CONTROVERSE Les glycopeptides : traitement de r

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CONTROVERSELes glycopeptides traitement de
référence des pneumopathies à SAMR

• CHU de Grenoble
• Myriam Casez-Brasseur
• Marianne Gardellin-Mauris

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Introduction

• Pneumopathie 1e infection nosocomiale, concerne
  
• 8 28 des patients de ICU.
• Germe le plus fréquent

Staphylocoque aureus
Fagon. Am J Respir Crit Care Med . 2000
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Introduction

• 30 des souches sont SARM en France (60 aux
  Etats Unis)
• Pneumopathies sous VM associées à 14-47 de
  mortalité
• ttt adéquat diminution de 8-40 du taux
  mortalité
• SA 2e cause de ttt inadéquat lors des
  pneumopathie nosocomiale, associé à une
  augmentation de mortalité
• Rello. Am J Respir Crit Care Med 1997.
• Kollef MH. Chest. 1999

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Vancomycine/ Teicoplanine

• Introduite en thérapeutique dès 1958
• Inhibe la synthèse du peptidoglycane de la paroi
  bactérienne des gram
• Bactéricidie temps-dépendante
• Liaison aux protéines 50-60 pour la vancomycine
  (90 teicoplanine)
• Diffusion médiocre
• Demi-vie délimination 5-11h pour la vancomycine
  (45-70h teicoplanine)

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Définition dun traitement de référence

• Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
  site
• Fortement bactéricide
• Réalisable pour nimporte quel patient
• Facilement réalisable
• Le moins coûteux possible

• Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
  site

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Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
site ?

• Découverte de Staphylocoque coagulase -
  résistant dès 1979
• Découverte de SAMR intermédiaire aux
  glycopeptides
• Japon, 1996, GISA CMI gt 8-16mg/l
  
• Hiramatsu K. J. Antimicrob
  Chemother 1997 40 135-6
• Découverte de SAMR hétérorésistant aux
  glycopeptides
• résistance inductible, FR - ttt préalable par
  vancomycine
• - insuffisance rénale
• - ttt à doses insuffisantes
• - forte prévalence de SAMR
• Découverte de SAMR résistant aux glycopeptides
• en 2002 aux Etats Unis, GRSA CMIgt 32mg/L
• Gonzales-Zorm B. The lancet. 2003
  3 66-7

7
Smith TL et al N eng J Med 1999 340493
SARM sensible aux gp
SARM VISA épaississement paroi
8
VRSA, VISA, hVISA, VSSA
Liu C. AAC 2003 47 3040-3045
9
Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
site ?

• Cette résistance est difficilement détectée
• une augmentation de 3 fois la CMI une
  augmentation de 2mm de diamètre
• Joly-Guillou M.L. Réanimation 2004
  13 185-189

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Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
site ?

• Pour être actif il faut C tissulaire 4 X CMI
  et ce pour un temps de contact prolongé.
  Nagl M. AAC 1999 43 1932-4
• Mauvaise diffusion tissulaire

Cplasm/ Ctis 6
11
Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
site ?

• Concentration au site infecté souvent
  insuffisante
• Daprès Lamer les concentrations de vancomycine
  dans le LBA augmentent de façon linéaire en
  fonction des C plasmatiques
• Si objectif x4 CMI dans le sérum et le
  poumon
• Lamer C. AAC 1993 37 281-6

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Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
site ?
NON

• Découverte de VRSA, VISA, hVISA et résistance est
  difficilement détectée
• Mauvaise diffusion tissulaire
• Concentration au site infecté souvent
  insuffisante
• échec thérapeutique malgré desCplasm jugées
  efficaces

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Définition dun traitement de référence

• Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
  site
• Fortement bactéricide
• Réalisable pour nimporte quel patient
• Facilement réalisable
• Le moins coûteux possible

• Fortement bactéricide

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Fortement bactéricide ?

• Vitesse de bactéricidie lente quand administré
  seul
• Les glycopeptides ont une bactéricidie temps
  dépendant, lente environ 1 semaine

NON
15
Définition dun traitement de référence

• Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
  site
• Fortement bactéricide
• Réalisable pour nimporte quel patient
• Facilement réalisable
• Le moins coûteux possible

• Réalisable pour nimporte quel patient

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Réalisable pour nimporte quel patient ?

• Effets secondaires non négligeables Thomas
  G.Cantu.CID 1994 18 533-43
• - red man syndrome secondaire une libération
  dhistamine lors dune administration trop rapide
  de la vancomycine
• - toxicité rénale 167 cas(20 attribuables)
• incidence de néphrotoxicité de 5-7 Downs NJ.
  Arch Int Med 1989
• Rybak MJ. J Antimicrob
  Chemother 1990
• - toxicité ORL 53 cas (14 attribuables)
• Risque surtout si vancomycine est associée à
  dautres drogues ototoxiques.
• - toxicité veineuse nécessité dune VVC

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Réalisable pour nimporte quel patient ?

• Doses à adapter à la fonction rénale, à EER
• Élimination rénale à 90, avec une clairance de
  71ml/mn
• (6-12ml/mn pour la teico)
• peu éliminée par HD ou HDFVV mais combien ?

18
Réalisable pour nimporte quel patient ?
NON
Toxicités existantes mal appréciées Doses à
adapter si insuffisance rénale et EER Nécessité
dune VVC
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Définition dun traitement de référence

• Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
  site
• Fortement bactéricide
• Réalisable pour nimporte quel patient
• Facilement réalisable
• Le moins coûteux possible

• Facilement réalisable

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Facilement réalisable ?

• Grande variation interindividuelle et absence de
  corrélation dose administrée/C plasmatique pour
  une même dose administrée
• exp - Après 1g de vancomycine sur 1h X 2
  /j chez des patients neutropéniques, les
  concentrations vont de 8,9 à 80 mg/l
• - après un bolus de 500mg puis 2g / j au
  PSE chez des adultes, les concentrations
  résiduelles vont de 7,96 à 43 mg/l
• Nécessité de dosages répétés pour être réellement
  efficace et non toxique

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Facilement réalisable ?
NON
Pas de relation dose administrée/
Cplasmatique Nécessité de dosages pour adapter
dose efficace non toxique
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Définition dun traitement de référence

• Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le
  site
• Fortement bactéricide
• Réalisable pour nimporte quel patient
• Facilement réalisable
• Le moins coûteux possible

• Le moins coûteux possible

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Le moins cher possible ?

• Molécule peu chère MAIS
• administration sur VVC
• nécessité dhospitalisation (administration au
  PSE en VVC)
• nécessité des dosages répétés

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Le moins cher possible ?
NON
Coût dune VVC 19 euros le cathéter Coût dun
dosage de vancomycine 20 euros Coût dune durée
dhospitalisation
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Les arguments contre les glycopeptides comme
traitement de référence

• Mauvaise diffusion tissulaire
• Concentration au site infecté souvent
  insuffisante
• Découverte de SAMR intermédiaire,
  hétérorésistant, résistant aux glycopeptides
• Vitesse de bactéricidie lente
• Grande variation interindividuelle
• Effets secondaires non négligeables
• Administration (hospitalisation, VVC, PSE) et
  monitorage (dosages répétés) onéreux

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Les alternatives aux glycopeptides pour le ttt
des pneumopathies nosocomiales à SARM
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Les autres ATB actifs contre le SAMR (non
utilisables en monothérapie)

• Acide fusidique,fosfomycine
• Quinolones en France lt 10 des SAMR sensibles
  en bithérapie seulement
• Rifampicine active sur les germes en croissance
  rapide et en phase quiescente.Active sur 70
  SAMR à lhôpital Bichat Claude Bernard. En
  association avec quinolone ou macrolide ou gp. En
  cas de diminution de sensibilité à la vanco
  association possible avec ampi-sulbactam
• Aminosides , gentamycine
• SAMR homogène R à la genta
• SARM hétérogène S à la genta (R à la tobra)

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ATB actifs sur le SAMR

• Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim)
• Bonne diffusion
• Efficacitélt vanco dans un modèle dendocardite
  de Gorgolas et al. AAC 1995
• Bonne activité in vitro y compris sur les GISA
• un cas efficace dans une péritonite VISA
• Smith, N Engl J Med 1999 340
  493-501
• Ne sélectionne pas de résistance à la vanco
• PO

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Quinupristine-dalfopristine (Synercid R)

• Association de 2 composés
• Streptogramine B quinupristine 30
• Streptogramine A dalfopristine 70
• Composés bactériosatiques mais
• synergie bactéricide in vitro entre les 2
  composés

30
Quinupristine-Dalfopristine

• Spectre coques gram
• 2 phénotypes différents de SAMR
• SAMR Clindamycine sensible tués par QD in vitro
• SAMR MLSB (Macrolide-lincosamide-streptogramine)
  résistant seulement inhibés par QD in vitro
• Mais étude clinique pas de différence sur la
  survie sur 90 patients SAMR traités par QD à
  cause dune intolérance ou échec au ttt
  conventionnel Drew J Antimicrob Chemother 2000
  46 775-84
• Actif sur les souches de sensibilité diminuée à
  la vanco

31
Quinupristine-Dalfopristine

• Equivalence à la vanco dans le ttt des PN Fagon.
  Am J Respir Crit Care Med 2000 161 753-62

32
Linézolide (zyvoxid R)

• Mécanisme daction
• Nouvelle classe oxazolidinones
• 100 synthétique pas de résistance naturelle
  préexistante
• Bloque la synthèse protéique de la bactérie
• Bactériostatique sur tous les staph

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LINEZOLIDE

• PHARMACOCINETIQUE
• Absorption rapide et complète, Tmax 1-2 h
• 600 mg x 2 / j
• Pas de dosage nécessaire
• Diffusion rapide, faible liaison protéique (30)
  facilitant la diffusion tissulaire
• Bonne diffusion pulmonaire concentration
  liquide de revêtement épithélial (LRE) / plasma
  4,5

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LINEZOLIDENouvelle famille, nouveau mécanisme
daction

• Spectre Gram

Aérobie Anaérobie
Staphylococcus aureus(SARM,GISA) Staphylococcus coag négative Streptococcus pneumonia (R péniG) Steptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Autres streptocoques (VRE) -Enterococcus faecalis -Enterococcus faecium Bacilles à Gram Clostridium perfringens Clostridium difficile Peptostreptococcus
Mycobactéries
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LINEZOLIDE

• - Biodisponibilité orale 100
• diminue DMS comparaison de durée
  dhospitalisation infection à SAMR traité par
  vanco / linézolide LI
  ZPharmacotherapy 2002 22 45-54S
• Relai per os
• Moins cher que vanco IV

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LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales

• Modèle de pneumonie hématogène à souche GISA, le
  linézolide comparé à la vanco a permis de réduire
  significativement les comptes bactériens et
  daugmenter la survie
• Pnp nosocomiales taux déradication SAMR
  comparable Plouffe, Clin Infect Dis
  2000 31 (suppl 4) S144-S9

37
LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales

• Méthodologie
• 2 études de phase III chez ladulte , randomisées
  , en double aveugle, contrôlées, Zyvoxid vs
  Vancomycine
• Patients
• Rubinstein (1) n396 (zyvoxid 203
  vancomycine 193)
• Wundeink (2) n 623 (zyvoxid 321
  vancomycine 302)
• Traitement
• Zyvoxid 600 mg IV x 2 / j /- aztreonam
• Vancomycine 1 g IV x 2 / j /- aztreonam
• Durée de ttt 7-21 j

38
LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomiales

• Taux de guérison clinique

86 161
114 168
62 91
111 171
74 142
135 256
71 107
128 245
mITT
Cliniquement évaluables
mITT en intention de traiter modifiée.
aztréonam 1-2 g/8 h si bacille à Gram - documenté
ou suspecté. 1) Rubinstein E et al.CID 2001. 2)
Wunderink RG et al. Clin Ther 2003.
JF Timsit SRLF
39
LINEZOLIDE

• Étude rétrospective à partir des 2 études
  Rubinstein E et al.CID 2001. / Wunderink RG et
  al. Clin Ther 2003
• Amélioration de la survie avec le linézolide (80
  vs 63,5) et du taux guérison clinique (59 vs
  35,5)
• Wunderink. Chest 2003
• 85 de patients infectés à SAMR et soit
  intolérant ou en échec thérapeutique à la vanco
  sont guéris pas le linézolide
• Moise PA, program and abstract of the 40th
  interscience conference on antimicrobial agents
  and chemotherapy (Toronto) Washington, DC
  American society for microbiology, 2000)

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ASSOCIATIONS

• Lassociation du linézolide avec
• Gentamicine, rifampicine, acide fusidique est
  indifférente mais permet de limiter lémergence
  de mutants résistants à la rifampicine ou à
  lacide fusidique
• Fosfomycine, ciprofloxacine, vancomycine est
  antagoniste

41
En somme

• Vancomycine ttt de référence pour les PN à SAMR
  mais son utilisation excessive mène à la
  résistance
• Il faut ouvrir larsenal thérapeutique pour
  préserver lefficacité des gp
• Associations pour les GISA vanco CMX / QD
• Élargit le spectre empirique
• Diminue les résistances
• Cycling prescription en alternance dautres
  molécules que les gp
• Relai per os avec le zyvoxid pour éviter les ttt
  prolongés
• Détection labo courbe de bactéricidie in vitro,
  mesure du pouvoir bactéricide du sérum
• Meilleure prévention infections à SARM

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• Et si vous aviez une PN à SARM quel ATB
  choisiriez-vous ?

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Avenir

• Daptomycine
• Glycylcycline
• Glycopeptide semi-synthétique LY333328 activité
  sur GISA