Elettrofisiologia del cuore

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Elettrofisiologia del cuore

• Cellule differenti Potenziali dazione differenti

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Quattro importanti caratteristiche elettriche dei
potenziali dazione cardiaci
? Depolarizzazione spontanea (potenz.
pacemaker) Innervazione neuronale non richiesta
? Propagazione tra le cellule Sincizio
elettricamente accoppiato
Assicura unattività ritmica continua
? Fase di plateau lunga nei miociti (200ms)
Assicura una forte contrazione
? Periodo di refrattarietà lungo nei miociti
Previene la sommazione di scosse muscolari
semplici
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Obiettivicomprendere

• La specializzazione delle cellule cardiache
• Il flusso di informazione elettrica nel cuore
• Le basi ioniche del potenziale dazione in queste
  cellule specializzate

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Organizzazione multi-cellulare
Giunzioni gap
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Flusso dellattività elettrica cardiaca
(potenziali dazione)
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Potenziale dazione del nodo SA
È un potenziale dazione al Ca2!!!!!
Depolarizzazione lenta e Ca2-dipendente
Ripolarizzazione K-dipendente
0
Potenziale di membr. del nodo SA (mV)
-50
Non cè potenziale di riposo (prepotenziale)
200 msec
7
Potenziale dazione del nodo AV
È un potenziale dazione al Ca2!!!!!

• Simile al nodo SA
• Segnaritmo latente
• Depolarizzazione lenta, Ca2-dipendente
• Conduzione lenta (ritardo)
• Ripolarizzazione K-dipendente

0
Potenziale di membr. del nodo AV (mV)
nodo SA
-50
nodo AV
200 msec
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Potenziale dazione del muscolo atriale
Muscol. atriale

• Potenziale di riposo (-80 / -90 mV)
• Attivazione rapida, Na-dipendente
• Spalla Ca2-dipendente
• Ripolarizzazione K-dipendente
• Contrazione e conduzione

Potenziale di membr. del muscolo atriale (mV)
0
-50
200 msec
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Potenziale dazione delle fibre del Purkinje
Potenziale di membr. delle fibre del Purkinje (mV)

• Un altro pacemaker latente
• Attivazione rapida, Na-dipendente
• Plateau Ca2-dipendente
• Ripolarizzazione K-dipendente
• Conduzione rapida

0
-50
200 msec
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PdA del muscolo ventricolare

• Potenziale di riposo (-80 / -90 mV)
• Attivazione rapida, Na-dipendente
• Plateau Ca2-dipendente
• Ripolarizzazione K-dipendente
• Contrazione

0
Potenziale di membr. del muscolo ventricolare (mV)
-50
200 msec
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Il lunghissimo plateau del pda dei miociti
ventricolari è funzionalmente importante per due
buone ragioni a) il Ca2 che entra attraverso i
canali (L) della membrana plasmatica attiverà il
Ca-activated Ca-release del reticolo
sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore
b) mantenendo depolarizzata la membrana, la rende
ineccitabile per tutta la sua durata (perché
mantiene inattivati i canali del Na). In altre
parole durante il plateau, il cuore si trova in
uno stato di refrattarietà assoluta, quindi per
tutta la durata della contrazione (della sistole)
non può essere nuovamente eccitato.
Abbiamo visto che la situazione è molto diversa
da quella che si ha nel muscolo scheletrico, nel
quale la refrattarietà assoluta termina ancor
prima che inizi la contrazione.
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Canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale
Canali del K (KA)
Canali del K anomalus rectifier
0
Canali del K delayed rectifier
Canali del Na voltaggio-dip.
Potenziale di membrana del muscolo ventricolare
(mV)
Canali del Ca voltaggio-dip. L-type
-50
IK1
Nota Nel muscolo atriale il plateau è meno
pronunciato dovuto ad un diverso equilibrio tra I
canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti
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Canali del Na cardiaci

• Quasi identici ai canali del Na dei neuroni
  (strutturalmente e funzionalmente)
• Apertura molto rapida (come nei neuroni)
• Inattivano (come nei neuroni)
• NON sono sensibili alla Tetrodotoxin
• Espressi solo in tessuto non nodale
• Responsabili dellinnesco e della propagazione
  del potenziale dazione in cellule non nodali

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Canali del Ca Cardiaci

• Cellule nodali (SA-AV) principalmente T-type
• innesco e propagazione dei potenziali dazione
  -LENTO
• Cellule non nodali L-type
• controllano la durata del potenziale dazione
• contrazione

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Canali pacemaker f
Appartengono alla classe dei canali HCN canali
cationici attivati dalliperpolarizzazione.
I canali del Ca2 delle cellule nodali sostengono
il pda, ma per essere attivati necessitano di una
depolarizzazione della membrana. Questa, nelle
cellule autoritmiche, avviene spontaneamente e
si chiama prepotenziale. Nel tessuto pacemaker,
il prepotenziale (e con esso lautomatismo
cardiaco) è generato dallapertura dei canali-f .
I canali f vengono attivati alla fine di ogni
pda, quando la membrana si iperpolarizza. La loro
apertura genera una corrente cationica entrante
che, depolarizzando la membrana, produce il
prepotenziale, e quindi innesca il pda successivo.
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Modulazione dei Canali f
Di grande importanza è la modulazione
(variazione della sensibilità al voltaggio) dei
canali f operata dallorto- e dal para-simpatico
tramite i rispettivi neurotrasmettitori ltnoradrena
lina(adrenalina) ed acetilcolinagt.
Modulando i canali f, lorto- ed il
para-simpatico regolano la frequenza cardiaca
(!!), come se fossero luno lacceleratore e
laltro il freno di unautomobile.
Questi neurotrasmettitori agiscono su recettori
accoppiati a proteine-G e fanno rispettivamente
aumentare e diminuire il livello intracellulatre
di AMPc.
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Lelettrocardiogramma
Jimmie
Dimostrazione di Waller alla Royal Society 1909
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LElettrocardiogramma (ECG)
Londa P è dovuta alla depolarizzazione del nodo
SA. Il complesso QRS è dovuto alla
depolarizzazione ventricolare. Londa T
corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare.
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Relazione tra sequenza dei potenziali dazione
nel cuore ed elettrocardiogramma
approx. 0.44 s
P depolarizzazione del nodo SA. QRS
depolarizzazione ventricolare. T
ripolarizzazione ventricolare.
0.12-0.2 s
R
T
P
ECG
Q
S
SA
Atrii
AV
Purkinje
Ventricoli
20
Eccitamento cardiaco correlato allelettrocardiogr
amma
R
P
Q
S
Q
Londa T, che fa seguito allonda S, corrisponde
alla ripolarizzazione ventricolare
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Intervalli dellECG normale

• Lintervallo P-R è normalmente 0.12-0.20 sec,
  gran parte di questo tempo è il ritardo con cui
  leccitamento arriva al nodo AV.
• Il complesso QRS dura normalmente meno di 0.10
  sec. Un aumento nella durata del complesso è una
  caratteristica di difetti a livello delle
  ramificazioni del fascio o delle fibre del
  Purkinje.
• Lintervallo Q-T varia in maniera inversamente
  proporzionale alla velocità cardiaca.

22
Aritmie cardiache
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La sindrome denominata Long QT è una malattia
definita da un prolungamento dellintervallo QT
dellelettrocardiogramma.
Elettrocardiogramma lintervallo QT
approx. 0.44 s
R
T
P
ECG
Q
S
Ventricoli
intervallo QT
Lintervallo QT inizia con il complesso QRS e
termina alla fine dellonda T. Rappresenta il
periodo temporale tra la depolarizzazione
(contrazione) ventricolare e la ripolarizzazione
(rilassamento). Tutte le forme della sindrome del
long QT coinvolgono una ripolarizzazione
anormale del cuore.
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• Caratteristiche generali
• Malattia genetica, frequentemente autosomiale
  dominante.
• Predisposizione ad aritmie pericolose per la
  vita.
• Appare tra i 5 e i 15 anni di età.
• Manifestazioni iniziali sono sincope (perdita
  temporanea di coscienza dovuta ad ischemia
  cerebrale), attacco apoplettico, arresto cardiaco
  o morte improvvisa.
• Trattabile con antagonisti b-adrenergici,
  pacemaker cardiaci e denervazione delle
  terminazioni ortosimpatiche sinistre del cuore.

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Genetica della sindrome Long QT
Mutazioni nei geni che codificano i canali al K
cardiaci sono le più comuni cause della sindrome
Long QT. Difetti nei canali al Na cardiaci
possono pure essere causa di questa malattia.
Denominazione gene Proteina codificata, funzione
LQT1 KCNQ1 Canale del K (Ks - slow)
LQT2 KCNH2 Canale del K (Kr - rapid)
LQT3 SCNSA Canale del Na Volt. Dip.
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Biologia molecolare della sindrome Long QT
Mutazioni nei canali del K sono state
identificate un po in tutta la molecola.
Tuttavia il numero più elevato di mutazioni è
stato riscontrato nelle eliche S3 e S6 e
nellansa S5/S6 che forma il poro. Qui sotto sono
riportate le mutazioni più frequenti
gene proteina mutazione Localizz.
KCNQ KvLQT1 Gly168Arg Gly314Ser Ala341Glu Ala341Val S2 Poro S6 S6
KCNH HERG Ala561Thr Ala561Val Ala614Val S6 S5 poro
27
FINE
28
Verifiche
29
Perché il potenziale dazione cardiaco, come
quelli neuronali presentano un periodo di
refrattarietà?
Il periodo di refrattarietà rappresenta il tempo
necessario per il ripristino della normale
conformazione delle porte (gates) del canale del
Na (le porte di attivazione si chiudono, quella
dellinattivazione si apre.
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La lidocaina è un farmaco che blocca i canali
voltaggio-dipendenti del Na cardiaci. Cosa
succede al potenziale dazione di una cellula
miocardica contrattile se si applica lidocaina
alla sua membrana?
Se i canali del Na voltaggio-dipendenti sono
bloccati la cellula non è in grado di
depolarizzarsi e quindi di contrarsi
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Ritenete che i canali del Ca2 presenti nelle
cellule autoritmiche siano identici ai canali del
Ca2 presenti nelle cellule contrattili?
Giustificate la risposta.
I canali del Ca presenti nelle cellule
autoritmiche non sono identici a quelli delle
cellule contrattili. I primi si aprono
rapidamente quando il potenziale di membrana
raggiunge il valore di -50 mV e inattivano quando
viene raggiunto il valore di 20mV. I secondi
sono più lenti ad attivarsi e non si aprono fino
a quando la membrana non sia depolarizzata
completamente.
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Cosa succede al potenziale dazione di una
cellula miocardica autoritmica se viene
somministrata TTX che blocca i canali
voltaggio-dipendenti del Na?
Assolutamente nulla! Poiché tali cellule non
presentano canali voltaggio-dipendenti del Na.
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Indicare due funzioni del nodo AV. Qual è lo
scopo del ritardo introdotto dal nodo AV nella
conduzione dei segnali elettrici?
Consente il trasferimento dei potenziali dazione
dagli atri ai ventricoli. Inoltre rallenta la
conduzione di tali potenziali in questo modo la
contrazione atriale si completa prima che quella
ventricolare abbia inizio.
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Identificare le onde dellECG riportato qui sotto
e spiegare cosa accade quando unonda P non è
seguita da un complesso QRS.
Cominciando da sinistra P, P, QRS, T, P, P,
ecc. Unonda P non seguita da un complesso QRS è
indice di un blocco intermittente della
conduzione a livello del nodo AV.
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Canali ionici nel muscolo ventricolare
Canali del K inattivanti (ITO)
Canali del K ultra-rapidi (IKur)
Canali del K rapidi (IKr)
0
Canali del K lenti (IKs)
Canali del Na voltaggio-dip.
Potenziale di membrana del muscolo ventricolare
(mV)
Canali del Ca voltaggio-dip.
-50
IK1
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Canali ionici nel muscolo ventricolare
Corrente
Geni
Corrente di Na
SCNA5
Corrente di Ca
CACNL1A1
IK1
Kir2.1 (KCNJ2)
ITO
Kv4.3 (KCND3)
Kv1.5 (KCNA5)
IKur
HERG (KCNH2) miRP1 (KCNE2)
IKr
KvLQT1 (KCNQ1) minK (KCNE1)
IKs
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Canali del K cardiaci voltaggio-dipendenti
Canali del K inattivanti (ITO)
Canali del K ultra-rapidi (IKur)
Canali del K rapidi (IKr)
Canali del K lenti (IKs)

• Tutti strutturalmente simili ai canale del K dei
  neuroni
• ITO è un canale del K inattivante - rapida
  ripolarizzazione al plateau
• IKur funziona come il canale del K neuronale
  compete con il Ca per mantenere il plateau
• IKr, IKs strutturalmente e funzionalmente
  complessi IKr aumenta allaumentare della
  concentrazione esterna di K

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Struttura dellInward Rectifier (IRK1)
Nota non ha un sensore del voltaggio
Regione P
Fluido extracellulare
M1
M2
membrane
Interno
H2N
HO2C
39
Canali Inward Rectifier
0
Corrente
-120
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
Vm (mV)
40
Ruolo dellInward Rectifier

• Espresso primariamente nel tessuto non nodale
• Stabilisce il potenziale di riposo nei muscoli
  atriali e ventricolari
• Contribuisce allultima fase della
  ripolarizzatione del potenziale dazione in
  cellule non nodali

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Canali ionici nelle cellule nodali
Corrente
Gene
Corrente di Ca
CACNL1A1
Various
Correnti di K
HCN4
If (corrente pacemaker)
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Canali del Ca della muscolatura cardiaca

• L-type (sensibili alle di-idropiridine)
• Strutturalmente abbastanza simili ai canali del
  Na
• Somiglianza funzionale con i canali del Na
• la depolarizzazione apre i canali del Ca
• Differenze funzionali con i canali del Na
• Apertura più lenta
• Inattivazione molto lenta e incompleta
• Generano un flusso di corrente molto minore

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Canali ionici nel cuore

• Ruolo fisiologico

Obiettivi da comprendere
Le più importanti proprietà dei canali ionici
nelle diverse regioni del cuore Il ruolo di
questi canali nel modellare la forma dei
potenziali dazione in regioni diverse del cuore
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Canali ionici nelle cellule nodali
Canali del Ca2 volt.-dip. (T)
Canali del K volt.dip.
0
Potenziale di membr. del nodo SA (mV)
-50
Canali If (pacemaker)
200 msec
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Canali ionici nelle fibre del Purkinje

• Gli stessi delle cellule ventricolari
• Più una quantità molto piccola di canali If
  (pacemaker)

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Farmaci antiarritmici

• Classe I Azione di anestetici locali, riducendo
  la corrente di Na
• Quinidina
• Lidocaina
• Classe III prolungamento del potenziale dazione
  di solito inibendo canali del K cardiaci
• Amiodarone
• Classe IV Antagonisti del canale del Ca
• Verapamil

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Domande a cui occorre rispondere quando si
analizza un ECG Qual è la frequenza? È compresa
nellambito normale di 60-10 battiti al
minuto? Il ritmo è regolare? Tutte le normali
onde dellECG sono chiaramente identificabili? Cè
un complesso QRS per ogni onda P? in caso
affermativo il segmednto P-R è di lunghezza
costante? Se non cè un complesso QRS per ogni
onda P, contate la frequenza cardiaca utilizzando
le onde P, poi utilizzando le onde R. la
frequenza è la stessa? Quale onda corrisponde
alla pulsazione avvertita al polso?