Terapia genica nelle malattie cardiovascolari

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Terapia genica nelle malattie cardiovascolari
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Applicazione della terapia genica nella patologia
umana
2006
2008
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Introduzione

• Le malattie cardiovascolari rappresentano ancora
  oggi la causa principale di morte nei Paesi
  Occidentali nonostante il miglioramento
  significativo nel controllo dei fattori di
  rischio, la disponibilità di terapie mediche
  convenzionali e invasive per il trattamento della
  malattia delle arterie coronarie (CAD) e della
  malattia vascolare periferica (PAD) e il
  miglioramento della prognosi dellinsufficienza
  cardiaca.
• La terapia genica sta emergendo come potenziale
  ulteriore arma terapeutica in particolare per i
  pazienti che non rispondono alle terapie
  convenzionali. (Isner, Nature 2002)

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Approcci Terapeutici

• Angiogenesi terapeutica per il trattamento
  della malattia vascolare periferica e della
  cardiopatia ischemica.
• Terapia genica per la prevenzione delliperplasia
  intimale causa di insufficienza dei grafts venosi
  impiegati nelle tecniche chirurgiche di by-pass e
  del fenomeno della restenosi intrastent post
  angioplastica.
• Attualmente langiogenesi terapeutica rappresenta
  la principale applicazione della terapia genica
  negli studi clinici altre aree di applicazione
  della terapia genica come la prevenzione
  dellaterosclerosi attraverso il controllo delle
  forme severe di iperlipidemia, il trattamento
  dellinsufficienza cardiaca, dellipertensione
  arteriosa, della re-stenosi post angioplastica e
  dellocclusione dei grafts vascolari sono
  progredite più lentamente.

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Vettori impiegati per il gene transfer nelle
patologie cardiovscolari
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Sistemi di trasferimento

• Al momento diversi metodi per il trasferimento
  locale dei geni sono stati sviluppati tra i
  quali
• (a) sistemi di trasferimento genico ex-vivo, come
  stents endovascolari rivestiti con cellule
  endoteliali geneticamente modificate che sono poi
  reimpiantati nei vasi bersaglio
• (b) trasferimento basato su tecnica chirurgica
  che comporta liniezione diretta dei geni in vasi
  bersaglio isolati chirurgicamente
• (c) trasferimento percutaneo che comporta la
  somministrazione diretta dei geni nel bersaglio
  attraverso unapproccio percutaneo
• (d) trasferimento genico basato su catetere.
• Di queste tecniche di trasferimento genico
  quella basata sullimpiego di cateteri sembra
  essere la più promettente per le applicazioni
  vascolari nella pratica clinica.

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Applicazione del trasferimento genico
vascolareVasculogenesi, Angiogenesi,
Arteriogenesi
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Angiogenesi Terapeutica
La strategia dellangiogenesi terapeutica è stata
impiegata nella malattia vascolare periferica e
nella malattia delle arterie coronariche sia in
modelli pre-clinici che successivamente in studi
clinici
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Malattia Vascolare Periferica Modello Pre-Clinico
Il modello favorito per lo studio della malattia
vascolare periferica è quello dellarto ischemico
realizzato nei topi, nei ratti e nei conigli.
Modello di arto ischemico nel ratto
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Ischemic Neoangiogenesis Enhanced by
ß2-AdrenergicReceptor Overexpression (Iaccarino
et al. Circ. Res. 2005)
Overespressione di ß 2AR nel muscolo
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Valutazione angiografica del flusso mediante TIMI
Frame Count (TFC)
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Valutazione del flusso mediante microdiluizione
di beadscolorate
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Esame istologico su muscolo tibiale ischemico
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Livelli di VEGF
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Risultati

• Linserimento nellarteria femorale
• comune delladenovirus codificante per
• il ß2AR-wt provoca
• A)miglioramento emodinamico testimoniato dalle
  angiografie e dalla diluizione con beads
  colorate.
• B)recupero nella densità dei capillari rivelato
  dallanalisi istologica.

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Malattia vascolare periferica Studi Clinici
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Malattia delle arterie coronaricheStudi
Preclinici
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Terapia genica della CAD-Studi Clinici
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Prevenzione delliperplasia intimale

• La terapia genica ha un ruolo potenziale
  mediante unazione sui seguenti punti
• 1. Modulazione della migrazione delle cellule
  muscolari lisce
• 2. Modulazione della proliferazione delle cellule
  muscolari lisce
• 3. Apoptosi delle cellule muscolari lisce
• 4. Accelerazione del processo di
  re-endotelizzazione e miglioramento della
  funzione endoteliale.

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Prevenzione delliperplasia intimale
Studi Preclinci
Studi Clinici
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Conclusioni

• La terapia genica per i pazienti con malattia
  cardiovascolare refrattaria o ricorrente è stata
  oggetto di indagini accurate. Anche se
  lefficacia è stata dimostrata in modelli animali
  e la sicurezza è stata evidenziata in studi di
  fase 1 nelluomo, prove univoche sulla sua
  efficacia non sono state fornite da studi
  placebo-controlli.
• Il motivo di ciò non è chiaro ma approcci futuri
  richiederanno lottimizzazione dei vettori,
  limpiego di geni alternativi e/o famiglie di
  geni e limpiego di sistemi di trasferimento
  efficaci nel garantire un trasferimento
  localizzato del gene nel tessuto bersaglio.

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Letture consigliate

• Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis
  (Peter Carmeliet, Nature 2000)
• Imaging of vascular gene therapy (Xiaoming Yang,
  RSNA 2003)
• Ischemic Neoangiogenesis Enhanced by
  ß2-AdrenergicReceptor Overexpression (Iaccarino
  et al. Circ. Res. 2005)
• Current Status of Cardiovascular Gene Therapy
  (Tuomas T Rissanen and Seppo Yla-Herttuala,
  Molecular Theraphy 2007)
• Cardiovascular gene therapy current status and
  therapeutic potential (MM Gaffney, SO Hynes, F
  Barry and T OBrien, BJP 2007)