Infezione da CMV

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Infezione da CMV

• Aspetti clinici

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Elementi virologici

• ß-herpesvirus
• Fra i virus che infettano luomo HCMV dispone del
  genoma più esteso, 240 kbasi con codifica di 230
  proteine
• La replicazione è lenta, ma simile a quella di
  HSV, con lattivazione sequenziale di prodotti
  genici immediate early, early e late

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Eterogeneità

• CMV dimostra una considerevole polimorfismo
  genomico e fenotipico
• Lanalisi del DNA virale consente di identificare
  diversi ceppi (utilità epidemiologica)
• Variazioni antigeniche sono state documentate ma
  non sono importanti ai fini classificativi o
  clinici

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Fluidi e cellule implicati nellinfezione

• CMV può essere isolato da
• saliva
• secrezioni cervicali
• seme
• urine
• leucociti

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Epidemiologia

• HCMV infetta solo luomo, ma è ubiquitario
• Nei Paesi economicamente evoluti il 50 degli
  adulti è portatore di anticorpi specifici
• La sieroprevalenza nel primo quinquennio di vita
  è 10-15, elevandosi nel giovane adulto

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Escrezione del virus

• Prolungata nel caso di bambini infettati in sede
  connatale o perinatale (anche per oltre 5 anni)
• La trasmissione ai coetanei nellasilo è stata
  documentata
• Anche gli adulti che siano affetti da infezione
  primaria o da riattivazione, soprattutto se
  immunodepressi, possono eliminare per lunghi
  periodi il virus

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Trasmissione

• Contatto mucoso (bacio)
• Atto sessuale
• Contagio verticale
• Via parenterale (leucociti), trapianto dorgano

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Infezione primaria e latenza

• CMV ha la capacità di causare uninfezione
  primaria acuta, permanendo quindi nellorganismo
  ospite in stato latente
• Leucociti, endotelio, tubuli renali e ghiandole
  salivari possono dare ricetto al virus latente o
  in forma lentamente replicativa.
• Il virus latente è infettante

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Riattivazione

• Lattivazione virale dallo stato latente può aver
  luogo
• dopo immunosoppressione,
• in corso di altri eventi morbosi,
• in seguito alluso di agenti chemioterapici

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Infezione secondaria

• Consiste nella riattivazione di uninfezione
  latente, oppure
• nella reinfezione causata da un nuovo ceppo virale

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Latenza ed impatto sullimmunità

• I meccanismi che controllano la latenza non sono
  noti
• Il virus deprime lespressione di antigeni del
  complesso maggiore distocompatibilità,
  prevenendo la lisi cellulare mediata
  immunologicamente
• Questo può contribuire alla persistenza del virus
  nellorganismo

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Patogenesi delle lesioni dorgano

• Causate direttamente dalleffetto citopatico
  virale o indirettamente dalla risposta
  immunitaria
• Un esempio del primo meccanismo è la retinite
  nellimmunodepresso grave (effetto benefico del
  ganciclovir)
• Nella polmonite la replicazione virale nel
  tessuto polmonare è modesta, linfiammazione è
  intensa e la sintomatologia è minacciosa per la
  vita

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Tropismo endoteliale?

• Linfezione da CMV è stata collegata a diverse
  malattie vascolari
• vasculopatia post-trapianto
• ristenosi
• aterosclerosi

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Meccanismi

• Un prodotto genico di CMV (IEA2) sarebbe in grado
  di bloccare un fattore che controlla la
  progressione nel ciclo cellulare, p53
• US28 (codificante un omologo di un recettore per
  le chemochine) sembra mediare la migrazione di
  cellule muscolari lisce in presenza di chemochine
  C-C

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Tropismo endoteliale

• Il virus selvaggio è provvisto di un fattore che
  conferisce tropismo verso le cellule endoteliali
  umane
• Tale fattore può transcomplementare il ceppo
  Toledo (difettivo quanto a capacità di infettare
  le cellule endoteliali)
• Detto fattore svolge un ruolo durante gli eventi
  successivi alla penetrazione del virus nella
  cellula

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Diagnosi

• Può essere accertata con metodi indiretti
  (aumento del titolo anticorpale) o diretti
  (cito/istopatologia, isolamento del virus da
  sangue, urine o altri fluidi, determinazione
  quantitativa dellantigenemia pp65)
• E recente lintroduzione di procedimenti
  molecolari (PCR)

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Quadro clinico

• La prima infezione è spesso asintomatica nel
  soggetto immunocompetente, o può consistere in
  una sindrome mononucleosica (giovane adulto)
• Può essere grave nel neonato, producendo esito
  letale o lesioni insidiosamente evolutive

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Sindrome mononucleosica

• Comprende febbre, linfadenopatia, linfocitosi
  relativa, linfocitosi atipica.
• Rispetto a quella da EBV mancano gli anticorpi
  eterofili, è infrequente o modesta langina,
  minore l'interessamento linfonodale e splenico
• Si calcola che il 21 delle sindromi
  mononucleosiche siano da CMV

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Alterazioni ematologiche

• La percentuale dei linfociti varia da 55 a 86,
  mentre quella dei linfociti atipici da 12 a 55
• Come nelle forme da EBV, sono frequenti anomalie
  immunologiche transitorie (agglutinine fredde,
  crioglobulinemia mista, anticorpi antinucleo,
  attività anticomplementare)
• Talora trombocitopenia, anemia emolitica

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Malattia dorgano e dapparato nellimmunocompeten
te

• Epatocitolisi lieve (regolarmente presente)
• Guillain-Barrè
• miocardite
• eruzioni cutanee
• trombocitopenia, anemia emolitica
• Altre forme osservabili nellimmunodepresso (poco
  comuni ed in forma tipicamente lieve)

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Malattia sistemica nellimmunodepresso

• La malattia citomegalica si manifesta più spesso
  come sindrome da CMV con
• febbre prolungata oltre le 48 ore
• malessere
• leucopenia, linfocitosi atipica
• epatosplemomegalia
• mialgie, artralgie

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Malattia dorgano nellimmunodepresso

• In forma frequentemente grave possiamo osservare
  soprattutto nellimmunodepresso
• polmonite
• malattia gastrointestinale
• epatite
• retinite (AIDS)
• encefalite
• poliradiculopatia e miopatia (AIDS)

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Polmonite da CMV

• Lapparato respiratorio non è interessato
  nellinfezione primaria dellimmunocompetente
• Limmunocompromesso (soprattutto il trapiantato)
  può andare incontro ad impegno polmonare spesso
  si manifestano anche segni di rigetto
• Il quadro è grave soprattutto dopo trapianto di
  MO

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Clinica e radiologia

• Febbre, tosse non produttiva, dispnea ipossia si
  delineano in un periodo di alcuni giorni - due
  settimane
• Laspetto radiografico è interstiziale piuttosto
  che alveolare...
• con fine ombreggiatura a vetro smerigliato ai
  campi medio-inferiori

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Diagnosi

• La diagnosi virologica è resa difficile
  dallincerta interpretazione di CMV nei secreti
  respiratori e nelle urine
• Spesso si identificano altri potenziali agenti
  eziologici nellescreato o nel broncolavaggio
• La biopsia polmonare può essere lunico mezzo
  diagnostico certo

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Trattamento della polmonite da CMV dopo trapianto
di MO

• Lefficacia del ganciclovir (GCV) è apparsa
  bassa, (sopravvivenza nel 10-38 dei casi)
• Lassociazione con Ig immuni e.v. ad alto
  dosaggio ha consentito di osservare risultati
  terapeutici migliori (sopravvivenza 52-69)
• Attualmente il trattamento raccomandato consiste
  in Ig GCV, sia pure in carenza di studi
  controllati

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Epatite

• Un lieve impegno epatitico è comune nella
  sindrome mononucleosica da CMV
• E caratteristica la presenza di cellule
  mononucleate infiltranti gli spazi portali e di
  microscopici granulomi con cellule giganti
• Lepatite da CMV è temibile nel trapiantato di
  fegato

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Sindrome di Guillain-Barré

• Descritta in associazione a mononucleosi da CMV a
  partire dal 1971
• In una serie di 94 casi di s. di Guillain-Barré è
  stata documentata uninfezione acuta da CMV in 10
  pazienti
• Tutti i pazienti avevano linfocitosi atipica e
  sono guariti spontaneamente
• Il ripristino della sensibilità precede il
  miglioramento motorio

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Poliradicolopatia miopatia

• Rappresenta linfezione del SNC causata da CMV in
  corso di AIDS
• Inclusioni caratteristiche sono state dimostrate
  nei nuclei delle cellule di Schwann
• Esordio con dolore rachideo (irradiazione
  radicolare e perianale)
• Segue paralisi flaccida ascendente con perdita
  del controllo sfinterico

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Alterazioni patologiche

• Alterazioni marcate riguardano la cauda equina e
  le radici lombosacrali con
• distruzione assonale, infiltrati di cellule
  mononucleate
• inclusioni virali nelle cellule di Schwann
• Il liquor presenta segni flogistici, potendo
  esservi un numero significativo di cellule
  polimorfonucleate coesiste modesta elevazione
  proteica e lieve abbassamento del glucosio

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Meningoencefalite

• Rara nellimmunocompetente con sindrome
  mononucleosica
• Spesso coesistono segni di interessamento motorio
  e sensitivo a tipo poiliradicolopatico
• La presenza di letargia e segni piramidali sono
  più indicativi di impegno encefalico
• Il liquor presenta segni di flogosi (moderato
  aumento dei linfociti)

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Aspetti diagnostici e terapeutici

• Nel paziente con AIDS non è rara la presenza di
  diversi agenti patogeni nel sistema nervoso
  centrale
• La ricerca del virus (PCR, coltura) nel liquor
  può essere decisiva ai fini diagnostici
• Il GCV è poco efficace

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Tratto gastrointestinale

• Frequente in AIDS in era pre-HAARTcon lesioni
  nodulari, a placca e ulcerate allesofago, allo
  stomaco e allintestino
• La colite da CMV può presentarsi come lesione
  ostruttiva
• Lulcera è solitamente superficiale la
  perforazione è tuttavia possibile

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Clinica e diagnosi

• La sintomatologia può comprendere anoressia,
  disfagia, epigastralgie, febbre, nausea, vomito,
  dolori addominali, diarrea ed emorragia digestiva
• La diagnosi si avvale dellendoscopia e della
  biopsia

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Colite

• Almeno il 5-10 dei pazienti con AIDS manifesta
  una colite da CMV
• Questa è linfezione opportunistica iniziale in
  circa un terzo dei pazienti
• Quasi tutti i malati lamentano dolori addominali
  e diarrea
• La colonscopia rivela eritema diffuso o focale,
  edema ed erosioni della mucosa

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Colonscopia

• Sono frequenti aree emorragiche e ulcere del
  diametro di 5-10 mm
• Alla biopsia si riconoscono cellule ingrossate
  con inclusioni intranucleari nellepitelio della
  mucosa, nelle cripte, nellendotelio
• Coesiste infiltrazione infiammatoria nella lamina
  propria
• La coltura del virus da materiale bioptico ha
  valore diagnostico

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Peso clinico

• In questi pazienti tipicamente coesistono diversi
  patogeni opportunisti (HSV, Candida,
  Cryptosporidium, MAC)
• Limportanza relativa di questi agenti nel
  causare il quadro complessivo è spesso di ardua
  definizione
• La slim disease in AIDS è solitamente
  attribuibile alla preminenza dellimpegno enterico

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Retinite

• Frequente nel paziente con AIDS e nel trapiantato
  renale
• Lesordio consiste in deterioramento del visus,
  inizialmente unilaterale, severo e progressivo
• Le alterazioni al fondo oculare sono
  caratteristiche

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Fondo oculare

• Inizialmente si notano piccole lesioni granulari
• Queste confluiscono in fiocchi di essudato,
  associati ad emorragie sparse
• Nelle forme avanzate il quadro istopatologico
  comprende necrosi retinica a tutto spessore

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• Latrofia cicatriziale può portare a distacco
  questo può aver luogo quando lattività
  dellinfezione è in fase di spegnimento per
  effetto della terapia antivirale
• La diagnosi è clinica
• La terapia si avvale di GCV ed altri agenti
• NellAIDS la prognosi si è trasformata con
  lavvento della HAART

51
Gravi alterazioni ematologiche

• Sono tipiche del neonato e consistono soprattutto
  in trombocitopenia ed anemia emolitica

52
CMV e trapianto

• Il virus
• ha effetto intrinsecamente immunosoppressivo e
  favorisce altre infezioni opportunistiche
• aumenta il rischio di rigetto dellallotrapianto
• contribuisce alla disfunzione del viscere
  trapiantato
• accelera levoluzione di lesioni aterosclerotiche
• aumenta il costo totale del trapianto

53
Trapianto e CMV

• Tutte le forme di trapianto maggiore sono
  soggette a rischio di infezione da CMV
• CMV è il patogeno isolato più frequentemente dopo
  trapianto di organo solido (OS)
• Sono a rischio i trapianti R e DR-
• La severità della malattia è in relazione con il
  grado di immunosoppressione

54
Predittori della malattia da CMV

• CMV mismatch (D/R-)
• uso di siero anti-T linfocitario
• metilprednisolone ad alto dosaggio

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Fattore tempo

• La malattia è acuta e severa soprattutto nei
  primi 100-120 giorni dopo il trapianto

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Prevalenza

• Una rassegna comprendente 16 studi e 1276
  pazienti sottoposti a trapianto renale ha
  documentato un alto tasso di infezione 70
  (mediana)
• La riattivazione nel sieropositivo era più
  frequente (84) dellinfezione primaria (52)

57
Fonte del contagio

• Linfezione primaria viene trasmessa con lorgano
  trapiantato o con il sangue trasfuso
• La riattivazione di virus latente è importante
  nel paziente sieropositivo

58
Sviluppi operativi

• La profilassi con GCV dei pazienti a rischio è
  stata impiegata largamente
• Lemergenza di malattia tardiva da CMV dopo
  trapianto di MO rappresenta un problema grave
• La terapia pre-emptive è stata proposta allo
  scopo di ridurre lemergenza di cloni ganR e di
  malattia tardiva da CMV

59
Organo trapiantato come fonte di infezione

• Lo sviluppo di infezione primaria è stata
  riportata con una frequenza di 83 nei
  seronegativi che ricevano un rene da donatori
  sieropositivi (D/R-)
• Quando il donatore è sieronegativo (D-/R-)
  lo stesso evento è raro
• Lanalisi genomica può documentare la
  trasmissione di un ceppo virale da donatore a
  ricevente

60
Terapia immunosppressiva

• I farmaci citostatici (come azatioprina e
  ciclofosfamide) svolgono un ruolo maggiore nella
  riattivazione di CMV
• I corticosteroidi da soli non promuovono
  linfezione, ma a dosaggio elevato sinergizzano
  con i citostatici
• Questo vale anche per ciclosporina e tacrolimus

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OKT3

• I regimi terapeutici che includono OKT3 aumentano
  la frequenza e la gravità della malattia da
  CMV...
• ...come pure le manifestazioni da più temibili
  causate da EBV (PTLD)

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Trapianto di midollo

• Limmunosoppressione è particolarmente profonda
  dopo il trapianto di midollo
• La complicanza severa più comune è una polmonite
  interstiziale entro i primi 120 giorni
• La letalità è elevata (84 nella serie di Myers,
  1986)
• La GVHD è più frequente in presenza di polmonite

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Trapianto di fegato

• Lepatite da CMV è un problema importante durante
  le prime 14 settimane
• Febbre prolungata, iperbilirubinemia, elevazione
  degli enzimi, possibile evoluzione
  nellinsufficienza epatica
• Lepatite da CMV può essere difficile da
  differenziare dal rigetto la distinzione è
  importante ai fini terapeutici

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GCV nel trapianto di fegato

• La profilassi con ganciclovir è apparsa efficace
  nel prevenire la malattia da CMV
• La somministrazione di ganciclovir orale nei
  primi 98 giorni è risultata efficace, seppure
  meno di quella endovenosa
• Leffetto tossico più importante è la
  mielosoppressione (peraltro meno importante che
  nellAIDS o nel trapiantato di MO)

65
Trapianto di rene

• La morbilità da CMV è la più bassa osservabile
  nei trapianti maggiori
• Linfezione primaria è chiaramente più espressiva
  di quella secondaria
• La malattia citomegalica si manifesta più spesso
  come sindrome da CMV con febbre prolungata
  oltre le 48 ore, malessere, leucopenia,
  linfocitosi atipica epatosplemomegalia, mialgie,
  artralgie

66
CMV e rigetto

• Pochi studi sono giunti alla conclusione che
  linfezione da CMV possa favorire il rigetto del
  trapianto di rene

67
Malattia dorgano

• Epatocitolisi frequente, pur essendo inconsueto
  un quadro epatitico conclamato
• Polmonite interstiziale non rara, ma meno
  aggressiva e più dominabile con la terapia
  rispetto a quella che consegue a trapianto di MO

68

• La terapia preventiva con GCV, guidata dal
  monitoraggio dellantigenemia, è risultata
  efficace

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Esigenze del clinico

• Per iniziare il trattamento preventivo soglie
  accettate sono 10 cellule pp65/2x105 pbl dopo
  trapianto di OS, 1 cellula pp65 dopo trapianto
  di MO o dopo trapianto di OS DR-.
• La PCR quantitativa sembra soddisfare la maggior
  parte delle esigenze di sensibilità sul versante
  basso della viremia, in relazione alle necessità
  di monitoraggio del trapianto di MO.
• In questo contesto debbono tuttora essere
  definiti breakpoints appropriati.

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72
Ganciclovir

• 9-(1,3-diidrossi-2-propossimetil)-guanina, DHPG.
• La terapia dinduzione consiste in 10 mg/kg/die
  suddivisi in due dosi giornaliere, somministrate
  mediante infusione venosa a velocità costante
  (unora) la durata del trattamento iniziale é
  14-21 giorni.
• La terapia di mantenimento richiede 5 mg/kg/die
  e.v. per sette giorni alla settimana, oppure 6
  mg/kg/die e.v. per cinque giorni alla settimana.
  In caso dinsufficienza renale é opportuno
  ridurre la posologia.

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Foscarnet

• Sale trisodico dellacido fosfonoformico
• La posologia iniziale (trattamento dinduzione) é
  60 mg/kg ogni otto ore nel caso di normale
  funzione renale la somministrazione deve essere
  effettuata per via venosa lenta (almeno unora),
  a velocità costante (pompa da infusione). Questo
  regime deve essere mantenuto per 2-3 settimane,
  in relazione alla risposta clinica.
• Il dosaggio di mantenimento é 90-120 mg/kg/die in
  ununica somministrazione giornaliera e.v. da
  infondere in almeno due ore. La posologia deve
  essere aggiustata in relazione alla funzione
  renale del paziente.

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Cidofovir

• (S)-1-(3-idrossi-2-fosfonilmetossipropil)-citosina
  (HPMPC), nucleoside fosfonato
• La terapia dattacco consiste in 5 mg/kg una
  volta alla settimana per due settimane
  consecutive.
• Un periodo di due settimane di astensione dal
  farmaco precede linizio del ciclo di
  mantenimento, che comprende una dose pari a 5
  mg/kg ogni due settimane.