Paraneoplastik Hastaliklar ve Kanser Tedavisinin N

1
Paraneoplastik Hastaliklar ve Kanser Tedavisinin
Nörolojik Komplikasyonlari

• Uzm. Dr. Sibel Karaca
• Baskent Üniversitesi Nöroloji Anabilim Dali

2
PARANEOPLASTIK SENDROMLAR (PNNS)

• Kanserli hastalarda
• - primer tümörün kendisi veya metastazi ile
  dogrudan (lokal) bir iliskisi bulunmayan
• - metabolik, infeksiyöz veya vasküler kökenli
  olmayan (!?)
• - kanser tedavisinin yan etkileri ile
  açiklanamayan
• - bilinen/gösterilebilir baska bir nedeni
  olmayan (malnütrisyon ya da eslik eden hastalik)
• Nörolojik bozukluklar / sendromlardir

3
PNNS
SENDROM PARANEOPLASTIK
Lambert-Eaton MS 60
Subakut serebellar dejenerasyon 50
Opsoklonus Miyoklonus (çocuklukta) 50
Opsoklonus Miyoklonus (eriskin) 20
Subakut Duysal Nöropati 20
Miyastenia Gravis 20
Dermatomiyozit 20
Sensorimotor PNP 10
Ensefalomiyelit 10
4
PNNS - Epidemiyoloji

• Nadir
• Kanserli hastalarin 0,1den azini etkiler
• Hastalarin çogunda kanser tanisindan önce
  nörolojik PNNS bulgulari görülür

5
INSIDANS

• Sinir kas hafif hastaliklari Sik
• gt 15 kilo kaybi, geç dönemde hemen hemen 100
• Polinöropati Distal, Simetrik, Duyusal gt Motor
  Aksonal
• Myopati Proksimal tip II kas lifi atrofisine
  ikincil
• Güçsüzlük Proksimal distal, intermediate
  kaslar korunmus
• Disabiliteye neden olan "spesifik" sendromlar
  Daha nadir
• Hücre ölümüne bagli bulgular (örn. anti-Hu)
  Nadir (0.3)
• Hücre disfonksiyonuna bagli bulgular Nadir degil

6
(No Transcript)
7
Etyopatogenez I

• Tam bilinmiyor
• Birçok teoriler ileri sürülmekte
• 1888de Oppenheim bazi tümörlerin salgiladiklari
  toksik madde ile bu yan etkilerin meydana
  geldigini öne sürmüs (PTH ve ACTH salgilayan
  tümörler gibi)
• Daha sonra virüsler suçlanmis (papova virüs ve
  progressif multifokal lökoensefalopati gibi)

8
Etyopatogenez II

• Son yillarda PNNS olusumunda otoimmun teori ileri
  sürülmüs (Küçük hücreli akciger Ca ve
  Lambert-Eaton miyastenik sendrom).
• Santral sinir sistemine özgü bazi antijenik
  moleküller veya benzerlerinin tümör tarafindan
  ektopik yapilmasi söz konusudur. Sonuçta bu
  antijenlere karsi gelisen immün reaksiyonun, ayni
  veya benzer antijenleri tasiyan nöral dokuya
  karsi gelisimi de mümkün olacaktir.
• Gerçekten de nörolojik paraneoplastik sendrom
  gösteren hastalarin birçogunda serum ve BOSda
  bazi antinöral antikorlar saptanabilmektedir.

9
Etyopatogenez III

• Bu olgularda immünopatogenetik mekanizmalar tam
  açiklik kazanmamistir.
• Bu hastalarda saptanan antinöral antikorlarin
  kendilerinin mi nöron hasarina yol açtigi, yoksa
  bu antikorlarin hücresel immüniteyi veya nöron
  hasari yapan diger immün etkenleri tetikleyerek
  mi hasar meydana getirdigi tam olarak
  bilinmemektedir.

10
PNNS siniflama

• Periferik sinir sistemi
• Sensoryel nöropati
• Subakut motor nöropati
• Subakut/kronik sensorimotor PN
• Akut poliradikülonöropati
• Mononöritis multipleks
• Brakiyal nörit
• Otonomik nöropati

• Merkezi sinir sitemi ve kranyal sinirler
• Limbik ensefalit
• Subakut serebellar dejenerasyon
• Opsoklonus- miyoklonus
• Beyinsapi ensefaliti
• Optik nörit
• Fotoreseptör dejenerasyonu
• Nekrotizan miyelopati
• Miyelit
• Motor nöron hastaligi
• Ensefalomiyelit

• Kas sinir baglantisi ve kas
• LEMS
• MG
• Dermatomiyozit/polimiyozit
• Stiff-man sendromu
• Akut nekrotizan miyelopatiler

11
(No Transcript)
12
Spesifik Sendromlar I

• I- PARANEOPLASTIK SEREBELLAR SENDROMLAR
• En sik görülen PNNS
• Ataksi, dizartri, nistagmus ve osilopsi ()
• Patolojide purkinje hücre hasari ve beyin MRGda
  geç dönemde serebellar atrofi ()
• Antinöronal antikorlar
• Anti-Yo (jinekolojik kanserler)
• Anti-Hu (SCLC)
• Anti-Tr (Lenfoma, Hodgkin)
• Anti-Ri (meme CA)
• Ayirici Tani Viral ensefalit, MS, JCD, alkolik
  serebellar dejenerasyon, herediter
  spinoserebellar ataksi

13
Spesifik Sendromlar II

• II-SENSORYEL NÖROPATI
• Agrili paresteziler ön plandadir, ilerleyicidir,
  motor fonksiyon korunurken tüm duyu modaliteleri
  etkilenir ve sonuçta agir sensoryel ataksi
  gelisir
• DTRler alinamaz ancak motor güç normaldir
• EMGde SNAP kaydedilemez ve BOSta pleositoz
  bulunur
• Siklikla anti-Hu (70, SCLC) ile beraber
• III-LIMBIK ENSEFALIT
• Kisilik ve duygudurum degisikligi hizla ilerler,
  haftalar içinde deliryum ve demans gelisir
• Karakteristik olarak anti-Ma 2 (testis CA)
• Ayrica anti-Hu (SCLC) da bulunabilir

14
Spesifik Sendromlar III

• IV- BEYINSAPI ENSEFALITI
• Kranyal sinir tutulum bulgulari yanisira hareket
  bozuklugu vardir
• Anti-Hu (SCLC) önemli, ayrica anti-Ma 1 antikoru
  da bulunabilir
• V- OPSOKLONUS MIYOKLONUS SENDROMU
• - PPRFde durdurucu hücrelerin disfonksiyonu
  nedeniyle olusur
• Çocuklarda 50 nöroblastoma
• Eriskinlerde genellikle non neoplastik, PNNS
  varsa anti-Ri antikoru ve jinekolojik CA sik
• VI- KANSER ILISKILI RETINOPATI
• 60 SCLC, melanom ve jinekolojik CA da olabilir.
  Anti-CAR antikorlari saptanabilir
• VII- MIYELITIS VE MOTOR NÖRON HASTALIGI

15
Spesifik Sendromlar IV

• VIII- SENSORIMOTOR PNP
• Anti- MAG antikoru ()
• Paraproteinemik PNP, Waldenström
  makroglobülinemi ile iliskili olabilir
• Yavas ilerler
• Kranyal sinir bulgulari yoktur
• IX- NÖROMÜSKÜLER BOZUKLUKLAR
• MG Timoma
• LEMS SCLC 50
• Paraneoplastik Nöromiyotoni Timoma, SCLC ve
  diger
• The Moersch-Voltman ( Stiff person), Akciger CA
  ile iliskili ve anti-ampifizin antikorlari
• X- MIYOPATILER
• Dermatomiyozitlerin 20si, gt 40y baslar, her
  tip CA ile iliskili olabilir

16
(No Transcript)
17
Klinik sendrom Ilgili tümör Antikorlar
Multifokal ensefalomyelit Küçük Hc.li Akc. ca Anti-Hu (ANNA-1)
Serebellar dejenerasyon Meme ve over ca Küçük Hc.li Akc. ca Hodgkin lenfoma Anti-Yo (APCA) Anti-Hu Anti-CV2, Anti-Tr
Limbik ensefalopati Küçük Hc.li Akc. Ca Testis ca Anti-Hu Anti-CV2, Anti-Ta
Subakut sensoriyal nöropati Küçük Hc.li Akc. ca Anti-Hu Anti-amphiphysin
Opsoklonus-myoklonus Meme, over,mesane, küçük hc.li akc. ca Anti-Ri (ANNA-2) Anti-Hu
Stiff-person sendromu Meme, küçük hc.li akc.ca Anti-amphiphysin
Retinal dejenerasyon Küçük hc.li akc. Ca Melanoma Anti-CAR
Lambert-Eaton miyastenik sendrom Küçük hc.li akc.ca Anti-voltage gated kalsiyum kanali
Miyasteni Timoma Anti-AchR
18
Tani

• Klinik olarak, santral ve periferik sinir sistemi
  disfonksiyonuna bagli çesitli nörolojik tablolar
  görülebilir.
• Kanser tanisi konmus bir hastada benzer bulgulara
  yol açabilecek metastaz olup olmadiginin veya
  bulgularin uygulanan spesifik tedaviye (RT, KT
  gibi) bagli olup olmadiginin degerlendirilmesi
  önem tasir.

19
Tedavi

• Spesifik tedavisi yoktur.
• Altta yatan primer malinitenin tedavisi ile bazen
  PNNSde gerileme görülebilmektedir.
• MGte IVIG ve plazmaferez, Lambert-Eaton
  miyastenik sendromunda ise 3,4 diaminopridin
  tedavisi uygulanir.
• CNS sendromlari tedaviye dirençli
• Opsoklonus-myoklonus da ise kortikosteroidler
  kullanilabilir.

20
PNNS, özet-1

• Paraneoplastik sendromlar agir nörolojik
  tablolara yol açmakta ve sonuçta ciddi nöroloji
  morbiditeye neden olmaktadir
• Paraneoplastik sendromlar nadir olmayarak primer
  tümörden önce ortaya çikmaktadir (60),
  taninmalari ve tümörün arastirilmasi önemli
• Kanseri oldugu bilinen hastalarda, gelisen
  nörolojik tablolarin ayirici tanisinda önem
  tasimaktadir
• Paraneoplastik sendromun erken taninmasi basarili
  tümör tedavisi ve nörolojik tablonun düzelmesi
  ile iliskili

21
PNNS, özet-2

• Nörolojik paraneoplastik sendromlarla iliskili
  antikorlar tek tip tümör ve tek nörolojik tablo
  ile iliskili degil
• Bazi hastalarda birden fazla paraneoplastik
  antikor veya non-nörolojik antikorlar var
• Paraneoplastik antikorlarin varligi her zaman
  PNNSye yol açmiyor
• Paraneoplastik otoantikorlar gerek PNNS, gerekse
  tümör olmadan da saptanabilir
• Paraneoplastik otoantikorlar kanseri baskiliyor
  mu?

22
PNNS- sonuç

• Orta yasin üzerindeki hastalarda, subakut olarak
  gelisen duysal polinöropati, serebellar sendrom,
  dermatomiyozit ve Lambert-Eaton sendromu
  tanilarinin altinda mutlaka sistemik bir malinite
  varligi arastirilmalidir.

23
(No Transcript)
24
Kanser Tedavisinin Nörolojik Yan Etkileri

• Kemoterapötiklerin yan etkileri arasinda
  miyelosupresyondan sonra doz bagimli 2. en sik
  yan etki SSS toksikasyonudur
• PSS ve SSS etkilenebilir
• YE insidansi, doz, verilis yolu ve semasi,
  hastanin yasi ve genel medikal durumu ile çoklu
  kemoterapötik ajan kullanimi ve radyoterapi
  eklenmesi ile degisir

25
Kanser tedavisinin Yan etkileri

• I- Radyoterapi komplikasyonlari
• Serebral (akut ensefalopati, erken-geç
  ensefalopati, fokal serebral nekroz ve geç
  ensefalopati, SVH, post RT tümör olusumu)
• Medulla spinalis ve pleksus (geçici miyelopati,
  ilerleyici geç miyelopati, erken ve geç
  pleksopati)

26
Kanser tedavisinin Yan etkileri

• II- Kemoterapi yan etkileri
• A- PSS yan etkileri
• B- SSS yan etkileri

27
A- PSS toksisitesi

• 1) Vinka alkaloidleri
• Özellikle vinkristin
• Sensorimotor ve aksonal PNP sik
• Kranyal sinir tutulumu nadir
• Otonom NP olabilir
• Vinkristin toksisitesi yaslilarda ve önceden
  PNPsi olanlarda ( CMT hastalari) daha agir
• Paklitaksel (Taxol) kullananlar vinkristini
  tolere edemeyebilir

28
PSS toksisitesi -2

• 2) Platinler
• Cisplatin doz bagimli, sensoryel PNP
• Ortaya çikisi tedavi bitimine veya daha sonrasina
  gecikebilir
• Dorsal kök ganglionunu etkiler
• Agir derin duyu kaybi ve sensoryel ataksi
  gelisebilir
• Motor ve otonom NP olmaz
• Ototoksisite ve vestibülopati de yapar

29
PSS toksisitesi -3

• 3) Paklitaksel (Taxol)
• Aksonal, sensorinöral
• Özellikle platin ile beraber verildiginde
  toksisitesi artar
• 4) Digerleri
• - Talidomid PNP yapar

30
(No Transcript)
31
B- SSS toksisitesi

• AKUT SSS TOKSISITESI
• Ifosfamide, metotrexate, procarbazine
  ensefalopati yapar
• 5-Fluorourasilin yaptigi serebellar sendrom 1-6
  haftada geri döner

• KRONIK SSS TOKSISITESI
• Irreversible
• Progresif
• Metotrexate sik
• Çocuk ve adultlarda sik
• Kranyal RT uygulamasi siddetini arttirir

32
Digerleri

• Siklosporin ve tacrolimus organ transplantasyonu
  durumunda kullanilir ve hem SSS hem de PSS
  üzerine etkir, tremor dikkat çekicidir
• Biyolojik yanit modülatörlerinden interferonlar
  irreversible ensefalopati, interlökin-2 kapiller
  kaçis sendromuna neden olarak beyinde ödem ve
  buna bagli ensefalopati yapar

33
Kanser tedavisinin Yan etkileri

• III- Kanserli hastalarda ortaya çikan
  infeksiyonlar
• IV- Kanserli hastalarda gelisen vasküler
  komplikasyonlar

• Koagülasyon artisi (enfarkt)
• NBTE
• DIK
• Venöz enfarkt
• Büyük damar basisi
• Leptomeningiyal tutulum basisi
• Tümör embolisi
• Tedaviye bagli

• Koagülasyon azalmasi (kanama)
• Tüketim koagülopatisi
• Trombositopeni ( KI tutulumu )
• Faktör eksikligi ( KC tutulumu )
• Tümör içi kanama
• Tedavi ile ilgili

34
Kök hücre tx komplikasyonlari

• Hematopoeitik kök hücre transplantasyonunda
• Infeksiyon
• Serebral enfarkt (4, NBTEye bagli)
• Intraserebral hemoraji (32)
• Immunsupresan ilaçlarin yan etkileri
• Paraneoplastik sendrom, dermatomiyozit ve
  miyastenia gravis görülebilir

35
(No Transcript)
36

• Tesekkürler