Le cours sur la synth

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Le cours sur la synthèse et dégradation de lhème
aura lieu le 25 avril 2013
BCM 1502

• Diapositives seront mises sur Studium ASAP
• Merci de votre compréhension

Johnny Deladoëy MD PhD CHU Sainte-Justine johnny.d
eladoey_at_umontreal.ca Thyroid4kids.org
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Biosynthèse et catabolisme des nucléotides
BCM 1502

• Voet, chapitre 28.1 28.2 28.3 et 28.4

Johnny Deladoëy MD PhD CHU Sainte-Justine johnny.d
eladoey_at_umontreal.ca Thyroid4kids.org
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BCM 1502 examen intra

• 20 questions (½ qcm ½ développement court)
• Structure de molécules à savoir cortisol.
• Voies métaboliques vision globale et
  schématique (tel que présenté sur les
  diapositives de résumé)
• Enzyme à connaître avec leur réactions enzyme
  inhibés par un médicament, impliqué dans une
  maladie ou enzyme clé de la voie.
• Médicaments à connaître tous les médicaments
  mentionnés sur les diapositives. Savoir leur nom
  et lenzyme quils bloquent.
• Je mets une emphase sur les molécules / enzymes /
  voies recoupant plusieurs cours (e.g. cortisol)

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comprendre la biosynthèse des ribonucléotides,
cest...

• comprendre la synthèse des unités de bases de
  lADN et de lARN
• comprendre leur rôle comme source dénergie
  cellulaire
• comprendre le principe des médicaments
  immunosuppresseurs et anti-rejet, les
  chimiothérapies...

5
Les bases
6
nucléosides et nucléotides
1 base 5 résidu phosphate 3-5 liaison
phosphodiester
7
nucléosides et nucléotides
Voet section 16-4
8
désoxynucléotides gtgt ADN
9
Biosynthèse de novo et récupération des purines -
survol
11 réactions
IMP
AMP
GMP
ADP
GDP
ATP
GTP
10
Catabolisme des purines - survol
xanthine
allopurinol
acide urique
urate oxydase recombinante
allantoïne
11
Biosynthèse des purines -1
de 2 glutamines

• lacide urique produit de dégradation des
  purines
• Buchanan et al., JBC 1948 Mar173(1)81-98

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Biosynthèse des purines -2Biosynthèse de novo

• 2 glutamines
• 1 glycine
• 2x formyl THF (acide folique)
• 1 aspartate
• du bicarbonate
• ....et de lénergie (Ribose-P ATP)

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Biosynthèse des purines -3 (survol)
R5P Ribose-5-phosphate
1) ribose posphate pyrophosphokinase
transfet du groupe phosphophoryle de LATP au C1
du R5P
PRPP 5-phosphoribosyl-pyrophosphate
Gln
PRA 5-phosphoribosyl-amine
2) amidophosphoribosyl transférase
3) GAR synthase
GAR glycinamide ribonucléotide
4) GAR transformylase
FGAR formyl glycinamide ribonucléotide
5) FGAM synthétase
FGAM formyl glycinamidine ribonucléotide
Aspartate
étapes 6 à 11
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Biosynthèse des purines -4 (Voet)
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Biosynthèse des purines -5Biosynthèse de lAMP
et de la GMP
adénylosuccinate

• IMP ne saccumule pas dans la cellule mais est
  rapidement transformé en AMP et en GMP.
• les 2 sont synthétisés par une voie à 2 réactions
• IMP deshydrogénase est une cible pharmaceutique
  de lacide mycophénolique (MPA) le
  mycophenolate mofetil (MMF/CellCept) est utilisé
  comme médicament anti-rejet lors de greffes.

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Biosynthèse des purines -6Biosynthèse de lAMP
et de la GMP

• IMP ne saccumule pas dans la cellule mais est
  rapidement transformé en AMP et en GMP.
• les 2 sont synthétisés par une voie à 2 réactions
• IMP deshydrogénase est une cible pharmaceutique
  de lacide mycophénolique (MPA) le mycophenolate
  mofetil (MMF/CellCept) est utilisé comme
  médicament anti-rejet lors de greffes.
• MPA forme une liaison covalente (avec atome S de
  Cys 331) avec IMP deshydrogénase

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Nucléosides monophosphate, diphosphate et
triphosphate
p.ex.) GMP ATP ? GDP ADP via nucléoside
monophosphate kinase GDP ATP ? GTP ADP
via nucléoside diphosphate kinase
18
Biosynthèse des purines -7Régulation de la
synthèse des purinesla grande inhibition
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Catabolisme des purines survol (rappel)
AMP
XMP
GMP
IMP
xanthine
allopurinol
acide urique
urate oxydase recombinante
allantoïne
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Catabolisme des purines -1dégradation des purines

• 3 réactions
• déphosphorylation
• hydrolyse de liaisons glycosidiques par les
  purine nucléoside phosphorylase (PNP)
• Désamination par désaminases

21
Catabolisme des purines -3survol 2
catabolisme
22
Catabolisme des purines -4la goutte
Xanthine oxydase
Allopurinol
traitement en amont
23
Catabolisme des purines -5Syndrome de lyse
tumorale
use of recombinant urate oxydase
traitement en aval
24
Catabolisme des purines -6Voies de récupération
des purines

• vu la vitesse de renouvellement importante des
  acides nucléiques (surtout ARN)
• une voie de récupération est intéressante (sauve
  de lénergie)
• cela récupère le produit du catabolisme des
  purines que sont ladénine, la guanine et
  lhypoxanthine.

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Catabolisme des purines -7Voies de récupération
des purines

• chez les mammifères les purines sont récupérées
  par 2 enzymes différentes
• APRT (adénine phosphoribosyltransférase)
• adénine PRPP lt---gt AMP PPi
• adénine est récupérée en AMP
• HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphorybosyl
  transférase)
• hypoxanthine PRPP lt---gt IMP PPi
• guanine PRPP lt---gt GMP PPi

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Catabolisme des purines -8Voies de récupération
des purinesSyndrome de Lesh-Nyhan

• par déficit sévère de HGPRT Xq26-q27.2
• lié à lX (atteint que les garçons)
• tableau clinique spasticité, retard mental,
  agressivité, automutiation.
• accumulation de PRPP, augmentant la synthèse
  dIMP et par contre coup dacide urique

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Biosynthèse des pyrimidines -1

• La moisissure du pain Neurospora crassa sont
  incapables de synthétiser des pyrimidines et doit
  trouver dans le milieu de culture de la cytosine
  et de luracil

28
Biosynthèse des pyrimidines - survol
6 réactions
UMP
phosphorylation
amination
UTP
CTP
Certains mutants de la moisissure du pain
(Neurospora crassa) sont incapables de
synthétiser des pyrimidines et doit donc trouver
dans son milieu de la cytosine et de
luracile. Ces mutants croissent aussi si on
substitue la cytosine et luracile par lacide
orotique
TTP
29
Dégradation des pyrimidines - survol
UMP
uracil
alanine
malonyl-CoA
synthèse des acides gras
30
Biosynthèse des pyrimidines -2Biosynthèse de novo

• 1 glutamine
• 1 aspartate
• de la quinone
• du bicarbonate
• ....et de lénergie (ATP)

31
Biosynthèse des pyrimidines -3 (Voet)
32
Biosynthèse des pyrimidines -3 (survol)
33
Biosynthèse des pyrimidines -4

• La dihydro-orotate déshydrogénase est la cible
  thérapeutique du A77 1726 (métabolite de la
  léflunomide Arava), médicament utilisé dans
  certains cas darhtrite rhumatoïde

34
Catabolisme des pyrimidines -1
comme pour les purines 3 étapes gtgt desamination,
déphosphorylations et hydrolyses de liaisons
glycosidiques
Synthèse des acides gras
35
ADNFormation des désoxyribonucléotides -1

• LADN diffère de lARN sur 2 points
• Contient des résidus 2-désoxyriboses au lieu de
  résidus 2-riboses
• Il contient la base thymine (5-méthyluracile) à
  la place de luracile

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ADNFormation des désoxyribonucléotides-2

• Les désoxyribonucléotides sont synthétisés à
  partir des ribonucléotides par rédcution de leur
  position 2 et NON pas synthèse de novo.
• Cette réduction est catalysée par les
  ribonucléotide réductases (RNR)
• Les RNR (E. Coli) sont inhibées par lhydroxyurée
  et par la 8-hydroxyquinoline

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ADNorigine de la thymine - 1

• Thymine uracile méthylé
• dUMP dérivé de dUTP par dUTPase
• Méthylation du dUMP

38
ADNorigine de la thymine - 2
La triméthoprime est un agent antibactérien
39
Résumé
40
Biosynthèse de novo et récupération des purines -
survol
11 réactions
IMP
AMP
GMP
ADP
GDP
ATP
GTP
41
Catabolisme des purines - survol
xanthine
allopurinol
acide urique
urate oxydase recombinante
allantoïne
42
Biosynthèse des pyrimidines - survol
6 réactions
UMP
phosphorylation
amination
UTP
CTP
TTP
43
Dégradation des pyrimidines - survol
UMP
uracile
alanine
malonyl-CoA
synthèse des acides gras
44
Fin du cours

• Métabolisme des eicosanoïdes et leurs fonctions
  biologiques
• Synthèse du cholestérol, sels biliaires et
  hormones stéroïdiennes
• Intégration générale du métabolisme énergétique
• Synthèse et dégradation de lhème