Mieloma M

1
Mieloma Múltiplo

• Dra Vania Hungria Dr Angelo Maiolino
• 22/0/2003

2
MIELOMAMÚLTIPLO
3
Perfil Expressão Gênica
Mieloma Múltiplo

• Melhor classificação das neoplasias de células
  plasmáticas
• Fator prognóstico / Estadiamento
• Prognosticar alterações citogenéticas
• Identificar mecanismos potenciais de ação de
  drogas
• Identificar fatores moleculares determinantes de
  doença óssea lítica

Shaughnessy et al, ASH 2002
4
Novas Modalidades Terapêuticas Baseadas na
Biologia da Célula do Mieloma
5
Talidomida
Mieloma Múltiplo
6
Toxicidade da Talidomida
Mieloma Múltiplo
Constipação 75 Sonolência e/ou
fadiga 57 Alteração humor 33 Xerostomia
34 Tremor 30 Neuropatia
periférica 23 Rash cutâneo 21 Cefaléia
21 Edema 17 Trombose venosa 7
Dimopoulos et al 2001
7
Mieloma Múltiplo
8
Talidomida e DexametasonaMieloma Recém-
Diagnosticado
Mieloma Múltiplo

• Pacientes 50
• Idade (média) 61 anos (36 a 78)
• Resposta parcial 32/50 (64)
• Resposta parcial Mínima 46/50 (92)

Rajkumar et al, ASH 2002
9
Tratamento de Resgate Mieloma Avançado
Mieloma Múltiplo
Palumbo et al, ASH 2002
10
Talidomida
Mieloma Múltiplo

• Tratamento inicial
• Mieloma indolente e smoldering (31 pacientes)
• 34 com ? 50 do componente-M

• Manutenção
• Associada ao IFN ou não, pode aumentar a
  sobrevida global após o transplante

• Doença avançada
• Resposta global de 54 (US Fase II)

11
Talidomida
Mieloma Múltiplo

• Dose variável e necessita ser individualizada,
  deve ser efetiva e bem tolerada
• Eventos trombóticos aumentam com a associação a
  dexametasona, podendo estar relacionado com
  fatores predisponentes. Diminuição dos eventos
  com o uso de anticoagulantes.
• Estudos clínicos são necessários para tratamento
  do mieloma em qualquer fase da doença
• Estudo Fase III para pacientes com mieloma
  recém-diagnosticados (2003)

12
Revimid (CC-5013)Estudo Fase II
Mieloma Múltiplo
Richardson et al, ASH 2002
13
REVIMID (CC-5013)
Mieloma Múltiplo

• Atividade em pacientes refratário ao tratamento
  convencional e talidomida
• Dose oral conveniente
• Nenhuma neuropatia, constipação ou sonolência
  significante
• Estudo Fase III
  Revimid/Dexametasona x Dexametasona (2003)

14
Novas Modalidades Terapêuticas Baseadas na
Biologia da Célula do Mieloma
15
Mieloma Múltiplo
16
Velcade (PS-341)Estudo SUMMIT
Mieloma Múltiplo
100 de redução do componente-M, mas ainda
detectável por IF
Richardson et al, ASH 2002
17
VELCADE (Bortezomib, PS-341)
Mieloma Múltiplo

• Atividade em pacientes refratário ao tratamento
  convencional e talidomida
• Benefício com dexametasona
• Toxicidade aceitável
• Estudo Fase III (2003)
  Velcade x Dexametasona

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TrisenoxEstudos Recentes
Mieloma Múltiplo
ASH 2002
19
Outras Drogas em Investigação
Mieloma Múltiplo

• Genasense (Fase III)
• Glivec (Fase II)
• Neovastat (Fase II)
• Actimid (Fase I/II)
• Anti-CD38
• Anti RANKL (RANK Fc)
• Osteoprotegerin (OPG)

20
Patogênese da Lesão Óssea
Mieloma Múltiplo
1
4
2
3
21
Mieloma Múltiplo
Ativação do Osteoclasto em Mieloma
22
Terapia de Suporte
Mieloma Múltiplo
Anemia
Insuficiência Renal
Hiperviscosidade
Infecção
Hipercalcemia
Dores ósseas
23
Mieloma Múltiplo
Bisfosfonatos

• Inibidores específicos atividade osteoclástica
• Eficientes no tratamento da hipercalcemia
• Melhora qualidade de vida
• Aumento da sobrevida?

24
Bisfosfonatos
Mieloma Múltiplo
Porque aumenta a sobrevida?

• Melhora da mobilidade
• Efeito citoredutor dos bisfosfonatos in vitro

da IL-6 em medula óssea de pacientes com
mieloma exposta aos bisfosfonatos

• Induz a apoptose das células do mieloma
• Inibição da angiogênese tumoral

25
Mieloma Múltiplo
Potência Relativa dos Bisfosfonatos in vivo e in
vitro
104
Ácido Zoledrônico
103
Ibandronato
Risedronato
Log IC50 Teste Calvaria (mmolar)
APD Dimetil
102
Alendronato
Pamidronato
Clodronato
101
Neridronato
10
Etidronato
10
101
102
103
104
105
Potência Relativa in vivo (TPTX rato)
26
O Papel dos Bisfosfonatos
Mieloma Múltiplo

• CLODRONATO
• Randomised, placebo-controlled multicentre trial
  of clodronate in multiple myeloma. Finnish
  Leukaemia Group.Lahtinen R, Laakso M, Palva I,
  Virkkunen P, Elomaa I.
• Lancet 1992 Oct 31340(8827)1049-52
• A randomized trial of the effect of clodronate on
  skeletal morbidity in multiple myeloma. MRC
  Working Party on Leukaemia in Adults.McCloskey
  EV, MacLennan IC, Drayson MT, Chapman C, Dunn J,
  Kanis JA.
• Br J Haematol 1998 Feb100(2)317-25
• Long-term follow-up of a prospective,
  double-blind, placebo-controlled randomized trial
  of clodronate in multiple myeloma.McCloskey EV,
  Dunn JA, Kanis JA, MacLennan IC, Drayson MT.
• Br J Haematol 2001 Jun113(4)1035-43

PAMIDRONATO Efficacy of pamidronate in reducing
skeletal events in patients with advanced
multiple myeloma. Myeloma Aredia Study
Group.Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L,
Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A,
Keller A, Ballester O, Kovacs MJ, Blacklock HA,
Bell R, Simeone J, Reitsma DJ, Heffernan M,
Seaman J, Knight RD. N Engl J Med 1996 Feb
22334(8)488-93 Long-term pamidronate treatment
of advanced multiple myeloma patients reduces
skeletal events. Myeloma Aredia Study
Group.Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L,
Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A,
Keller A, Ballester O, Kovacs M, Blacklock H,
Bell R, Simeone JF, Reitsma DJ, Heffernan M,
Seaman J, Knight RD. J Clin Oncol 1998
Feb16(2)593-602
ÁCIDO ZOLEDRÔNICO Zoledronic acid versus
pamidronate in the treatment of skeletal
metastases in patients with breast cancer or
osteolytic lesions of multiple myeloma a phase
III, double-blind, comparative trial.Rosen LS,
Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey
JA, Apffelstaedt J, Hussein M, Coleman RE,
Reitsma DJ, Seaman JJ, Chen BL, Ambros Y. -
Cancer J 2001 Sep-Oct7(5)377-87
27
O Papel dos Bisfosfonatos
Mieloma Múltiplo

• American Society of Clinical Oncology clinical
  practice guidelines the role of bisphosphonates
  in multiple myeloma.Berenson JR, Hillner BE,
  Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, Biermann
  JS American Society of Clinical Oncology
  Bisphosphonates Expert Panel.
• J Clin Oncol 2002 Sep 120(17)3719-36

• Recomendação
• Pamidronato 90 mg em infusão de 2 horas ou ácido
  zoledrônico 4 mg em 15 minutos, cada 3 a 4
  semanas, em pacientes com mieloma múltiplo
  apresentando dor óssea, osteopenia e lesões
  osteolíticas
• Por quanto tempo?
• Evidência de declínio do performance status

28
O Papel dos Bisfosfonatos
Mieloma Múltiplo
American Society of Clinical Oncology clinical
practice guidelines the role of bisphosphonates
in multiple myeloma.Berenson JR, Hillner BE,
Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, Biermann
JS American Society of Clinical Oncology
Bisphosphonates Expert Panel. J Clin Oncol 2002
Sep 120(17)3719-36

• Controlar a função renal?
• Doença renal pré-existente creatinina lt 3,0
  mg/dl mesma dose
• Todos pacientes avaliação da albuminúria e
  azotemia (3 a 6 m) Albuminúria gt 500 mg/24 horas
  ou Creatinina gt 1,4 mg/dl ou aumentando gt 0,5
  mg/dl do basal parar e aguardar restabelecer a
  função renal

• Não é recomendado
• Uso de marcadores bioquímicos do metabolismo
  ósseo
• Uso de bisfosfonatos em
• Gamopatia monoclonal de significado indeterminado
• Plasmocitoma solitário
• Mieloma indolente
• Mieloma smoldering