Tenney et al., Antimicrob Agents Chemother.
2004483498-507
54
Tenofovir vs Adefovir
-3.24
-4.49
Peters et al. Hepatology 2006 44 1110-6.
55
OBJETIVOS DEL TTO DEL VHB
Adapted from Zoulim
56
FIBROSIS HEPÁTICA (FS) EN PACIENTES VIH/VHB EN
TTO

• 40 pacientes
• 42 años
• 52 HBeAg
• 468 CD4
• 40 meses en tto con análogos activos frente al
  VIH y VHB

Maida et al HIV Clin Trials 2006 7246-50
57
DIFERENCIAS EN FIBROSIS HEPÁTICA EN PACIENTES VIH
SEGÚN ESTÉN INFECTADOS POR VHB O VHC
N44 N159 N28
92 de los pacientes HBsAg estaban en tto HAART
con fármacos anti VHB
58
VACUNACIÓN
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VACUNACIÓN DEL VHB

• Está claramente indicada en todos los pacientes
  VIH sin ningún marcador para el VHB.
• Tres dosis de vacunación 0-1-6 meses.

60
RESPUESTA A LA VACUNACIÓN DEL VHB
626 PACIENTES VIH RESPUESTA 35
61
DURACIÓN DE LA INMUNIDAD
65 PACIENTES VIH QUE SE LES DA DOBLE DOSIS DE
VACUNA 0-1-2 MESES 60 DE RESPUESTA AL RESTO SE
DAN DOSIS EXTRAS (1-3) Y SE LLEGA AL 89 DE
RESPUESTA
62
GRACIAS