Urceno pro bakal

1


Genetické patologické stavy -abnormální karyotypy
prof. Ing. Václav Rehout, CSc.
Urceno pro bakalárské a magisterské studijní
obory Zdravotne sociální, Pedagogické a
Zemedelské fakulty
2
Genetické patologické stavy
Všechny chorobné stavy zpusobené zmenou (mutací)
genetické informace
3
Trídení
Genetické patologické stavy
DLE HMOTNÉ PODSTATY Monogenní Chromozomové
aberace Multifaktoriální (polygenní)
DLE BUNECNÉ ÚROVNE genetické poruchy
somatických bunek mitochondriální genetické
choroby
4
Frekvence výskytu
Genetické patologické stavy
1/50 novorozencu má vrozenou poruchu (genetické i
negenetické etiologie) 1/100 má monogenní
chorobu 1/200 nese chromozomální aberaci
5
Frekvence výskytu
Genetické patologické stavy
30 hospitalizovaných detí v nemocnici je z
duvodu genetické choroby 33 prenatální úmrtnosti
mají na svedomí genetické choroby 30-45
úmrtnosti kojencu je podmíneno geneticky 60 lidí
je v prubehu života postihnuto geneticky
podmínenou chorobou
6
Monogenní choroby
Genetické patologické stavy
vznikají mutací genu jednoduchá mendelistická
dedicnost s typem dedicnosti - recesivním -
dominantním - pohlavne vázanou asi 1 populace
nese tento typ choroby celkem asi 30 000 lokusu
strukturálních genu dosud popsáno asi 10 000
lokusu s výskytem patologických alel tj. asi
každý tretí gen je patologický ( v roce 1980 jich
bylo známo asi 2000) teoretický predpoklad je
mnohem vyšší
7
Monogenní choroby - príklad morfologické
abnormality
Genetické patologické stavy
8
Monogenní choroby trídení
Genetické patologické stavy
podle typu dedicnosti podle substrátu, jehož
metabolismus ovlivnují, proto také metabolické
choroby

• vady metabolismu cukru
• vady metabolismu lipidu
• vady metabolismu aminokyselin
• vady metabolismu bílkovin (enzymopatie,
  hemoglobonopatie, atd.)
• - vady metabolismu ostatních láek

9
Schema metabolické poruchy
Genetické patologické stavy
Normální gen Genový produkt Normální
koncentrace gen. produktu Normální fenotyp
Defektní gen Defektní genový produkt Zmenená
koncentrace gen. produktu Genetická choroba
10
Substrát - fenylalanin
Genetické patologické stavy
Defekt genu pro produkci fenylalaninhydroxylázy N
eaktivní fenylalaninhydroxylázy Hromadení
fenylalaninu v krvi (poškození nerv. systému,
oligofrenie, ekzémy, charakteristický zápach moce
po myších atd.)
11
Choroby podmínené anomálií chromozomu
Genetické patologické stavy

• Pocetní anomálie
• napr. trisomie ch. c. 21 Dawnuv syndrom
• Klinefelteruv syndrom XXY muž
• Turneruv syndrom X 0 žena

Zmenený fenotyp nositele anomálie
12
Choroby podmínené anomálií chromozomu
Genetické patologické stavy
Strukturální anomálie (chromozomové
aberace) Fenotyp velmi promenlivý od charakteru
aberace na jakém chromozomu, jak velký
presun, jak rozsáhlá delece apod.
13
Multifaktoriální (polygenní) choroby
Genetické patologické stavy

• Podmínené vetším poctem genu
• casto za spoluúcasti prostredí
• G E P
• Napr. krevní tlak, inteligence, psychické poruchy
  apod.
• bez spoluúcasti prostredí
• Napr. polydaktylie, vrozené vady srdce,
  arteroskleroza, aj.

14
KLINICKÉ APLIKACE GENETIKY - PREHLED
Predpokládaný rozsah genetické a enviromentální
podmínenosti chorob na podklade odhadu
heritability.
100
100  
90  
90  
80  
80  
70  
70  
60  
60  
50  
50  
40  
40  
30  
30  
20  
20  
10  
10  
0    
0
Albinismus, levicáctví, tvary nosu a uší,
rozštep rtu a patra
Tuberkuloza
Schizofrenie
Astma
Atopický ekzem
Ischemická choroba srdecní
HERITABILITA ()
Enviromentální Genetická
Arteroskleroza
Žaludecní vred
Vrozené srdecní vady
Obezita
Plodnost (neplodnost)
Otravy, trauma, infekce
15
Genetické poruchy somatických bunek
Genetické patologické stavy
(mutace v somatických bunkách) Jsou
prícinou -stárnutí, autoimunitních poruch,
rakovinných procesu
Mitochondriální choroby
(mutace DNA v mitochondriích) jsou
prícinou -zmeny poruch nervového systému, svalu,
ledvin, srdce, rustu, aj.
typický pro ne je maternální typ dedicnosti
16
Abnormální karyotypy VCA
Vrozené
Chromozomální Anomálie
17
Abnormální karyotypyDiagnostika chromozomálních
aberací
stanovení karyotypu a jeho vyhodnocení
indikováno tehdy, je-li podezrení na genetickou
chorobu

• - výskyt príslušného syndromu u daného jedince
• - vysoký vek matky nad 35 let
• - poruchy gravidity
• - opakované potraty
• - genetická choroba, chromozomová aberace u
  rodicu
• - v rodine se již narodilo díte s chromozomální
  odchylkou
• v séru matky nález biochemických markeru (napr.
  choriový
• gonadotropin HCG)

u nenarozených jedincu amniocentéza nebo
biopsie plodu
18
Mitoza metafáze
19
Karyotyp cloveka
20
Karyotyp trisomie 21
21
Abnormální karyotypy
Zmeny struktury, tvaru a poctu chromozomu
Podminují onemocnení oznacovaná obecne jako
syndromy
Syndrom je soubor príznaku charakterizující
urcitou chorobu
22
Zmeny v poctu chromozomu
Abnormální karyotypy
Polyploidie - násobky celé sady
chromozomu - vznikají endomitózou
(delení chromozomu bez rozdelení bunky
Aneuploidie - zmena poctu jednotlivých
chromozomu - vznikají poruchou mitózy
(nondisjunkcí, anafází lag)
23
Zmeny struktury a tvaru chromozomu (aberace)
Abnormální karyotypy
Vznikají jako dusledek zlomu na chromozomech,
vzniku fragmentu a podle jejich charakteru a
osudu se rozlišují jednotlivé typy chromozomových
aberací
Intrachromozomální napr. multiplikace zmnožení
fragmentu zmnožení genet. informace zmnožení
genového produktu nekoordinované množení bunek
zhoubný nádor
Interchromozomální napr. translokace presun,
nikoliv ztráta genet. informace gen do jiného
regulacního mechanismu patologický genový
produkt
24
Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej
krvi u pacientky so xeroderma pigmentosum
dicentrické chromozómy, acentrické fragmenty,
25
Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej
krvi u pacientky so xeroderma pigmentosum
-prstencovitý chromozom
26
Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej
krvi u pacientky so xeroderma pigmentosum
b-chromatínový zlom, v kratším raménku
chromozomu c. 1,
27
Anomálie pohlavních chromozomu
Abnormální karyotypy
Nese je 0,21 novorozencu 0,14 dívek
0,27 chlapcu
28
Turneruv syndrom (monosomie X)
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
X chybení jednoho ze dvou X chromozomu ženy
0,08/1000 porodu

• infertilita
• mentální retardace
• nízký vzrust
• absence sekundárních pohlavních znaku
• degenerace ovarií
• aj.

29
Turneruv syndrom (monosomie X)
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
30
Supersamice (trisomie X)
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
XXX jeden chromozom X navíc u ženy
0,5/1000 porodu

• snížená inteligence
• casto schizofrenie
• nekdy neplodnost
• poruchy menstruace a klimakteria

31
Klinefelteruv syndrom
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
XXY jeden chromozom X navíc u muže
1,0/1000 porodu

• podobnost Downovu syndromu ale normální vzrust
• mentální retardace
• infertilita
• eunuchoidní vzhled

32
Klinefelteruv syndrom
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
33
13-rocný pacient s Klinefelterovým syndrómom a
karyotypom 47XXY
34
Supersamec (polysomie Y)
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
XYY jeden chromozom Y navíc u muže
0,8/1000 porodu

• nadprumerná výška
• plodnost zachována
• agresivita
• zlocinnost

35
Pocetní zastoupení VCA u žive narozených detí
Abnormální karyotypy
Monosomie 0,6 Trisomie 47,5
Strukturální prestavby 52,0
Z porovnání obou tabulek vyplývá že strukt.
prestavby jsou jen v nízkém procentu prícinou
spontánních potratu.
36
Frekvence nejcastejších trisomií
Abnormální karyotypy
Na 1000 žive narozených detí Trisomie
21 1,2 Downuv syndrom Trisomie
18 0,2 Edwardsuv syndrom Trisomie
13 0,1 Patauuv syndrom (delece na 5.
chr. 0,05 Syndrom kocicího kriku)
37
Závislost VCA na veku matky
Abnormální karyotypy
Pocet na 1000 narozených detí (otec v podstate
neovlivnuje)
u 20 letých matek 1 u 30 letých matek
1,5 u 36 letých matek 7 u 40 letých matek
15 u 45 letých matek 50
38
Diagnostika chromozomálních aberací
Abnormální karyotypy
stanovení karyotypu a jeho vyhodnocení
indikováno tehdy, je-li podezrení na genetickou
chorobu

• - výskyt príslušného syndromu u daného jedince
• - vysoký vek matky nad 35 let
• - poruchy gravidity
• - opakované potraty
• - genetická choroba, chromozomová aberace u
  rodicu
• - v rodine se již narodilo díte s chromozomální
  odchylkou
• v séru matky nález biochemických markeru (napr.
  choriový
• gonadotropin HCG)

u nenarozených jedincu amniocentéza nebo
biopsie plodu
39
Pocetní zastoupení VCA ve spontánních potratech
Abnormální karyotypy
Monosomie 19 Trisomie 51
Triploidie 18 Teraploidie
6 Strukturální prestavby 6
40
Fenotypový projev chrom. aberací špicka ledovce
41
Teratogeneze a teratologie
42
Teratogeneze a teratologie
43
Teratogeneze a teratologie
44
Teratogeneze a teratologie
45
Teratogeneze a teratologie