Th

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Théorie des récepteurs
DCEM1 2009-2010 A.ROBINET
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Introduction
Les cibles des médicaments sont des récepteurs,
des enzymes, des protéines de transports,
certains agissent par interaction
physicochimique. Linteraction du médicament
avec son site daction va entraîner, via des
mécanismes de signalisation intracellulaire, un
effet pharmacologique suivi généralement dun
effet thérapeutique.
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(No Transcript)
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Quantification de la liaison au récepteur
1.1. Différents types de récepteurs

• Les récepteurs sont localisés
• Dans la membrane plasmique ce sont des
  récepteurs transmembranaires classés en
  Récepteurs à activité de canal ionique,
  Récepteurs monomériques à 7 domaines
  transmembranaires, récepteurs enzymes.
• Dans le noyau cellulaire ce sont des récepteurs
  nucléaires

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1.2. Données théoriques de la liaison au récepteur
K1 constante cinétique dassociation en M-1x
min-1 K2 constante cinétique de dissociation en
M-1x min-1 L concentration de ligand libre en
mol/l R concentration de récepteur libre en
mol/l LR concentration de complexe
ligand-récepteur en mol/l
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KD caractérise la liaison du ligand avec son
récepteur, cest la concentration de ligand
nécessaire pour obtenir la moitié de loccupation
des récepteurs.
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1.3. Approche expérimentale caractérisation dun
récepteur par technique de liaison
spécifique au récepteur.
Ligands qui se définissent comme tout composé
(agonistes ou antagonistes)capable de se fixer
sur un récepteur. Permet de définir laffinité,
cest-à-dire la capacité de fixation du ligand à
son récepteur.
Méthode de saturation
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(No Transcript)
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A partir de cette expérience de saturation, il
est possible de déterminer la constante de
dissociation (KD) qui traduit laffinité du
ligand pour ce récepteur et le nombre maximal de
sites (Bmax).
KD constante de dissociation à léquilibre qui
caractérise la liaison ligand-récepteur cest la
concentration de ligand nécessaire à loccupation
de 50 des récepteurs.
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Méthode de déplacement
Permet de déterminer lIC50 et la constante
dinhibition Ki.
IC50 concentration de ligand non radioactif
nécessaire pour déplacer 50 de la fixation
totale du ligand radioactif.
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Cinq critères doivent être satisfaits pour quun
site de liaison corresponde à un site récepteur
la saturabilité, la réversibilité, laffinité du
ligand pour le récepteur doit être élevée avec
une constante de dissociation de lordre de la
nanomole par litre, la stéréospécificité, leffet
pharmacologique du ligand doit être obtenu avec
des concentrations compatibles avec son affinité.
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Approche expérimentale fonctionnelle courbe
dose-réponse
Cette courbe est une donnée de base en
pharmacologie leffet pharmacologique est mesuré
pour des doses croissantes de la substance à
étudier.
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En pharmacologie clinique, elle peut également
servir à établir la relation entre posologie et
effet thérapeutique ou entre posologie et effets
indésirables.
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2.1. Agonistes
Un médicament qui, après sa liaison à un
récepteur spécifique, provoque un effet
comparable à celui du médiateur naturel est un
agoniste. La réponse de lagoniste tient compte
dun facteur propre à chaque agoniste cest
lactivité intrinsèque de lagoniste.
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La courbe dose-action dun agoniste permet de
définir lefficacité et la DE50. La comparaison
des courbes dose-effet de plusieurs agonistes
permet de les classer en comparant leur puissance
et leur efficacité.
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Exemples
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2.2. Antagonistes
Substance qui se lie à un récepteur spécifique
sans provoquer deffet mais peut ainsi bloquer
laction du médiateur endogène en sopposant à la
liaison du médiateur à son récepteur. Deux
types antagonistes compétitifs et antagonistes
non compétitifs.
Antagonistes compétitifs
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Le paramètre qui permet de quantifier leffet
dun antagoniste compétitif est le pA2. Plus le
pA2 est élevé plus laffinité de lantagoniste
pour le récepteur est grande.
Exemple calcul du pA2 du propanolol
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(No Transcript)
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Antagonistes non compétitifs
Notion dantagoniste partiel-antagoniste à
activité intrinsèque. Notion dagoniste inverse
(antagoniste négatif)
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Sélectivité
Pour quun médicament ait une utilité
thérapeutique, il faut que son action soit ciblée
et limitée à un mécanisme précis on parle
deffet spécifique
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Variabilité de la réponse pharmacodynamique
Liée à létat physiologique, aux interactions
médicamenteuses, la sensibilité réceptorielle
individuelle dorigine génétique ou non et/ou aux
effets propres du médicaments.
Tolérance correspond à la diminution de leffet
pharmacologique dune dose de médicament lors de
ladministration répétée de cette même
dose. Pharmacodépendance Usage répété ,
compulsif dun médicament ou dun produit non
médicamenteux pour le plaisir chimique quil
procure ou pour éviter les effets désagréables de
sa suppression.