Dr. Marina Parigi

1

SCOMPENSO CARDIACO CRONICO
TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia,
26/10/2013

• Dr. Marina Parigi

2
TERAPIA DELLINSUFFICIENZA CARDIACA
OBIETTIVI A BREVE TERMINE
Riduzione sintomatologia
DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE
OBIETTIVI A LUNGO TERMINE
Prolungamento sopravvivenza
ACE- INIBITORI b BLOCCANTI INIBITORI
RECETTORIALI A II ANTIALDOSTERONICI
INIBITORI NEURO-UMORALI
3
FARMACI ANTI NEURO-UMORALI
Negli ultimi 30 anni il maggiore progresso nel
trattamento dellinsufficienza cardiaca cronica è
stato lutilizzo di farmaci ANTI NEURO-UMORALI
che determinano un miglioramento della prognosi.
4
SCOMPENSO CARDIACO
Volemia
MECCANISMI COMPENSATORI

FC
Aumento contrattilità Ipertrofia miocardica
SISTEMI NEURO-UMORALI
PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE
RIMODELLAMENTO DETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA
PROGRESSIONE SINDROME
5
FARMACI ANTI NEURO-UMORALI

• ACE-INIBITORI
• BETA-BLOCCANTI
• INIBITORI RECETTORIALI DELLANGIOTENSINA
• ANTIALDOSTERONICI

6
ACE-INHIBITORS A cornerstone in the treatment of
heart failure
Editorial VHeFT II and SOLVD Treatment
Braunwald, NEJM 1991 325 351-53
7
Trials clinici con ACE-inibitori
8
CONSENSUS 10-year follow-upAll randomized
patients, original and follow-up
Mortality
1.0
0.9
0.8
p0.008
0.7
0.6
Placebo
0.5
Enalapril
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Year
Swedberg et al, EHJ 1999
9
Garg R et al JAMA 1995 273 1450-1456
10
INDICAZIONI DEGLI ACE-I
Sono raccomandati , in aggiunta ad un
beta-bloccante, in tutti i pazienti con EF ?
40 per ridurre il rischio di ospedalizzazione
per peggioramento dello scompenso e di morte
prematura. (classe I, A) Linee Guida ESC 2012
11
INDICAZIONI DEGLI ACE-I
Devono essere somministrati solo nei pazienti con
adeguata funzione renale (creatininemia
inferiore o uguale a 2.5 mg/dl o clearance a 30
ml) e normali livelli serici di potassio Linee
Guida ESC 2012
12
EFFETTI COLLATERALI

• TOSSE (5-10)
• ANGIOEDEMA (lt1)
• IPOTENSIONE
• INSUFFICIENZA RENALE
• IPERPOTASSIEMIA

13
MODALITA DI IMPIEGO DEGLI ACE-I

• INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERA
• RIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMA
• INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE

• N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA
• a 1-2 settimane dallinizio della terapia
• a 1 e 4 settimane dallaumento della dose
• a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim.
• ogni 6 mesi successivamente
• 
  Linee Guida ESC 2008

14
POSOLOGIA
15
EFFETTI COLLATERALI
In corso di terapia con ace-inibitori se
CREATININEMIA 3-3.5 mg/dl dimezzare la dose se
gt 3.5 mg/dl interrompere il trattamento se
POTASSIEMIA gt 5.5 mmol/l dimezzare la dose se gt 6
mmol/l interrompere il trattamento

LG ESC 2008
16
CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I

• STORIA DI ANGIOEDEMA
• STENOSI BILATERALE DELLA. RENALE
• POTASSIEMIA gt 5 mEql/l
• CREATININEMIA gt 2.5 mg/dl
• STENOSI AORTICA SEVERA

17
I BETA BLOCCANTI CEANCORA RAGIONE DI TEMERLI ?
18
Effetti sfavorevoli delliperattivazione simpatica

• Downregulation dei recettori beta1
• Cardiotossicità (apoptosi, necrosi)
• Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento
  ventricolare)
• Tachicardia (ischemia miocardica, tempo di
  riempimento ventricolare)
• Aumento di PA per vasocostrizione periferica
• Induzione tachiaritmie
• Attivazione RAAS

19
Differenze farmacologiche dei b-bloccanti
approvati per lo scompenso cardiaco
Blocco Blocco Blocco ISA
Effetti b1 b2
a1 ancillari
Carvedilolo -
Metoprololo - - -
- Bisoprololo - - -
- Nebivololo - - -

antiossidante, antiproliferativo proprietà
vasodilatanti (nitrossido)
20
I grandi trials con beta bloccanti nello
scompenso cardiaco
TRIAL (anno) Farmaco PAZ(n.) Eziologia NYHA (I-IV) FE () FUP (mesi)
MDC (93) Metoprololo 383 Idiopatica II-III 22 5
CIBIS (94) Bisoprololo 641 Mista III 25 21
ANZ trial (95) Carvedilolo 415 Ischemica I-III 29 18
US-Trial (96) Carvedilolo 1094 Mista II-III 23 6,5
CIBIS II (99) Bisoprololo 2647 Mista III 27 16
MERIT-HF (99) Metoprololo 3991 Mista II-III 28 12
RESOLVD (00) Metoprololo 426 Ischemica I-IV 28 6
BEST (01) Bucindololo 2708 Ischemica III-IV 23 24
COPERNICUS (01) Carvedilolo 2289 Mista III-IV 19 10,4
CAPRICORN (01) Carvedilolo 1959 Ischemica I-III 32 16
SENIORS (05) Nebivololo 2128 Mista I-IV 33 21


21
(No Transcript)
22
b blockade in patients with heart failureEffects
on total mortality and sudden death
CIBIS-II (n2647)
MERIT-HF (n3991)
US Carvedilol (n1014)

Sudden
Sudden
Sudden
Total
Total
Total
17.3
11.8
10.8
7.8
7.2
6.6
6.3
3.8
3.9
3.6
3.2
1.7
p0.0001
p0.001
p0.001
p0.04
p0.0001
p0.0002
Carvedilol
Placebo
Bisoprolol
Metoprolol
23
CAPRICORN, Lancet 2001 357 1385-90.
24
CAPRICORN, Lancet 2001 357 1385-90.
25
(No Transcript)
26
E importante iniziare la terapia SOLO in
pazienti stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO BASSE,
seguite da incrementi graduali (raddoppiare la
dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la
risposta clinica), sino a raggiungere la dose
target o, comunque, la massima dose tollerata.
POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI
27
(No Transcript)
28
Allinizio della terapia lazione cronotropa e
inotropa negativa di questi farmaci può
condizionare un transitorio peggioramento dei
segni e sintomi di scompenso, determinare
bradicardia, ipotensione, astenia. E necessario
pertanto nella fase di titolazione un quotidiano
controllo del peso corporeo e, ad ogni incremento
della posologia, di FC e PA. Gli effetti
favorevoli compaiono DOPO TRE MESI DI TRATTAMENTO
29

• Dopo un episodio di scompenso cardiaco la
  posologia del beta-bloccante deve essere ridotta.
• Il beta-bloccante deve essere interrotto
  temporaneamente solo in caso di shock o severa
  ipoperfusione
• SEMPREconsiderare la reintroduzione/aumento della
  dose del beta-bloccante quando il paziente si è
  stabilizzato

30
CONTROINDICAZIONI ALLUSO DEI BETA BLOCCANTI

• BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia con
  b2 agonisti o steroidi)
• BAV di I grado con PRgt280 msec o BAV di II grado
  tipo Mobitz 2 e di III grado, anche parossistici
• FClt50 bpm
• Ipotensione con PASlt90 mmHg
• Classe NYHA IV avanzata di grado severo o in
  terapia con inotropi per via e.v.

31
Luso dei beta bloccanti nei pazienti affetti da
scompenso cardiaco può rendersi problematico per
le controindicazioni, la difficoltà nella
titolazione dei farmaci, la presenza di pazienti
che, in alcuni casi, peggiorano con la terapia.
32
Un gran numero di trials ha dimostrato che, nei
pazienti con scompenso cardiaco, i betabloccanti
aumentano la sopravvivenza, riducono le
ospedalizzazioni e migliorano il quadro clinico e
la qualitàdella vita.
33
I beta bloccanti dovrebbero fare parte
integrante dellarsenale terapeutico del
paziente con scompenso cardiaco cronico.
34
I beta-bloccanti rappresentano una ulteriore
importante freccia nella faretra delle terapie
farmacologiche dello scompenso cardiaco
E. Braunwald, N Engl J Med 2001 344 1711-12.
35
INDICAZIONI DEI BETA-BLOCCANTI
Sono raccomandati , in aggiunta ad un ACE-i (o
ARB se lACE-i non è tollerato) , in tutti i
pazienti con EF ? 40 per ridurre il rischio di
ospedalizzazione per peggioramento dello
scompenso e di morte prematura. (classe I,
A) Linee Guida ESC 2012
36
ALDOSTERONE

• fibrosi miocardica e vascolare
• riassorbimento sodio e ritenzione idrica ed
  escrezione di potassio a livello del nefrone
  distale
• stimolo alla sete (anche Angio II)
• attivazione simpatica e inibizione parasimpatica
• disfunzione barorecettoriale

37
RALES. NEJM 1999 341 709-17.
38
(No Transcript)
39
ANTIALDOSTERONICI

• Sono raccomandati nei pazienti con EF ? 35 ,
  scompenso cardiaco avanzato (classe NYHA III-IV)
  in presenza di dosaggio ottimale di
  beta-bloccante e ACE-i o ARB (ma non di ACE-i
  associato ad ARB).
• Linee guida ESC 2008

40
ANTIALDOSTERONICI

• STUDIO AREA IN CHF
• CANRENONE (50 mg al giorno) in pazienti con
  scompenso lieve-moderato (classe NYHA II)
• riduzione del rimodellamento ventricolare
  sinistro, della classe NYHA, dei livelli di BNP,
  della morte e ospedalizzazioni per cause
  cardiovascolari

41
ANTIALDOSTERONICI

• STUDIO EMPHASIS-HF
• EPLERENONE (fino a 50 mg al giorno) in
  pazienti con classe NYHA II, EF ? 30 (? 35
  se durata del QRS superiore a 130 msec), con
  ospedalizzazione nei sei mesi precedenti o
  elevato BNP
• riduzione del 27 di mortalità
  cardiovascolare o ospedalizzazione per scompenso,
  riduzione della mortalità per tutte le cause
  (24), della mortalità cardiovascolare (24),
  delle ospedalizzazioni per ogni causa (23),
  delle ospedalizzazioni per scompenso (42).

42
ANTIALDOSTERONICI

• Sono raccomandati nei pazienti con EF ? 35 ,
  persistenti sintomi (classe NYHA II-IV)
  nonostante trattamento con un ACE-i (o un ARB se
  lACE-i non è tollerato) ed un beta-bloccante,
  per ridurre il rischio di ospedalizzazione per
  scompenso cardiaco e di morte prematura.
• (Classe I, A)
• 
  Linee guida ESC 2012

43
CONTROINDICAZIONI

• CREATININEMIA gt 2.5 mg/dl o CLEARANCE lt 30
  ml/min
• POTASSIEMIA gt 5 mEq/L

SE CLEARANCE DELLA CREATININA lt 50
mL/min ridurre la dose iniziale di spironolattone
a 12.5 mg
44
EFFETTI COLLATERALI

• IPERPOTASSIEMIA
• INSUFFICIENZA RENALE
• GINECOMASTIA

• N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA
• a 3 giorni dallinizio della terapia
• a 1 settimana
• una volta al mese per i primi 3 mesi
• ogni 3 mesi (linee guida
  ESC 2008)

45
ACE escape
Inibizione incompleta da parte degli
ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina
tissutali
Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli
plasmatici di angiotensina II e di aldosterone
Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative

• antagonisti dellaldosterone
• bloccanti dei recettori dellangiotensina II

46
(No Transcript)
47
Angiotensin System

• Vasoconstriction
• Cell growth
• Na/H20 retention
• Sympathetic activation
• Aldosterone

Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE)
Angiotensinogen
Renin
AT1
Angiotensin I
Angiotensin II
AT2
ACE

• Vasodilation
• Antiproliferation(kinins)

Bradykinin
Inactive Fragments
Cough, Angioedema
B2
? Preconditioning
48
Losartan Heart Failure Survival StudyELITE
IIStudy Design
NYHA II-IV EF ?40 N3152
LOSARTAN 50 mg Daily (N1578)
CAPTOPRIL 50 mg 3 times daily (N1574)
Primary Endpoint All-Cause Mortality

• J Card Fail 1999

49
ELITE II- Primary Endpoint All-Cause Mortality
-
Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 over 1.5
years Losartan (n-1578) 280 Events 17.7 over
1.5 years
Probability of Survival
p0.16
Average Mean Mortality Rate 11.0 per year
0 100 200 300
400 500 600 700
Days of Follow-up
Pitt, B. et al, Lancet 2000 3551582-87
50
Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE
IIWithdrawal for Adverse Experience (Excluding
Death)
20

p?0.001
15
of Patients
10

5

0
Any AE
Drug-Related AE
Cough
HF
Preliminary Results - AHA 99
51
ARBs Post MI

• OPTIMAAL (2002) VALIANT (2003)
• Comparators Losartan Valsartan Captopril Captop
  ril Valsartan Captopril
• Endpoint All-cause mortality

52
ELITE II CONCLUSIONS
ELITE II did not confirm the hypothesis that
losartan was superior to captopril in improving
survival in patients with heart failure due to
systolic left ventricular dysfunction
ELITE II did confirm that losartan was
significantly better tolerated than captopril
with fewer discontinuations due to adverse
experiences
53
ELITE IIIMPLICAZIONI

• Gli ACE-inhibitori rimangono la terapia di prima
  scelta
• Gli antagonisti dellangiotensina II possono
  essere considerati in patienti nei quali gli
  ACE-inhibitori non sono tollerati

54
ARB

• Sono raccomandati per ridurre il rischio di
  morte prematura e la necessità di ricovero per
  aggravamento dello scompenso cardiaco nei
  pazienti con EF ? 40 intolleranti agli
  ace-inibitori per tosse i pazienti dovrebbero
  ricevere anche un beta-bloccante ed un
  antialdosteronico .
• (classe I, A) Linee Guida
  ESC 2012

55
CHARM Programme
3 component trials comparing candesartan to
placebo in patients with symptomatic heart failure
CHARM Added
CHARMPreserved
CHARMAlternative
n2028 LVEF 40ACE inhibitor intolerant
n2548 LVEF 40ACE inhibitor treated
n3025 LVEF gt40ACE inhibitor treated/not
treated
Primary outcome for each trial CV death or CHF
hospitalisation
Primary outcome for Overall Programme All-cause
death
56
CHARM-AlternativePatient disposition
57
CHARM-Alternative CV death or CHF hospitalisation

50
406 (40)
Placebo
40
334 (33)
30
Candesartan
20
10
HR 0.77 (95 CI 0.67-0.89), p0.0004Adjusted HR
0.70, plt0.0001
0
0
1
2
3
years
3.5
Number at risk Candesartan 1013 929 831 434 122 P
lacebo 1015 887 798 427 126
58
Is the combination of an ARB and ACE-inhibitor
more efficacious than ACE-inhibitor monotherapy ?

• AMI VALIANT 2002
• CHF Val-HeFT 2000 CHARM 2002

59
Valsartan Heart Failure Trial
60
Study Design
5010 patients ?18 yr EFlt40 NYHA IIIV
Receiving Standard Therapy including ACE
inhibitors,diuretics digoxin, ?-blockers,(stratifi
ed randomization)
Randomized to
Valsartan40 mg bid titrated to160 mg bid
Placebo
906 deaths (events reported)
J. N. Cohn et. al, J. Card. Fail. 1999 5
155-160
61
Val-HeFT All-Cause Mortality
Survival Probability
1.00
0.95
0.90
P 0.8
0.85
Valsartan
0.80
Placebo
0.75
0.70
0
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Time Since Randomization (mo)
Cohn JN et al. N Engl J Med. 20013451667-1675.
62
Val-HeFT Heart Failure-Related Hospitalizations
Valsartan
Placebo
Event-Free Probability
27.5 risk reduction
P lt0.00001
3
6
9
12
15
18
21
24
27
0
30
Months
First hospitalization. Cohn JN et al.
Circulation. 20001022672b.
63
Combined Morbidity/Mortality in subgroups
Favors Valsartan
Favors Placebo
Patients
All Patients
100
47
lt 65
³
65
53
Male
80
Female
20
EF lt 27
50
50
EF
³
27
ACEI (Yes)
93
ACEI (No)
7
BB (Yes)
35
BB (No)
65
IHD (Yes)
57
IHD (No)
43
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1.1
1.2
1.3
1.4
64
CHARM Programme
3 component trials comparing candesartan to
placebo in patients with symptomatic heart failure
CHARM Added
CHARMPreserved
CHARMAlternative
n2028 LVEF 40ACE inhibitor intolerant
n2548 LVEF 40ACE inhibitor treated
n3025 LVEF gt40ACE inhibitor treated/not
treated
Primary outcome for each trial CV death or CHF
hospitalisation
Primary outcome for Overall Programme All-cause
death
65
CHARM-AddedPatient disposition
66
CHARM-Added CV death or CHF hospitalisation

50
538 (42.3)
Placebo
40
483 (37.9)
30
Candesartan
20
10
HR 0.85 (95 CI 0.75-0.96), p0.011Adjusted HR
0.85, p0.010
0
0
1
2
3
years
3.5
Number at risk Candesartan 1276 1176 1063 948 457
Placebo 1272 1136 1013 906 422
67
CHARM-Added Secondary outcomes
Cande-sartan
Placebo
p-value
CV death 302 347 CHF hospitalisation 309
356 CV death, CHF hosp, 495 550 MI CV
death,CHF hosp, 512 559 MI, stroke CV
death,CHF hosp, 548 596 MI, stroke, revasc
0.029
0.014
0.010
0.020
0.015
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
candesartan better
Hazard ratio
placebo better
68
CHARM-Added Prespecified subgroups, CV death
or CHF hosp
p-value for treatment interaction
Candesartan
Placebo
Beta- Yes 223/702 274/711blocker No 260/574 264/
561 Recom. Yes 232/643 275/648dose
of No 251/633 263/624ACE inhib. All
patients 483/1276 538/1272
0.14
0.26
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
candesartan better
Hazard ratio
placebo better
69
VALIANT Trial Design
Eligible Patients
1
Acute MI gt12 hours and lt10 days
2
Signs or symptoms of CHF or LVD
Stepwise titration,
Randomize (N 14,808)
maximum tolerated dose
Target
Doses
C
Captopril
Valsartan
50 mg tid
C
Captopril
50 mg
tid

V
80 mg bid
50 mg tid
160 mg bid
V
80 mg bid
50 mg
Primary End Point All-Cause Mortality
Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000140727-50.
70
(No Transcript)
71
ARB ASSOCIATI AD ACE-I

• Sono raccomandati per ridurre il rischio di
  ricovero per aggravamento dello scompenso
  cardiaco nei pazienti con EF ? 40 e sintomi
  persistenti (classe NYHA II-IV) nonostante
  trattamento con un ACE-i ed un beta-bloccante che
  non tollerano un antialdosteronico.
• (classe I, A)
• 
  Linee Guida ESC 2012

72
ARB

• Sono raccomandati nei pazienti con
  persistente sintomatologia (classe NYHA II-IV)
  nonostante terapia ottimale con ACE-inibitori e
  beta-bloccanti a condizione che non ricevano
  anche antialdosteronici, nei quali si sono
  dimostrati in grado di ridurre la necessità di
  ricovero per aggravamento dello scompenso
  cardiaco.
• (classe di raccomandazione I, livello di
  evidenza A) Linee Guida ESC
  2008

73
CONTROINDICAZIONI DEGLI ARB

• STENOSI BILATERALE DELLA. RENALE
• POTASSIEMIA gt 5 mEql/l
• CREATININEMIA gt 2.5 mg/dl

74
MODALITA DI IMPIEGO DEGLI ARB

• INIZIARE CON DOSI BASSE
• (Candesartan 4-8 mg/die Valsartan 40
  mg/bid)
• INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE

• N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA
• a un mese dallinizio della terapia
• a 1 e 4 settimane dallaumento della dose
• a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim.
• ogni 6 mesi successivamente
• 
  Linee Guida ESC 2008

75
DIURETICI

• Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina
  
• Fondamentali nei pazienti con evidenza di
  sovraccarico di volume
• Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza
  allesercizio fisico
• Sempre associati ad ace-inibitori e
  beta-bloccanti
• Un loro uso appropriato è elemento chiave per il
  successo degli
• altri farmaci. E necessario adeguamento
  della posologia dopo
• il raggiungimento del peso secco

EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATO DA
TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI
76
DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE)
DIURETICI DELLANSA FUROSEMIDE (SCOMPENSO
MODERATO)
AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE
O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE
AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE)
FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO
REFRATTARIO (EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE
CON INOTROPI EV)

77
Digoxin A neurohormonal mediator in heart failure
?

• unico inotropo non tachicardizzante
• azione vagomimetica
• riduzione attività adrenergica
• ridotta sintesi e secrezione di renina

Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991 84
2181-85
78
DIG Trial. NEJM, 1997 336 525-33.
79
DIG Trial. NEJM, 1997 336 525-33.
80

• La digitale è indicata
• nei pazienti con scompenso sintomatico, EF ? 40
  e fibrillazione atriale per ridurre la frequenza
  ventricolare (classe I, C)
• nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di
  scompenso cardiaco ed EF ? 40 per migliorare i
  sintomi e ridurre le ospedalizzazioni (classe
  IIa, B)

Linee Guida ESC 2008
81

• La digitale è indicata
• Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con
  scompenso cardiaco, EF ? al 45, in ritmo
  sinusale che non tollerano beta-bloccanti
  (ivabradina è una alternativa in pazienti con fc
  superiore o uguale a 70/min). I pazienti
  dovrebbero ricevere anche un ace-inbitore (o
  sartano) e un mineralcorticoide (o sartano).
• (classe IIb,B)

Linee Guida ESC 2012
82

• La digitale è indicata
• Per ridurre le ospedalizzazioni nei pazienti con
  scompenso cardiaco, EF ? 45, con sintomi
  persistenti (NYHA II-IV) nonostante trattamento
  con beta-bloccanti, ace-inibitori (o sartani) e
  un mineralcorticoide (o sartano).
• (classe IIb,B)

Linee Guida ESC 2012
83
POSOLOGIA

• 0.25-0.125 mg/dì, dosi inferiori nei pazienti
  anziani, con disfunzione renale o con basso peso
  corporeo (0.125-0.0625)
• Concentrazione plasmatica raccomandata
  0.6-1.2 ng/ml

Linee Guida ESC 2008
84
VASODILATATORI

• Non hanno indicazione specifica nello scompenso
  cardiaco cronico.
• Terapia aggiuntiva in caso di angina o
  ipertensione arteriosa (classe IA).
• Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.

85
IPERTENSIONE E SCOMPENSO

• STEP1 ACE-I (o ARB), beta-bloccanti e
  mineralcorticoidi (classe I A)
• STEP 2 diuretico tiazidico (o se già in terapia
  con diuretico tiazidico passare a diuretico
  dellansa) (classe I C).
• STEP 3
• amlodipina (classe I A)
• Idralazina (classe I A)
• Felodipina (classe IIa, B)
• Moxonidina (classe III, B) aumentata
  mortalità
• Bloccanti alfa adrenergici (classe III
  A)attivazione NO, ritenzione idrica,
  peggioramento scompenso

86
(No Transcript)
87
Criteri di inclusione

• ?18 anni
• Scompenso cardiaco di natura ischemica/non-ischemi
  ca
• Class NYHA dalla II alla IV
• Disfunzione ventricolare sinistra (FE ?35)
• FC ?70 bpm
• Ritmo sinusale
• Documentata ospedalizzazione per peggioramento di
  scompenso cardiaco ? 12 mesi

Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail.
20101275-81.
88
Pazienti
6.558 randomizzati
3.268 Ivabradina
3.290 placebo
3.241 analizzati 2 persi al follow-up
3.264 analizzati 1 perso al follow-up
Lancet. Online 29-08-2010
89
Caratteristiche basali
Ivabradina 3.241 Placebo 3.264
Età media (anni) 60,7 60,1
Maschi, 76 77
Eziologia ischemica, 68 67
NYHA II, 49 49
NYHA III/IV, 51 51
Precedente IM, 56 56
Diabete, 30 31
Ipertensione, 67 66
Lancet. Online 29-08-2010
90
Disegno dello studio
Ivabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bid
Ivabradina 5 mg bid
in base a FC e tollerabilità
Screening 7 a 30 gg
Placebo, bid
D0
D14
D28
Ogni 4 mesi
M4
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail.
20101275-81.
91
End-point primario
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per
scompenso cardiaco
Placebo
N 6.505 NYHA II-IV
- 18
Ivabradina
p lt 0,0001
In aggiunta a Beta-bloccanti (89),
ACE-inibitori (91), Diuretici (90)
Lancet. Online 29-08-2010
92
End-point primario
Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per
scompenso cardiaco
40
Placebo
N 6.505 NYHA II-IV
- 18
30
Rischio di eventi ()
Ivabradina
20
p lt 0,0001
10
Mesi
0
0
6
12
18
24
30
3
In aggiunta a Beta-bloccanti (89),
ACE-inibitori (91), Diuretici (90)
Lancet. Online 29-08-2010
93
Ospedalizzazione per scompenso
Rischio di eventi ()
30
Placebo
- 26
20
Ivabradina
10
p lt 0,0001
Mesi
0
0
6
12
18
24
30
In aggiunta a Beta-bloccanti (89),
ACE-inibitori (91), Diuretici (90)
Lancet. Online 29-08-2010
94
Sottogruppi prespecificati
Età lt65 anni 65 anni
Sesso Maschi Femmine
Beta-bloccanti No Si
Eziologia dello scompenso cardiaco
Non-ischaemico Ischaemico
Classe NYHA NYHA II NYHA III or IV
Diabete No Si
Ipertensione No Si
FC basale lt77 bpm 77 bpm
1.5
1.0
0.5
Hazard ratio
A favore di Ivabradina
A favore di Placebo
Lancet. Online 29-08-2010
95
Effetti collaterali
Pazienti con Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali
Ivabradina N3.232, n () Ivabradina N3.232, n () Ivabradina N3.232, n () Placebo N3.260, n () Placebo N3.260, n ()
Bradicardia sintomatica 150 (5) 150 (5) 32 (1) 32 (1) 32 (1) 32 (1)
Bradicardia asintomatica 184 (6) 184 (6) 48 (1) 48 (1) 48 (1) 48 (1)
Fosfeni 89 (3) 89 (3) 17 (1) 17 (1) 17 (1) 17 (1)
Visione confusa 17 (0.5) 17 (0.5) 7 (0.2) 7 (0.2) 7 (0.2) 7 (0.2)



Lancet. Online 29-08-2010
96
IVABRADINA

• Dovrebbe essere considerata per ridurre il
  rischio di ospedalizzazione per scompenso in
  pazienti in ritmo sinusale con un EF? 35, una
  frequenza cardiaca che rimane superiore o uguale
  a 70/bpm e persistenti sintomi (classe NYHA
  II-IV) nonostante trattamento con una dose target
  di beta-bloccante (o della massima dose
  tollerata), un ACE-i (o ARB) ed un
  antialdosteronico (o ARB).
• (classe IIa, B) Linee
  Guida ESC 2012

97
IVABRADINA

• Potrebbe essere considerata per ridurre il
  rischio di ospedalizzazione per scompenso in
  pazienti in ritmo sinusale con un EF? 35, una
  frequenza cardiaca che rimane superiore o uguale
  a 70/bpm che non tollerano beta-bloccanti. I
  pazienti dovrebbere ricevere anche un un ACE-i (o
  ARB) ed un antialdosteronico (o ARB).
• (classe IIa, B) Linee
  Guida ESC 2012

98
Antitrombotici

• Nello scompenso cardiaco associato a FA,
  pregresso evento tromboembolico o trombo
  ventricolare mobile è indicata la terapia
  anticoagulante (I, A)
• In presenza di sottostante coronaropatia sono
  raccomandati i farmaci antiaggreganti (IIa, B)
• Nei pazienti con pregresso infarto è raccomandato
  limpiego di aspirina o anticoagulanti orali
  (IIa, C)
• Non vi sono dimostrazioni sicure di un effetto
  favorevole dellaspirina sulla sopravvivenza dei
  pazienti con scompenso

99
Antiaritmici

• Gli antiartimici di classe I dovrebbero essere
  evitati in quanto pro-aritmici (III, B)
• I beta-bloccanti riducono il rischio di morte
  improvvisa nello scompenso cardiaco (I, A)
• Lamiodarone è efficace nella maggior parte delle
  aritmie ventricolari e sopraventricolari (I, A),
  ma non ha alcun effetto sulla sopravvivenza.
• I calcio antagonisti (Verapamil e Diltiazem) sono
  controindicati nei pazienti con ridotta EF del VS

100
N-3 PUFA

• Potrebbero essere considerati per ridurre il
  rischio di morte e di ospedalizzazione
  cardiovascolare in pazienti trattati con un ACE-i
  (o ARB), un beta-bloccante ed un
  antialdosteronico (o ARB).
• (classe IIb, B)
• 
  Linee Guida ESC 2012

101
N-3 PUFA

• STUDIO GISSI-HF PUFA
• 6975 pazienti in classe NYHA II-IV ed una EF ?
  40 (o superiore al 40 ma una ospedalizzazione
  per scompenso nellanno precedente).
• Il trattamento con n3PUFA rispetto a placebo
  ha ridotto dell8 la mortalità o
  lospedalizzazione per cause cardiovascolari
  (end-point composito). Non ha ridotto le
  ospedalizzazioni per scompenso.

102
N-3 PUFA

• STUDIO GISSI PREVENZIONE
• 11.324 pazienti arruolati dopo un recente
  infarto (entro i tre mesi precedenti).
• Il trattamento con n3PUFA rispetto a placebo
  ha ridotto del 10 lend-point composito di
  morte, infarto miocardico o stroke.

103
N-3 PUFA

• STUDIO OMEGA
• 3851 pazienti arruolati 3-14 giorni dopo un
  infarto miocardico
• Il trattamento con n3PUFA non ha mostrato
  benefici rispetto al placebo.

104
STATINE

• STUDIO CORONA
• 5011 pazienti ultrasessantenni con scompenso
  cardiaco sintomatico (classe NYHA II-IV) di
  eziologia ischemica con EF ? 40.
• Il trattamento con rosuvastatina non ha
  ridotto rispetto a placebo lend-point primario
  (morte cardiovascolare, infarto miocardico o
  stroke) né la mortalità totale.

105
STATINE

• STUDIO GISSI-HF STATIN
• 4574 pazienti con scompenso sintomatico
  (classe NYHA II-IV) di eziologia ischemica e non,
  con una EF ? 40 (o superiore al 40 ma una
  ospedalizzazione per scompenso nellanno
  precedente).
• Il trattamento con rosuvastatina 10 mg
  rispetto a placebo non ha ridotto lend-point
  primario di mortalità totale e lend-point
  composito di mortalità totale e ospedalizzazione
  per cause cardiovascolari

106
(No Transcript)
107
GRAZIE PER L'ATTENZIONE !!!