LE CELLULE SOPPRESSORIE MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSC)

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LE CELLULE SOPPRESSORIEMYELOID-DERIVED
SUPPRESSOR CELLS (MDSC)
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• MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSC)
• Prime osservazioni più di 20 anni fa in pazienti
  con patologie tumorali (Young et al., 1987
  Buessow et al., 1984 Seung et al., 1995).
• Funzione apprezzata solo recentemente evidenze
  regolazione negativa della risposta immunitaria
  nel cancro e in altre patologie.
• È ormai dimostrato che lattività
  immunosoppressoria è propria di una popolazione
  conosciuta come Myeloid-Derived Suppressor Cells
  (MDSCs).
• Carattistiche comuni a tutte le MDSCs sono
  lorigine mieloide, lo stato immaturo e la
  notevole capacità di sopprimere la risposta
  immunitaria (Gabrilovich et al., 2007).
• Le MDSCs una popolazione cellulare mieloide
  estremamente eterogenea.

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Normale
Progenitori cellulari mieloidi cellule
mieloidi immature (IMCs)
Maturano velocemente granulociti, macrofagi,
cellule dendritiche
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Cancro
Ma anche.

• Patologie infiammatorie,
• Sepsi,
• Trauma,
• Trapianto di midollo osseo,
• Alcune patologie autoimmuni.

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BLOCCO differenziazione delle IMCs Espansione
della popolazione IMCs Blocco
differenziamento in cellule mieloidi
mature MDSCs in midollo osseo, sangue,
linfonodi milza e siti neoplastici e nella
maggior parte dei pazienti e dei topi con tumore.
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Il tumore libera fattori che condizionano la
mielopoiesi IL-1ß, IL-6, PGE2, proteina
S100A8/A9 componente C5a del complemento VEGF
Espansione delle MDSCs e blocco del
differenziamento in cellule mieloidi mature
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MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSCs)
Costituiscono uneterogenea popolazione cellure
di origine mieloide, composta da progenitori
cellulari mieloidi e cellule mieloidi immature
(IMCs)
granulocitiche
monocitiche

• Sono in grado di inibire la risposta immunitaria

• Rilevabili in caso di infezioni batteriche, da
  parte di parassiti e in caso di insorgenza di
  tumori

• Espansione indotta in risposta a stimoli (tra
  cui IL-1ß, IL-6, PGE2) che vengono secreti da
  parte delle cellule del tumore.

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(No Transcript)
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MDSCs sono indotte e/o attivate da mediatori
pro-infiammatori
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MECCANISMI DELL ATTIVITA IMMUNOSOPPRESSORIA
DELLE MDSCs
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• Iperespressione di fattori immuno-soppressivi
• Enzima arginasi (codificata da arg1).
• Sintetasi inducibile di ossido nitrico (iNOS
  o NOS2).
• Incremento prod. specie reattive ossigeno
  (ROS) e ossido nitrico (NO).

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L-arginina e attività soppressoria

• iNOS NO
• aa L-arginina sub. 2 enzimi
• Arginasi
  Urea e L-ornitina
• - MDSCs esprimono alti livelli di arginasi e
  iNOS
• - Entrambi gli enzimi, ruolo diretto
  nellinibizione cellule T
• - Correlazione tra disponibilità arginina e
  regolazione prolif. cellule T
• - Incrementata attività arginasi MDSCs, aumento
  catab. L-arginina

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Ossido Nitrico (NO) e Attività Soppressoria
NO sopprime la funzione delle cellule T tramite
diversi meccanismi - Inibizione di JAK3 e
STAT5 nelle cellule T (Bingisser et al., 1998),
- Inibizione dellespressione di MHC di classe
II (Harari et al., 2004), - Induzione
dellapoptosi nelle cellule T (Rivoltini et al.,
2002).
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ROS
Incrementata produzione di ROS è una delle
caratteristiche principali delle MDSCs sia in
tumour-bearing mice che nei pazienti con cancro
(Szuster-Ciesielska et al., 2004 Waris et al.,
2006 Mantovani et al., 2003 Agostinelli et al.,
2006 Youn et al., 2008 Kusmartsev et al., 2004
Schmielau et al., 2001 Kusmartsev et al., 2005).
Linibizione della produzione di ROS in MDSCs
isolate da topi e da pazienti con cancro, annulla
completamente gli effetti soppressori di tali
cellule in vitro (Szuster-Ciesielska et al.,
2004 Kusmartsev et al., 2004 Schmielau et al.,
2001). La presenza di ROS blocca lattivazione
delle cellule T indotta da CD3/CD28 (Kusmartsev
et al., 2000).
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Perossinitrito (ONOO-)
E il prodotto della reazione chimica tra NO e
lanione superossido (O2-) Fondamentale nel
meccanismo soppressorio delle cell. T da parte
delle MDSCs. E uno dei più potenti ossidanti
prodotti nellorganismo. Induce la nitrazione e
la nitrosilazione degli amminoacidi cisteina,
metionina, triptofano e tirosina (Vickers et al.,
1999). Livelli incrementati di perossinitrito
sono presenti nei siti di accumulo di MDSCs e di
cellule dellinfiammazione, inclusi siti con
reazioni immunitarie in corso.
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Alti livelli di perossinitrito sono associati
alla progressione tumorale di diversi tipi di
cancro che sono stati collegati alla presenza di
cellule T non competenti. (Vickers et al., 1999
Ekmekcioglu et al., 2000 Dairou et al.,2005).
La produzione di perossinitrito da parte di
MDSCs durante il contatto diretto con le cellule
T causa la nitrazione delle molecole TCR (T Cell
Receptor), alterando il legame specifico della
cellula al peptide bersaglio e rendendola
incapace di rispondere alla stimolazione
antigene-specifica (Dmitry et al., 2009).
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Induzione di cellule Treg
Descritta anche la capacità delle MDSCs di
promuovere de novo lo sviluppo in vivo di cellule
T regolatorie (FOXP3), che a loro volta
inibiscono limmunità cellulo-mediata (Yang et
al., 2006 Huang et al., 2006). La produzione di
Treg da parte delle MDSCs richiede lattivazione
di cellule T tumore-specifiche e la presenza di
IL-10 e IFN?, mentre è indipendente da NO (Huang
et al., 2006).
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MDSCs sopprimono limmunità anti-tumorale tramite
diversi meccanismi Attivazione cell. T inibita da
prod. arginasi e ROS, da nitrazione del TCR,
catabol. cisteina e arginina, induz. Treg.
Limmunità innata è ostacolata da diminuita
prod. IL-12 dai macrofagi, da prod. IL-10 e da
soppress. citotossicità delle NK. Pres. antigene
limitata dallespansione MDSCs a spese delle DCs.
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MDSCs COME BERSAGLIO TERAPEUTICO

• MDSCs sono uno dei più importanti elementi
  immunosoppressivi nel cancro e in altre
  condizioni patologiche
• Differenziazione delle cellule mieloidi
• Inibizione dellespansione delle MDSCs
• Eliminazione delle MDSCs

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Differenziazione delle cellule mieloidi
Promuoverne la differenziazione in cellule
mieloidi mature prive di attività
immunosoppressoria. La vitamina A media questo
effetto metaboliti della vitamina A, come
lacido retinoico, stimolano la differenziazione
dei progenitori mieloidi in DCs e macrofagi
(Gabrilovich et al., 2001 Hengesbach et al.,
2004). La somministrazione di concentrazioni
terapeutiche di all-trans retinoic acid (ATRA) ha
mostrato un sostanziale decremento della presenza
di MDSCs in pazienti con cancro e in
tumour-bearing mice. ATRA induce
differenziazione delle MDSCs mediante
lincremento della sintesi di glutatione che
riduce i livelli di ROS nella MDSCs (Nefedova et
al., 2007).
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Inibizione dellespansione delle MDSCs
Poiché lespansione delle MDSCs è regolata da
fattori derivanti dal tumore, diversi studi si
sono focalizzati sulla neutralizzazione degli
effetti di tali fattori (Fricke et al., 2007
Kusmartsev et al.,2008 Melanie et al., 2007)
Inibizione della funzione delle MDSCs
Bloccando i diversi pathways che regolano la
produzione di fattori soppressori da parte delle
MDSCs. Un potenziale target di questa strategia è
COX-2. Inibitori di COX-2 diminuiscono la
produzione di ARG1 da parte delle MDSCs,
aumentando la risposta antitumorale T e
lefficacia terapeutica delle immunoterapie
(Talmadge et al., 2007 Zea et al., 2005).
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La diminuzione del numero delle MDSCs in
tumour-bearing mice aumenta la risposta T
tumore-specifica, e la combinazione di ATRA con
due tipi di vaccino contro il cancro prolunga gli
effetti anti-tumorali dei vaccini in due diversi
modelli murini (Kusmartsev et al., 2003).
Eliminazione delle MDSCs
MDSCs possono essere eliminate tramite lutilizzo
di farmaci chemioterapici. La somministrazione di
uno di questi farmaci, la gemcitabina, in topi in
cui erano presenti tumori, ha prodotto un
drastico calo del numero di MDSCs nella milza e
un aumento della risposta anti-tumorale indotta
da immunoterapia (Suzuki et al., 2005).