Diapositiva 1

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Effetti della deriva genetica sulle frequenze
alleliche

• Teoria Neutrale dellevoluzione molecolare
• Motoo Kimura (1924-1994)
• Le mutazioni sono prevalentemente neutrali
• La selezione rimuove solo quelle dannose
• Evoluzione la deriva agisce sulla maggioranza
  delle mutazioni

• La deriva genetica fa fluttuare casualmente le
  frequenze alleliche nel tempo
• Alcuni alleli si estinguono p ? 0
• Altri si fissano p ? 1
• Probabilità di fissazione aumenta nel tempo.
• Quale allele si fissi è strettamente casuale.
• È più probabile che si perdano gli alleli rari (p
  ? 0).
• Il tempo di fissazione/perdita varia in funzione
  di Ne e delle frequenze iniziali.
• Le mutazioni neutrali possono essere utilizzate
  per stimare il tempo di divergenza tra due
  popolazioni/specie rispetto ad un antenato
  comune.

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(No Transcript)
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Modello Wright-Fisher
Deriva Genica
Ne

• Dipende da
• N.o individui che si riproducono
• Fluttuazioni N (cambi climatici)
• Rapporto sessi
• Varianza nel numero della progenie (poliginia,
  poliandria)
• Inbreeding
• Generazioni sovrapposte

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Deriva Genica

• Successo riproduttivo e Ne
• Modello Wright-Fisher assume uguale contributo
  parentale
• Distribuzione Poissoniana progenie
• ma in pop umane alta varianza nel numero di figli
  (gt attesa distr. Poisson--?varianza media)
• Popolazioni umane lt Ne a causa di
• Differente varianza tra sessi maschi e femmine
  potrebbero quindi avere diverse Ne

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POPOLAZIONI SUDDIVISE ED Ne

• Indice di fissazione di Sewall Wright (FST) è un
  indice utile per la descrizione della
  differenziazione genetica e per la comparazione
  delle componenti nella substruttura della
  popolazione.
• Misura la riduzione delleterozigosità (H) attesa
  in seguito a incroci non-casuali in una
  sottopopolazione (deme) rispetto alla popolazione
  complessiva (metapopolazione).
• FST Htot - Hsubpop/Htot
• FST è compreso tra un minimo di 0 e un massimo
  di 1
• 0 ? nessuna differenziazione genetica
• ltlt 0.5 ? piccola differenziazione genetica
• gtgt 0.5 ? differenziazione genetica da moderata a
  grande
• 1.0 ? popolazioni con differenti alleli
  fissati

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Ne permette di calcolare la PROBABILITA DI
FISSAZIONE DI UN NUOVO ALLELE IN ASSENZA DI
SELEZIONE E MUTAZIONE
t tempo di fissazione in generazioni 4Ne
se N 20 Ne14 tfix 56 1120y
se N 1000 Ne660 tfix 2640 52800y
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Deriva Genica
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DINAMICA DI SOSTITUZIONE
Gene substitution for (a) advantageous and (b)
neutral mutations. Advantageous mutations are
either quickly lost from the population or
quickly fixed, so that their contribution to
genetic polymorphism is small. The frequency of
neutral alleles, on the other hand, changes very
slowly by comparison, so that a large amount of
transient polymorphism is generated. Conditional
fixation timet, and 1/K is the mean time between
two consecutive fixation events. Modified from
Nei (1987)
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• Fissazione di una nuova mutazione favorevole
• Può avvenire rapidamente, dipende dalla forza
  della selezione e dalla numerosità effettiva
  della popolazione.
• Selective sweep-Sweep (spazzata) selettiva
  processo per il quale una mutazione favorevole
  viene fissata in una popolazione.
• Alleli neutrali strettamente associati vengono
  trascinati dallallele favorevole durante uno
  sweep selettivo (hitchhiking).

Glossario Linkage Disequilibrium (LD)
Associazione non casuale tra alleli in una
popolazione dovuta alla loro tendenza ad essere
coereditati a causa del basso tasso di
ricombinazione tra essi Hitchhiking
Lincremento di frequenza di un allele neutrale
come risultato di selezione positiva per un
allele associato (in linkage) Selective sweep
La rapida fissazione di un allele vantaggioso e
di altri alleli ad esso associati
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Poche popolazioni rimangono costanti nelle loro
dimensioni per molte generazioni. Ne è
influenzata in modo sproporzionato dalle più
piccole dimensioni di popolazione. In popolazioni
espanse di recente, Ne, e perciò la quantità di
variabilità neutrale, è ancora largamente
influenzata dalle piccole dimensioni ancestrali
delle popolazioni nel nostro passato.
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Mismatch distribution (software ARLEQUIN) Modo
per rappresentare la diversità mediante confronti
a coppie. Si usa per dati molecolari
discreti. Partendo da una matrice di distanze a
coppie viene costruito un istogramma ottenuto
contando le coppie che condividono lo stesso
numero di mutazioni tra le sequenze
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Indicatore della variabilità genetica di una
popolazione maggiore è il numero di differenze,
maggiore la variabilità genetica presente nella
popolazione Forma della mismatch distribution
eventi di espansione demografica
La forma della distribuzione è indicativa della
storia della popolazione A campana----periodo di
rapida crescita della popolazione partendo da un
solo aplotipo. Multimodale---popolazione con
dimensioni costanti per un lungo periodo
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(No Transcript)
14
(No Transcript)
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Bilanciamento tra mutazione e deriva

• La mutazione aggiunge variabilità genetica, la
  deriva la rimuove.
• Il modello degli alleli infiniti predice che
  mutazione e deriva si bilanciano lun laltro
  fino a portare ad uno stato stabile di
  eterozigosità.
• Assunzioni del modello degli alleli infiniti
• Ogni mutazione genera un allele nuovo mai
  osservato prima (e la probabilità che due
  mutazioni generino lo stesso allele è
  trascurabile).
• La deriva genetica opera normalmente.
• Eterozigosità H (4 Ne ?)/ (1 4 Ne ?)
• Parametro di neutralità ? 4 Ne ?
• descrive il bilanciamento tra mutazione e deriva
  (se Ne raddoppia e ? si dimezza ? H rimane
  costante). (H in pop. Equ. HW1-?pi2 )
• Generalmente funziona, ma ci sono eccezioni,
  indicando che lazione congiunta di mutazione e
  deriva non spiega tutta l eterozigosità presente
  nelle popolazioni.

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Parametro di neutralità ? Diversità attesa
sotto il modello di evoluzione neutrale è
possibile definirla in termini di tasso di
mutazione e deriva. Ma drift è inversamente
proporzionale a Ne. Per loci diploidi
?
4Ne ? Forma più generale per loci con altri
patterns di ereditarietà ? 2nNe ? dove n
numero di copie ereditate del locus per
individuo 2 per loci diploidi, 0.5 per cromosoma
Y e DNA mitocondriale, 1.5 per il cromosoma X Il
confronto con ? consente di evidenziare la
presenza di eventuali effetti di selezione
? Diversità nucleotidica (sequenze)
Probabilità che due nucleotidi presi a caso da un
insieme di sequenze siano differenti Sotto
selezione neutrale ? ?
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Assumendo di conoscere µ (tasso di mutazione) e ?
e assumendo una situazione di equilibrio
(equilibrio tra mutazione e deriva sotto
evoluzione neutrale) è possibile stimare Ne per
popolazione diploide, partendo dalla diversità
tra sequenze. Assumendo stesso µ, maggiore è il
numero di cromosomi, maggiore è la diversità
allequilibrio i cromosomi sessuali risultano
avere minor diversità rispetto ai loci
autosomici.
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?
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MIGRAZIONE E FLUSSO GENICO   migrazione ? flusso
genico   FLUSSO GENICO - scambi genetici tra
popolazioni -
movimento di ALLELI da un pool genico ad un
altro per migrazione di
individui     Il trasferimento di alleli tra due
popolazioni e mediato dal matrimonio gli
individui portatori di nuovi geni devono
riprodursi per contribuire al pool genetico delle
generazioni successive ed aversi flusso genico.
CONSEGUENZE DEL FLUSSO GENICO   Aumento della
variabilità genetica entro popolazione per
introduzione di nuovi alleli.   Diminuzione della
variabilità genetica tra popolazioni.   Tende ad
omogeneizzare i pool genici delle popolazioni a
causa di -  migrazioni matrimoniali - 
ibridazione mescolamento tra grandi gruppi
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Migrazione / flusso genico movimento di geni da
una popolazione allaltra.

• Aumenta la numerosità effettiva di una
  popolazione
• Introduce e diffonde alleli unici nella nuova
  popolazione.
• Se le frequenze alleliche delle popolazioni
  migranti e residenti differiscono, il flusso
  genico cambia le frequenze alleliche della
  popolazione residente
• Ostacola la fissazione degli alleli

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Si parla di migrazione unidirezionale quando la
migrazione avviene da una popolazione (A) ad
unaltra (B), senza uneguale migrazione nella
direzione opposta. Si indica con m il tasso di
migrazione ovvero la proporzione di individui che
non discendono da genitori residenti, ma da
immigrati dellultima generazione.
1 - m
Nella generazione successiva (1 m) geni
discenderanno dai residenti, mentre m geni
discenderanno dai migranti.   Un flusso genico
basso, ma costante nel tempo e unidirezionale può
produrre un CLINE GENETICO cambiamento
progressivo delle frequenze alleliche in una data
area geografica .
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Se assumiamo che la frequenza di un certo allele
sia p0 e pin la media ponderata fra
tutte le subpopolazioni (o demi) da cui
provengono gli immigrati (frequenza dingresso),
nella generazione successiva la frequenza di
quellallele sarà p1 (1 m )p0 mpin media
ponderata Spini/N ove N Sni La nuova
frequenza allelica quindi è data dal prodotto
della frequenza allelica originale (p0) per la
parte di individui (in età riproduttiva)
residenti (1 m), al quale va aggiunto il
prodotto degli individui immigrati (m) per la
loro frequenza (pin). Inoltre riordinando
lespressione si ottiene p1 p0 m(p0
pin) che dimostra che la
nuova frequenza allelica si ottiene sottraendo
dalla frequenza allelica originaria il prodotto
degli individui migrati (m) per la differenza
delle frequenze alleliche tra i residenti ed i
migrati.
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Se assumiamo che la frequenza di un certo allele
sia p0 e pin la media ponderata fra
tutte le subpopolazioni (o demi) da cui
provengono gli immigrati (frequenza dingresso),
nella generazione successiva la frequenza di
quellallele sarà p1 (1 m )p0 mpin media
ponderata Spini/N ove N Sni La nuova
frequenza allelica quindi è data dal prodotto
della frequenza allelica originale (p0) per la
parte di individui (in età riproduttiva)
residenti (1 m), al quale va aggiunto il
prodotto degli individui immigrati (m) per la
loro frequenza (pin). Inoltre riordinando
lespressione si ottiene p1 p0 m(p0
pin) che dimostra che la
nuova frequenza allelica si ottiene sottraendo
dalla frequenza allelica originaria il prodotto
degli individui migrati (m) per la differenza
delle frequenze alleliche tra i residenti ed i
migrati.
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• Consideriamo diverse popolazioni allinterno di
  una certa area geografica e sottoponiamole
  alleffetto di
•  
• deriva genetica
• deriva genetica e flusso genico
•  
• ed osserviamone levoluzione dopo molte
  generazioni (ad es. t 40).

Popolazioni iniziali
Dopo diverse generazioni di deriva genetica, gli
alleli tendono a fissarsi in ciascuna località,
con probabilità pari alla loro frequenza
iniziale   Nel caso a) le frequenze alleliche
più basse tenderanno a zero, quelle più alte
invece tenderanno a crescere si assiste quindi
alla fissazione di un allele e alla perdita di
altri.   La deriva genetica infatti riduce la
variabilità entro popolazioni ed aumenta quella
tra le popolazioni.        
a) sotto deriva genetica
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b) sotto deriva genetica e flusso genico
Nel caso b), invece, le popolazioni si scambiano
geni in modo casuale e con il trascorrere del
tempo (generazioni) la diversità fra popolazioni
non tende ad aumentare.  Questo esempio dimostra
chiaramente che il flusso genico contrasta la
deriva genetica, in quanto il primo porta le
frequenze verso un unico valore di equilibrio.
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• Per studiare leffetto della migrazione si
  possono analizzare alcuni modelli
•  
• modello di migrazione unidirezionale
• modello ad isole di Wright
• modello di isolamento per distanza (IBD isolation
  by distance)
•  
•  
•  

•  
• modello di migrazione unidirezionale
• 
  ESPANSIONE DEMICA E DIFFUSIONE
  DELLAGRICOLTURA

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2. Modello ad isole di Wright In questo modello
ci si immagina una grande popolazione, divisa in
molte sottopopolazioni disperse geograficamente
come le isole di un arcipelago. Si suppone che
ciascuna sottopopolazione sia sufficientemente
grande da rendere trascurabile la deriva genetica
casuale. La migrazione avviene in maniera tale
che gli individui migratori sono rappresentativi
della popolazione per quanto riguarda le
frequenze alleliche (pi pm).

• Il modello si basa su alcune assunzioni
• le dimensioni delle popolazioni sono uguali e
  costanti
• la migrazione è simmetrica
• la struttura geografica è irrilevante le
  probabilità di scambio genetico tra le diverse
  popolazioni sono identiche (assenza di barriere
  al flusso genico).

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3. MODELLO DI ISOLAMENTO PER DISTANZA
(IBD) Limite esistente nel modello ad isole
popolazioni lontane NON hanno la stessa
probabilità di incrociarsi rispetto a popolazioni
tra loro vicine. Il tasso di migrazione è
definito proporzionale alle distanze geografiche
fra popolazioni, e quindi possiamo scrivere la
frequenza dingresso dei geni in funzione della
distanza come pin f(d). Per misurare
leffetto congiunto della deriva e del flusso
genico tra demi, si calcola la KINSHIP, ( ? -
somiglianza genetica), tra le popolazioni o demi
i e j

• se j è gt0 significa che le popolazioni sono
  geneticamente simili e geograficamente vicine
• se j è lt0 significa che i demi sono dissimili
  geneticamente e geograficamente lontani.

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Per misurare leffetto congiunto di deriva e
flusso genico Wright introdusse il parametro Nm
(numero di migranti) , che è una grandezza
correlata a ? Se Nm lt1, predomina la deriva
genetica e le frequenze geniche divergono se
Nm gt1, predomina il flusso genico e le frequenze
geniche convergono.

• Limiti del modello IBD
• I modelli finora considerati si basano sulla
  panmissia, ovvero non tengono conto
  dellesistenza di barriere, più o meno evidenti
  (come ad es. barriere geografiche, culturali,
  linguistiche, ecc.)
• il flusso genico può non essere simmetrico
• le stime di Nm si riferiscono in genere
  allultima generazione, cioè non hanno profondità
  temporale

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(No Transcript)
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• FLUSSO GENICO PUNTI CHIAVE
• Flusso genico scambio genetico tra popolazioni
• Effetti riduce le differenze genetiche tra
  popolazioni, ed aumenta il polimorfismo
  allinterno delle popolazioni ? effetto contrario
  alla deriva
• Modello ad isole le relazioni geografiche tra
  demi vengono ignorate
• Modello ad isolamento per distanza importanza
  delle relazioni geografiche m è proporzionale
  alla distanza geografica kinship indice di
  somiglianza genetica
• Nm di Wright misura leffetto congiunto di
  deriva e flusso genico
• se Nm lt 1 prevale la deriva se Nm gt 1
  prevale il flusso genico

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(No Transcript)
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Selezione naturale (e processo di adattamento)

• Esistono diverse modalità di interazione con
  lambiente da parte di un essere vivente, a
  seconda del livello biologico interessato
• Modificazioni fenotipiche individuali
  (variazione di parametri fisiologici,
  acclimatazione, adattamenti comportamentali)
• Adattamenti evolutivi, che modificano il pool
  genico di una popolazione e sono ereditari.
• La selezione naturale può agire in molti modi a
  vari stadi del ciclo vitale di un organismo.
• I genotipi possono produrre zigoti con CAPACITA
  DI SOPRAVVIVENZA DIVERSA, e più tardi nella vita
  potrebbero essere responsabili di differenze di
  FECONDITA (numero di figli generati).
• La capacità di adattamento di un organismo si
  descrive mediante la sua FITNESS.

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• In una popolazione il termine FITNESS può essere
  definito come la capacità di un particolare
  genotipo di sopravvivere (mortalità
  differenziale) e riprodursi (fecondità
  differenziale).
• La fitness si misura in termini relativi (per
  esempio il genotipo AA ha una fitness superiore
  a quella dei genotipi Aa e aa).
• La fitness è contesto-specifica un genotipo
  benefico in un determinato ambiente può essere
  dannoso in un altro.
• La fitness si esprime spesso in termini del
  COEFFICIENTE DI SELEZIONE (s), che è una misura
  della riduzione di fitness relativa al genotipo
  che ha la fitness massima
• s 0.01 indica che un genotipo ha l 1 di
  possibilità di sopravvivenza in meno del genotipo
  con fitness massima. Cioè la fitness di quel
  genotipo è del 99 .

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• Nella maggior parte dei casi le mutazioni nuove
  sono deleterie, cioè abbassano il valore della
  fitness.
• Tali mutazioni sono generalmente rimosse dalla
  popolazione da quella che viene chiamata una
  selezione negativa (selezione purificante).
• Se in una popolazione una mutazione dovesse avere
  una fitness maggiore di quella di altre
  mutazioni, sarebbe un caso di selezione positiva
  che potrebbe risultare in un aumento della
  frequenza della variante mutata fino al 100
  (fissazione).

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• QUINDI
• La selezione naturale si definisce come capacità
  differenziali dei genotipi di trasmettersi alle
  generazioni successive.
• Fitness darwiniana (W) abilità riproduttiva
  relativa di un genotipo
• Calcolata sulla base del numero di progenie
  vitale relativa agli altri genotipi.
• Coefficiente di selezione (s) 1 W
• 4. W Fitness media

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MODELLI DI SELEZIONE NATURALE Lesito finale
della selezione naturale può essere
leliminazione di uno o di un altro allele,
oppure un polimorfismo stabile con due o più
alleli.

1. WAA WAa Waa ? nessuna selezione naturale
2. WAA WAa lt 1.0, Waa 1.0 ? selezione naturale
   opera contro lallele dominante
3. WAA WAa 1.0, Waa lt 1.0 ? selezione naturale
   opera contro lallele recessivo
4. WAA lt WAa lt 1.0, Waa 1.0 ? selezione naturale
   opera senza effetti di dominanza completa
5. WAA and Waa lt 1.0 e WAa 1.0 ? selezione
   naturale favorisce leterozigote
6. WAa lt WAA e Waa 1.0 ? selezione naturale
   favorisce entrambi gli omozigoti

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(No Transcript)
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Selezione effetto sulla variabilità
intra-popolazione

• Pressione di selezione
• n. di generazioni
• dimensioni della popolazione