PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS DE LA DOULEUR Introduction

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PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS DE LA
DOULEURIntroduction

• Alain Leon
• Département Anesthésie Réanimation,
• Reims

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Antalgiques ou Analgésiques

•  Médicaments capables de diminuer ou dabolir la
  perception des sensations douloureuses sans
  entrainer la perte de conscience  Lechat
• Hétérogénéité de la classe
• Mécanismes daction différents, centraux ou
  périphériques
• Conditions dutilisation différentes grand
  public à consommation à usage réservé
• Effets indésirables

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Principes Généraux

• Donner le bénéfice du doute au malade et croire
  ce quil dit, faire un test thérapeutique sil le
  faut
• Le premier traitement est celui de la cause
• Privilégier la voie orale
• Ne pas prescrire dantalgiques  à la demande 
  mais une administration régulière
• Réévaluer lefficacité thérapeutique et adapter
  les posologies

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Règles élémentaires de prescription

• Utiliser le produit adapté au type de douleur et
  à son intensité
• Respecter une hiérarchie dans la prescription des
  antalgiques en choisissant en 1ère intention le
  moins toxique
• Utiliser une voie dadministration appropriée à
  létat du patient en privilégiant la voie orale
  sauf si urgence
• Administrer les antalgiques à intervalles
  réguliers
• Connaître la pharmacologie des produits
  intervalle entre chaque prise, dose minimale
  efficace, dose plafond
• Prévenir et corriger les effets secondaires
• Eviter les associations médicamenteuses néfastes
• Envisager toutes les méthodes thérapeutiques
  médicaments, rééducation, chirurgie
• Ré-évaluer régulièrement lefficacité du
  traitement et proposer une adaptation
  individuelle

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DENOMINATION

• Antalgique, Analgésique ?
• Antalgique  qui peut atténuer la douleur 
  geste thérapeutique susceptible de réduire une
  sensation désagréable
• Analgésique  qui produit de lanalgésie, qui
  rend insensible à la douleur  préexistence de
  la douleur pas nécessairement impliquée

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CLASSIFICATION

• Centraux / Périphériques morphine à la
  périphérie, effets centraux des AINS
• Morphiniques / Non morphiniques
• Efficacité non prise en compte
• Hétérogénéité des non morphiniques
• Forts / Faibles
• Hétérogénéité des groupes
• Co-antalgiques

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Notion dEfficacité

• Force dun complexe médicament-récepteur à
  provoquer la réponse dun tissu
• Caractéristiques du tissu (nombre de récepteurs)
• Caractéristiques du complexe
• Définie par lactivité intrinsèque ?
• Agoniste ? 1
• Agoniste partiel 0 lt ? lt 1
• Antagoniste ? 0
•  Réponse maximale provoquée par
  ladministration dun agent actif 

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Notion de Puissance

• Liée à la dose nécessaire pour obtenir un effet
  (équianalgésie)
• Caractéristiques pharmacocinétiques (lipophilie
  fentanyl, buprénorphine)
• Affinité pour le site daction (buprénorphine
  plus affine pour les récepteurs µ que la
  morphine)
• Définie par la Dose Efficace 50 (ED 50), dose qui
  induit 50 de leffet maximal du médicament),
  utile pour étudier lefficacité de la rotation
  des morphiniques

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NOTION D'EFFICACITE ET DE PUISSANCE

EFFET ANTALGIQUE
MORPHINE
MORPHINE Efficacité supérieure Puissance
moindre
BUPRENORPHINE Efficacité moindre Puissance
supérieure
BUPRENORPHINE
DOSES
DE50
DE50
10
AGONISTE PARTIEL PLUS AGONISTE TOTAL
AGONISTE PARTIEL
AGONISTE TOTAL

EFFET ANTALGIQUE
2
10
1
REDUCTION DES EFFETS DE L'AGONISTE TOTAL
9
8
7
1
6
5
4
3
2
1
1
1
0.25
DOSES
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Traitement des Douleurs Nociceptives

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Echelle thérapeutique de lO.M.S pour le
traitement des douleurs par excès de nociception,
1986

• Opioïdes pour douleurs
• modérées à fortes
• non opioïdes
• coantalgiques

• Opioïdes pour douleurs
• faibles à modérées
• non opioïdes
• coantalgiques

Niveau 3
Antalgiques non opioïdes pour douleurs faibles ?
coantalgiques
Niveau 2
Si la douleur persiste
Niveau 1
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Thérapeutique et échelle de lO.M.S
Niveau 1 Paracétamol, acide acétylsalicylique, AINS à dose antalgique
Niveau 2 Codéine, dihydrocodéine, tramadol, nalbuphine
Niveau 3 Morphine, autres opioïdes hydromorphone, fentanyl, oxycodone, buprénorphine
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Les antalgiques de niveau 1

1. Les antalgiques antipyrétiques
2. Les antalgiques purs
3. Les AINS (qs)

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Les antalgiques antipyrétiquesLe paracétamol (I)
Mode daction Central et inhibition synthèse prostaglandines
Délai daction lt 2 heures
Demi-vie daction 4 heures
Dose maximale 4 à 6 grammes par jour (AMM 4g/j)
Dose minimale efficace 500 mg / prise
Principaux effets secondaires Hépato-toxicité rare en-dessous de 6 g, toxicité si insuffisance hépatique, alcoolique ou utilisation prolongée
Forme injectable (IM, IV) Propacétamol (PRO-DAFALGAN ?), pro-drogue et paracétamol (PERFALGAN ?)
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Les antalgiques antipyrétiquesLe paracétamol en
association (II)
Acide acétylsalicylique SALIPRAN ?
Dextropropoxyphène 25 à 65 mg DI-ANTALVIC ?, PROPOFAN ?
Codéine 20 à 30mg ALGISEDAL ?, DAFALGAN CODEINE ?, EFFERALGAN CODEINE, CODOLIPRANE
Acide acétylsalicylique Codéine VEGADEINE ?
Noramidopyrine Codéine SALGYDAL ?
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Les antalgiques antipyrétiquesLe paracétamol
injectable PERFALGAN?(III)

• Par voie I.V, les concentrations plasmatiques
  sont supérieures aux concentrations obtenues par
  voie orale
• Le paracétamol injectable 1 g est bio-équivalent
  au propacétamol 2 g, pro-drogue
• Accroissement dose-dépendant et sans effet
  plafond de lintensité et de la durée de
  lanalgésie du paracétamol I.V

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Les antalgiques antipyrétiquesMétabolisme du
paracétamol et intoxication (IV)

• Systèmes enzymatiques hépatiques microsomiaux
  aboutissant à la formation de la
  N-acétyl-parabenzoquinone-imine
• Neutralisation par conjugaison avec le glutathion
  hépatocytaire donneur de radicaux thiols
• Stocks de glutathion pour neutraliser 10 à 15
  grammes chez ladulte, 100mg/kg chez lenfant
• Nécrose hépatique aiguë potentiellement mortelle
  (déficit ou inducteurs, temps de Quick, plusieurs
  jours)
• Intoxication Mucomyst, 140mg/kg, puis 70mg/kg/4
  heures, 72heures ou Fluimicil IV
• Conditionnement lt 8 grammes / boîte

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Les antalgiques antipyrétiquesLa noramidopyrine
Mode daction Pyrazolone, mode daction proche du paracétamol
Délai daction lt 2 heures
Demi-vie daction 6 heures, 3 à 4 prises
Dose maximale 750 mg à 3 grammes par jour
Dose minimale efficace 750 mg / prise
Principaux effets secondaires Réactions immunoallergiques graves et imprévisibles, agranulocytoses
Formes Cp, suppo, IM et IV AVAFORTAN ? (camyfoline), OPTALIDON ? (cafeine), SALGYDAL ?, VISCERALGINE FORTE ?(tiémonium)
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Les antalgiques purs

• La floctafénine IDARAC ?
• dérivé de lamino4quinoléine
• réservé à ladulte
• non antipyrétique, non anti-inflammatoire
• 4 cp/j, déconseillé au long cours
• Accidents dhypersensibilité
• Le néfopam ACUPAN ?
• action centrale mal connue, sérotoninergique
  inhibiteur de la recapture des monoamines,
  supra-spinal et spinal
• voie parentérale exclusive
• 3 à 4 ampoules / j
• Effets anti-cholinergiques

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Les Antalgiques de Niveau 2

• Codéine
• Tramadol

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Dextropoxyphène

• Analgésique opiacé dérivé de la méthadone, peu
  toxicomanogène
• Délai daction, 90 minutes durée daction 4
  heures
• Seul ou en associations paracétamol, caféine,
  aspirine (ANTALVIC ?, DI-ANTALVIC ?)
• Effets indésirables réactions cutanées
  allergiques, myosis, hépatites cholestatiques,
  rectites, interactions avec la carbamazépine
• Surdosage tableau dintoxication morphinique
• Posologie 1 à 2 gélules 3 fois par jour

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Codéine

• Alcaloïde de lopium, anti-tussif,
  anti-diarrhéique
• Effet antalgique 5 à 6 fois plus faible que la
  morphine
• Délai daction, 30 minutes, durée daction
  environ 5 heures
• Métabolisme hépatique, élimination urinaire
• Seul sous la forme dun dérivé, la dihydrocodéine
  DICODIN ? dune durée daction de 12 heures ou
  en association avec le paracétamol ou à
  laspirine (COMPRALGYL ?)
• Effets secondaires constipation, nausées et
  vomissements, allergies, bronchospame,
  dépendance, toxicomanie et surdosage

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Chlorhydrate de Tramadol

• Mélange racémique dun énantiomère, à forte
  affinité pour les récepteurs µ et inhibiteur de
  la recapture de la sérotonine, - inhibiteur de la
  recapture de la sérotonine et monoaminergique
  (opioïde like)
• Effet antalgique 4 fois moins puissant que la
  morphine
• Délai daction, 30 minutes, durée daction
  environ 6 heures
• Comprimés à libération immédiate CONTRAMAL ?,
  TOPALGIC ? 50 mg, ou libération prolongée (12
  heures) CONTRAMAL ?, TOPALGIC ?, 100 à 200 mg
  ZAMUDOL?, 50 mg
• Effets secondaires constipation, nausées et
  vomissements (20)
• Nécessité daugmenter progressivement les doses
  chez le sujet âgé.

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Prévention des Effets Indésirables

• Antinauséeux (halopéridol, chlorpromazine,
  métoclopramide, setrons)
• Laxatifs osmotiques ou stimulants

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Les Antalgiques de Niveau 3

1. Morphine
2. Buprénorphine
3. Hydromorphone
4. Péthidine
5. Fentanyl transdermique
6. Oxycodone
7. Méthadone

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Conversion Equianalgésique des Opiaces
Opiacés Opiacés Traitement antérieur Posologie correspondant à 60 mg de sulfate de morphine (MOSCONTIN, SKENAN LP)
Opioïdes Agonistes purs Morphine PO, IM Hydromorphone (SOPHIDONE LP) PO Péthidine (DOLOSAL) IM 60 mg, 20 mg 8 mg 150 mg
Opioïdes Agoniste partiel Buprénorphine (TEMGESIC) IM, PO 0,9 mg, 1,6 mg
Opioïdes Agonistes Antagonistes Nalbuphine (NUBAIN) IM Pentazocine (FORTAL) PO, IM 20mg 360 mg, 120 mg
Opioïdes Opioïdes faibles Dextropropoxyphène Codéine Tramadol 600 mg 400 mg 240 mg
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Particularités chez le Sujet Agé

• Aspects digestifs respecter la galénique
  (Moscontin ? cp, quon ne peut écraser, Skénan ?
  gel. quon peut ouvrir)
• Modifications pharmacocinétiques (augmentation du
  volume de distribution des médicaments
  liposolubles et risque daccumulation, diminution
  pour les médicaments hydrosolubles avec risque
  deffet brutal, fonction rénale Cl créatinine
  (140-Age) x Poids / créatinine (mmol/L), (X
  1,25 homme)
• Modifications pharmacodynamiques sensibilité
  récepteurs
• Interactions médicamenteuses (poly-médication)

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Le Traitement est-il un échec ?

1. Le bon antalgique pour le bon niveau OMS ?
2. Bonne posologie ?
3. Intervalles adéquats entre les prises ?
4. Bons traitements adjuvants ?
5. Traitement dune douleur neurologique ou
   psychogène ?
6. Bonne observance ?
7. Bonne prise en charge relationnelle ?

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Quand passer des antalgiques du niveau 1 à ceux
du niveau 2 de lOMS ?

• Lorsque la douleur le justifie par son intensité
  ou quelle résiste aux posologie usuelles
• Sous réserve dun bon usage des médicaments

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Substitution des antalgiques des niveaux 1 et 2
par la morphine dans le traitement des douleurs
dorigine cancéreuses

• La morphine est indiquée lorsque les antalgiques
  de niveau 1 et 2 ne suffisent plus
• La substitution se fait en suivant la table de
  conversion équianalgésique
• Codéine, mg X 0,15 Morphine, mg ( X 25)
• Titration
• Sulfate de morphine (SEVREDOL ?) ou chlorhydrate
  de morphine, 10, puis 20 mg/4heures puis la
  dose répartieen 2 prises journalières (MOSCONTIN
  ?)
• Si agoniste-antagoniste wash out de quelques
  heures

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Définition de la Bonne Posologie

• Dose optimale est définie par la dose la plus
  faible, à priori la mieux tolérée, susceptible de
  donner leffet antalgique recherché
• La meilleure posologie est personnalisée, en
  privilégiant ladministration du soir
• La posologie idéale serait définie par le rapport
  risque/bénéfice le mieux adapté au malade X à
  linstant T

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Traitement des Douleurs Neurogènes

• Antidépresseurs tricycliques
• Neuroleptiques
• Anticonvulsivants
• Antiparkinsoniens
• Antimigraineux

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Traitements Adjuvants

• Corticoïdes
• Diphosphonates
• Antispasmodiques
• Myorelaxants
• Co-analgésiques

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Conclusions

• Nombreux principes actifs, nombreux médicaments
• Mais
• Besoins de mieux comprendre les mécanismes
  daction pour mieux prescrire
• et
• Besoins de molécules nouvelles