Cas clinique

1
Cas clinique

• Denis OUZAN
• Institut A. Tzanck, Saint-Laurent du Var

2
Conflits dintérêts

• Laboratoires Roche, MSD, BMS, Gilead, Janssen,
  Bohringer Ingelheim

Déclaré par le Dr Denis OUZAN le 22 Novembre 2011
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Historique

• Homme de 35 ans
• Cadre dune entreprise aéronautique
• En cours de négociation pour travailler au Canada

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• Usage de drogues unique à 19 ans
• Connait son statut VHC depuis 8 ans
• Vient pour un traitement par trithérapie
• dont il a entendu parler

5

• ALAT 3N
• Charge virale 6,4 log UI
• Génotype 1a
• Fibroscan 5,4 kPa
• Fibromètre A1,F0

Pas de comorbidités
6

• Il veut être traité sur une période courte
• Il veut un maximum de chances
• Il veut commencer rapidement. En effet il sait
  quil ne pourra pas sinstaller au Canada avec
  une charge virale positive

7
http//www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandatio
ns/recommandation/article.phtml?idrc2forg2fafef
2fhtm2fArticle2f20112fhtm-20110414-094626-465
8

• Je le traite en bithérapie
• Je le traite en trithérapie
• Jai besoin dinformations complémentaires

9

1. Je le traite en bithérapie
2. Je le traite en trithérapie
3. Jai besoin dinformations complémentaires

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• Le typage génétique IL-28B
• Résultat CT

Recommandations AFEF 2011
http//www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandatio
ns/recommandation/article.phtml?idrc2forg2fafef
2fhtm2fArticle2f20112fhtm-20110414-094626-465
11
Bithérapie
12
37
TT
CC
CT
51
Thompson AJ, et al. Gastroenterology
2010139120-9
12
ADVANCE (telaprevir) Taux de RVS en fonction du
génotype de l IL28B
CC
TT
CT
SVR ()
PR48
T12PR
PR48
PR48
T12PR
T12PR
Samples were available for 454/1088 (42)
patients (Caucasian) enrolled in ADVANCE SVR was
defined as undetectable HCV RNA 24 weeks after
last planned dose
Jacobson IM, et al. J Hepatol 201154(Suppl.)S542
13
SPRINT-2 (boceprevir) Taux de RVS en fonction du
génotype de l IL28B
CC
TT
CT
SVR ()
BOC RGT
PR48
BOC44/PR48
PR48
BOC44/PR48
BOC RGT
PR48
BOC44/PR48
BOC RGT
Samples were available for 653/1048 (62)
patients enrolled in SPRINT-2
Poordad F, et al. J Hepatol 201154(Suppl.)S6
14
Recommandations AFEF 2011Patient G1 naïf
IL28B
F0-F1-F2
CC
Non - CC
Bithérapie 4 semaines
Tri thérapie
Non RVR
RVR
Bi thérapie
Tri thérapie
http//www.afef.asso.fr/
15
Recommandations AFEF 2011Patient G1 naïf
F3-F4
F0-F1-F2
IL28B
CC
Non - CC
Bithérapie 4 semaines
Tri thérapie
Tri thérapie
Non RVR
RVR
Bi thérapie
Tri thérapie
http//www.afef.asso.fr/
16
Une bithérapie courte est possible en cas de
génotype IL28B favorable, de charge virale basse
et de RVR
RVS en cas de RVR selon le génotype IL28B et la
charge virale initiale
Liu CH, AASLD 2011, Abs. 414 actualisé
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PROPHESYS Bithérapie RVS en fonction
de la RVR selon le génotype

• Etude internationale, 7 163 patients VHC, naïfs
  , 63 G1, 29 (F3, F4)
• Traités en majorité par PegIFN2a RBV

100
85
80
74
74
76
68
63
60
Réponse virologique ()
40
40
26
20
0
RVR
RVR
RVR
RVR
RVS
RVS
RVS
RVS
G1 n 4 520
G2 n 1 025
G3 n 1 259
G4 n 317
Marcellin P, AASLD 2011, Abs. 984 actualisé
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• Ordonnance
• PEG-IFN
• Ribavirine 1000mg/J
• Télaprévir 2cps à 375mg 3 fois par jour avec de
  la nourriture
• Ordonnance
• S2 et S4 (le matin de la 3ème et de la 5ème
  injection)
• Avec charge virale (PCR temps réel) à chaque fois.

19
Suivi S5

• Charge virale indétectable à S2 et S4
• Neutrophiles 1500
• Hb 10,4 g/dL
• Erythème eczématiforme ,modéré prurigineux sur le
  thorax

20

1. Jarrête le télaprévir
2. Je continue le télaprévir

21

• Je continue le télaprévir
• Je traite léruption cutanée et le prurit
• Dermocorticoïdes (diprosone) à posologie
  progressivement décroissante
• Emollient
• Antihistaminique (Atarax)

22

• Régression sans disparition de lérythème
  eczématiforme
• Diminution du prurit

23

• Après une amélioration
• Renforcement du prurit
• Apparition dun œdème du visage et du cou avec
  érythème

24

1. Jarrête le télaprévir
2. Je continue le télaprévir

25

• Jarrête le télaprevir
• Je poursuis linterféron et la ribavirine
  jusquà S24

A S8 , S12 , S36 Charge virale indétectable lt15
UI /ml
26
ADVANCE  Telaprevir PegIFN RBV chez des
patients naïfs de traitement de génotype 1

eRVR 57,58,8
RVR 66,68,9
Sem 12
Sem 72
Sem 48
Sem 8
Sem 24
TVR PR(n  364)
eRVR  PR
Suivi
Pas deRVR  PR
Suivi
Patients naïfs de génotype 1 (n  1 088)
TVR PR(n  363)
eRVR  PR
Suivi
Pas deRVR  PR
Suivi
PR(n  361)
Suivi
TVR 750 mg toutes les 8 heures  pegIFN alfa-2a
180 µg/sem  RBV 1 000 à 1 200 mg/jour adaptée au
poids eRVR  réponse virologique rapide étendue
(ARN indétectable aux semaines 4 et 12)
Jacobson IM, et al. N Engl J Med.
20113642405-2416.
27
ADVANCE  Telaprevir PegIFN RBV chez des
patients naïfs de traitement de génotype 1
Sem 12
Sem 72
Sem 48
Sem 8
Sem 24
RVS  83  50  89  54  44
TVR PR(n  364)
eRVR  PR
Suivi
Pas deRVR  PR
Suivi
TVR PR(n  363)
eRVR  PR
Patients naïfs de génotype 1 (n  1 088)
Suivi
Pas deRVR  PR
Suivi
PR(n  361)
Suivi
TVR 750 mg toutes les 8 heures  pegIFN alfa-2a
180 µg/sem  RBV 1 000 à 1 200 mg/jour adaptée au
poids eRVR  réponse virologique rapide étendue
(ARN indétectable aux semaines 4 et 12)
Jacobson IM, et al. N Engl J Med.
20113642405-2416.
28
ILLUMINATE (telaprevir) RVS en fonction de la
durée du traitement chez les patients qui ont
reçuT12PR (N540)
Durée du traitement en fonction de la eRVR
RVS
lt20 weeks
18
eRVR
n100
eRVR
60
22
n322
n118
Eligible for 24 weeks and randomized to 24 or 48
weeks 48 weeks lt20 weeks (due to premature
treatment discontinuation)
lt20 weeks
eRVR T12 PR48
eRVR T12 PR24

eRVR T12 PR48
Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011365101424
29
ADVANCE RVR
Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011 Jun
23364(25)2405-16
30
ADVANCE échec virologique
Échec virologique global
20
T12PR
T8PR
16
13
12
8
8
4
0
Échec virologique pendant la période de
trithérapie
Échec virologique durant la période de bithérapie
20
5
16
4
3
3
10
12
3
8
2
5
4
1
0
0
Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011 Jun
23364(25)2405-16
31
Monitorage virologiquePCR sensible (lt 15 UI/ml)
S0
Charge virale de départ
S2
Prédiction réponse
S4
Prédiction réponse Règle darret si ARN
gt1000UI/ml
S8

S12
Prédiction réponse Règle darrêt si ARN
gt1000 UI/ml
S16
S 24
Règles darrêt si ARN détectable
S72
Guérison si ARN non détectable
32
Profils de réponse virologique
33
Profils de réponse virologique à la trithérapie
Taux dARN-VHC
Limite de détection
RVS
Traitement
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 6
8 72
Semaines
34
Effets secondaires

• Télaprévir Bocéprévir
• Rash (55 vs 33)
  Anémie x 2 (50 vs 25)
• Sévère 5
• Anémie x 2 (32 vs 15)
  Dysgeusie (45 vs 18)
• prurit anal (26 vs 6)
  Neutropénie (24 vs 14)
• Arrêt pour effets secondaires Arrêt
  pour effets secondaires
• 8 -14 vs 4
  8-16 vs 2-16

McHutchison J et al, N Engl J Med 2009 360
1827-1838. Hezode C et al . N Engl J
Med 2009 360 1839-1850. Jacobson IM et al. N
Engl J Med 2011 364 2405-16. Zeuzem S, et al. N
Engl J Med 2011364241728.
Kwo P et al. Lancet 2010 376 705-716.
Poordad F.
N Engl J Med. 2011 3641195-1206. Bacon BR.,
et al. N Engl J Med 2011 3641207-1217.. .
35
Eruption cutanée
Pas dinterruption du traitement.
Légère
Dermatite ecxématiforme Localisée Prurit lt50
surface corporelle
Modérée
Eruption cutanée
Arrêt immédiat du télaprévir. Si persistance ,
arrêt de la ribavirine . En cas de suspicion de
(DRESS ou Stevens-Johnson), arrêt immédiat de
tous les traitements.
Sévère
SCARs
SCAR Severe Cutaneous Adverse Reaction
36
Antiviraux à action directe (AAD)chez les
malades de génotype 1 naïfs
Etudes de phase II Antiviraux directs PegIFN
RBV
100
86
85
80
85
84
83
83
75
7555
76
71
68
65
60
63
61
SVR ()

• 56

50
53
40
42
38
20
0
BOC TVR(1,2
NLP5
TGB 9
FLB 8
BI 3353
VNP 7
DNV4
ALSP 11
TMC4356
DCT 10
1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011. 2.
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 3. Sulkowski M,
et al. EASL 2011. Abstract 60. 4. Terrault N, et
al. AASLD 2011. Abstract 79. 5. Vierling JM, et
al. AASLD 2011. Abstract LB-17. 6. Fried M, et
al. AASLD 2011. Abstract LB-5. 7. Manns MP, et
al. AASLD 2010. Abstract 82. 8. Jacobson I, et
al. EASL 2010. Abstract 2088. 9. Lawitz E, et al.
EASL 2011. Abstract 445. 10. PolS. ICAAC 2011.
Abstract HI-376. 11. Flisiak R, et al. EASL
2011. Abstract 4.
37
Quadrithérapie chez les patients en échec
(Réponse nulle)

• Daclatasvir (inhibiteur de NS5A) asunaprevir
  (inhibiteur de NS3) pegIFN/RBV pendant 24
  semaines

Etude Japonaise 2
Etude US 1

• Daclatasvir Asunaprevir
• Daclatasvir Asunaprevir PR

100
90
90
80
Malades de genotype 1b
60
SVR24 ()
36
40
20
N/A
0
1. Lok A, et al. NEJM 2012.2. Chayama K, et al.
Hepatology 2011.
38
Quelle association (sans IFN) pour le futur ?
Tout Oral