Les antidiab

1
Les antidiabétiques oraux

• Les anciennes et les
• nouvelles molécules et
• stratégies envisageables
• Pr Serge HALIMI

2
Estimated Prevalence of Type 2 D.M. in Countries
Belonging to I.D.F. in Year 2000
Diabetes, Atlas 2000
I.D.F. International Diabetes Federation
3
1ère cause pour l ensemble de ces affections
4
Rôle physiologique de l Insuline
Tissu adipeux
Stimule utilisation glucose

Insuline
-
Stimule captage des acides aminés
Inhibe la production De glucose
5
Pathogénie des diabètes type 2
Insulino-sécrétion Altération précoce
Hyperglycémie
Défaut de captage insulino-dépendant du glucose
par le muscle
Production hépatique de glucose inapropriée
6
Early- and late-phase insulin secretion
Normal vs IGT/Diabetes
Insulin
IGT/Diabetes
Normal
Time à
Adapted from Grodsky GM. Diabetes 198938673678
7
Qualitative abnormalities in insulin secretion

3,7
13
5,5
37
Controls Type 2 diabetic patients
Temple RC, et al. Lancet 1989i293-5.
8
? True ? insulin (IRMA assay) in type 2 diabetic
patients
Temple RC, et al. Lancet 1989i293-5.
9
A major paradox in the histopathologic studies

• Large Amyloid deposit in
• pancreas of type 2 diabetic patient

Islet of Langerhans may also show a stricly
normal appearance in type 2 diabetic patient
10
Effet de concentrations croissantes d insuline
sur la production hépatique de glucose Normaux
IGT et DT2
FOIE
160 120 80 40
DNID
IGT
ND
Insulin (?U/ml)
10 102 103 104
11
Type 2 diabetes Muscle Glucose Uptake decrease

Muscle
mg/kg.min
Splanchnic
Adipose
Muscle
Brain
DeFronzo RA. Diabetes 198837667-87.
12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
Respective place of beta cell dysfunction and
insulin resistance in the pathophysiology of type
2 DM
15
Obésité gynoïde vs androïde
16
Obésité Syndrome Métabolique
Troubles hémostatiques de la coagulation
Troubles hémodynamiques de l hypertension
Insulino-résistance - Intolérance au glucose
Dyslipidémie
Athérosclérose Inflammation
17
Les classiques ADO et les leçons de l UKPDS

• Metformine
• Sulfamides hypoglycémiants
• Glibenclamide Daonil
• Gliclazide Diamicron et Diamicron 30
• Glimépiride Amarel
• Glipizide Glibénese
• Mediator nest pas un ADO
• Inhibiteurs alpha glucosidase
• Acarbose Glucor
• Miglitol Diastabol
• Xenical Inhibiteur des lipases

18
Mécanismes daction des différents traitements
des type 2
Captage Glucose
Absorption du glucose
inhibiteurs a-glucosidase
Glycémie
Insuline exogène
Biguanide
Sécrétion Insuline
Insuline
PHG
Sulfonylurées,
19
Glucose Control Study Résumé UKPDS
Maintenir durant une médiane de 10 ans une HbA1c
lt de 0.9 dans le groupe traitement renforcé
permet une réduction de
20
UKPDS - principaux résultats
Réduction de risque, patients en surpoids
diabétiques de type 2, sous contrôle intensif
par metformine vs contrôle par traitement
conventionnel
Evénements pour 1 000 patients/années
- 32
p 0,0023
- 36
- 39
p 0,011
- 42
p 0,01
p 0,017
UKPDS 38 BMJ. 1998 317 703-12
21
UKPDS relation HbA1c complications
60 50 40 30 20 10 0
infarctus du Myocarde
Incidence par 1,000 patient années
Microvasculaire
5 6 7 8 9 10 11
My HbA1c ()
Stratton et al. Brit Med J. 2000321405412
22
Dérive de lHbA1c et Contrôle Insuffisant dans
létude UKPDS

• HbA1c élévation progressive malgré un objectif
  lt6mmol/l de GAJ (UKPDS)

Conventionnel Intensif
Médiane HbA1c ()
6.5
4,209 patients type 2 nouvellement diagnostiqués,
10-ans de suivi
0 3 6 9 12 15
Temps depuis randomisation (années)
UKPDS Group 33, Lancet 199835283753
23
Extrapolation dès le début de la maladie le la
fonction beta-cellulaire décline
100 80 60 40 20 0
Beta-cell fonction ()
10 8 6 4 2 0 2 4 6
Années depuis le diagnostic
Adapted from UKPDS 16. Diabetes 199544124958
24
Sulfonylurées ou Metformine Sulfonylurée seule
HbA1C (UKPDS)
9 8 7 6
sulfonylurée Metformine sulfonylurée
n269
HbA1c ()
7 8 9 10 11
Temps depuis randomisation (années)
UKPDS Group, Lancet 199835285465
25
Poids changement
Chez patients en surpoids
cohorte, moyenne des valeurs


10
Chlorpropamide
Conventionnelle
Glibenclamide
Insuline
Metformine
5
poids change (kg)
0
-5
0
2
4
6
8
10
Année depuis randomisation
26
Episodes Hypoglycémiques par année
Patients obèses
Analyse par traitement
Tous épisodes
Episodes majeurs




Chlorpropamide
Conventionnelle
Glibenclamide
Insuline
Metformine
50
8
40
6
30
4
Proportion de patients ()
20
2
10
0
0
0
2
4
6
8
10
0
2
4
6
8
10
Années depuis
randomisation
27
(No Transcript)
28
Les buts du traitement

• Réduire la vitesse de déchéance pancréatique
• Réduire les complications de microangiopathie
  œil rein et neuropathie
• Réduire le haut risque cardiovasculaire 80 des
  décès
• Lié à lhyperglycémie
• Et aux FDRCV associés (Sd Métabolique) HTA et
  dyslipidémies

29
Les nouveaux ADO

• Le GLP1
• Les ? 3 adrénergiques agonistes
• Les glinides
• Repaglinide (Novonorm)
• Nateglinide (Starlix)
• Mitiglinide
• Les TZD glitazones
• Troglitazone (OUT mais instructive)
• Rosiglitazone (Avandia)
• Pioglitzone (Actos)

30
Les glinides
Traiter le déficit bêta cellulaire
pancréatique Mieux gérer les pics
post-prandiaux Générer moins d hypoglycémies MAIS
Plus de comprimés ?
31
(No Transcript)
32
Effect of the post-meal state on the vascular wall
Meal
Oxidative stress Labile glycation PKC activation
Vessel wall stress
Atherosclerosis
Adapted from Haller H. Diab Res Clin Pract
199840S43S49
33
Relative risk for all-cause mortality in subjects
not known as diabetic (DECODE)
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
Hazard ratio
³11.1
7.811.0
2-hour plasma glucose(mmol/l)
lt7.8
lt6.1 6.16.9 ³7.0
Fasting plasma glucose (mmol/l)
Adjusted for age, center, sex
Adapted from DECODE Study Group. Lancet
1999354617621
34
Les molécules
Mitiglinide Servier
CL
H N
Glibenclamide(Glyburide)
O
H N
H N
Starlix Novartis
O
O
S
O
O
H N
H N
Nateglinide
Meglitinide
O
O
OH
O
HO
O
H2N
D-phenylalanine
H N
HO
O
Repaglinide
OH
N
O
O
Novonorm Novo
35
Répaglinide
Sulfonylurée
K
K
Ca
Na/K ATPase
? ATP/ADP
Na
G6P
Glucose
Insuline
Figure 2 La liaison du Répaglinide à la
protéine SUR-1 provoque la fermeture du canal
potassique à lorigine dune dépolarisation
membranaire, de louverture des canaux calciques,
puis de lexocytose des granules dinsuline.
36
Effets comparés de Nateglinide Repaglinide et
Glibenclamide sur le profil d insulino sécrétion
de 24 h
Comparison of the effect of
nateglinide
and
glibenclamide
on the daily insulin release pattern
Nateglinide 120 mg (n51)
Glibenclamide 10 mg (n50)
Repaglinide Cinétique habituellement rapportée
Placebo (n51)
300
Change from baseline in insulin AUC (012 hours)
plt0.05 glibenclamide and nateglinide vs placebo
250
plt0.05 glibenclamide vs nateglinide
200
150
Insulin (pmol/l)
100
D
50
0
50
Breakfast
Lunch
Dinner
Hollander PA et al. Diabetes 200049(Suppl.
1)449P
37
adultes jeunes sujets âgés
Concentration de répaglinide (ng/mL)
heures
Concentration de répaglinide (ng/mL)
heures
Figure 3 Concentration sérique de répaglinide
(moyenne sem) après une dose unique (A) et au
9e jour de doses répétées (daprès HATORP et
coll. 13 ).
38

• Normal
• o Modérée

Conc. de répaglinide (ng/mL)
Temps (heures)

• Normal
• o Sévère

Conc. de répaglinide (ng/mL)
Temps (heures)
Figure 4 Concentrations moyennes de répaglinide
après des doses répétées chez des sujets en
insuffisance rénale modérée ou sévère (daprès
MARBURY 17 ).
39
Hépatopathies Témoins
Concentration de répaglinide (ng/mL)
Temps (heures)
Figure 5 Concentration du répaglinide après une
dose unique de 4 mg donnée à 12 sujets sains et
12 patients atteints dhépatopathies chroniques
(daprès HATORP et coll. 19).
40
Effet sur les glycémies et insulinémie post
prandiales de deux repas consécutifs après prise
unique de Repaglinide au premier repas(1)
Owens et al Diabetes Care 23, 2000,518-523
41
Contrôle des glycémies post-prandiales(Etudes
Nateglinide)
Placebo Glibenclamide
Nateglinide (n51) 10 mg qd (n50)
120 mg ac (n51)
2 1 0 1 2 3 4 5 6
Placebo (n121)
Nateglinide 120 mg ac (n145)
Metformin 500 mg tid (n135)
Nateglinide 120 mg ac metformin 500 mg
tid (n130)
1 0 1 2 3
AUC plasma glcose(04 hours) (mmol.h/l)
D From baseline in glucoseAUC0130 min (mmol.h/l)




plt0.05 vs placebo plt0.05 vs glibenclamide
Horton E et al. Diabetes Care 20002316601665
Sustacal Hollander PA et al. Diabetes
200049(Suppl. 1)449P
42
Contrôle glycémique prandial risque
hypoglycémique chez des diabétiques de type 2
bien équilibrésP Damsbo Diabetes Care 1999, 22,
789-794
Temps (minutes)
Figure 10 Profil glycémique sous répaglinide o
et glibenclamide en cas domission dun repas
43
Hypoglycémies Sévères sous Repaglinide
44
Indications - Avantages Inconvénients du
Repaglinide

• Celles de sulfamides hypoglycémiants
• Mêmes indications en mono et bithérapie
• Neutralité métabolique (lipides) et tensionnelle

• Insulino-sécréteur de première intention ?
• Pics post-prandiaux et RCV à démontrer !
• Moins dhypoglycémies en milieu daprès-midi ou
  si repas sauté
• Excellente tolérance chez le sujet âgé et dont la
  fonction rénale est altérée (vs SU)
• Flexibilité de lemploi mais
• Observance ? Car 1 prise par repas !vs SU
  Monoprise

45
Traiter l insulinorésistanceLes glitazones

• Protéger les cellules bêta du pancréas

46
Obésité Syndrome Métabolique
Troubles hémostatiques de la coagulation
Troubles hémodynamiques de l hypertension
Insulino-résistance - Intolérance au glucose
Dyslipidémie
Athérosclérose Inflammation
47
Défaut musculaire et adiposité péri-viscérale
48
Les lacunes dans la prise en charge basée sur la
pathogénie des diabètes type 2
Apoptose B cell
Insulino-sécrétion Altération précoce
Insulinorésistance
Hyperglycémie
Lipotoxicité
Défaut de captage insulino-dépendant du glucose
par le muscle
Production hépatique de glucose inapropriée
Dépôts de TG musculaire et AGL circulants
(Randle)
49
Les glitazones
50
Contrôle de lexpression des gènes par les PPARs
Fibrates
Glitazones
RA
Eicosanoides
a
PPAR
g
PPAR
Noyau
R
X
R
P
P
A
R
Gène cible

A
G
G
T
C
A

T

A
G
G
T
C
A
PPRE
51
(No Transcript)
52
Glitazones
Fig 1
PPAR ?
Muscle
AGL TNF? Leptine
Fig 1 a
Nouveaux adipocytes
Tissu adipeux
PPAR ?
PPAR ?
Muscle
Fig 1 b
PPAR ?
Glitazones
Tissu adipeux
53
Thiazolidinediones GLITAZONES
Baisse TG et PA
Acides Gras libres
Meilleure utilisation glucose
Lipotoxicité
Protection ß cellulaire
Moindre production hépatique glucose
54
L Action glycémique prend jusqu à 6 semaines
pour s exprimer
Thiazolidinediones GLITAZONES
ASSOCIATION METFORMINE
Prise de poids
Acides Gras libres
Réduction de la graisse abdominale
Bithérapie précoce Sans risque hypoglycémique
Surveillance hépatique
Epargne B cellulaire
55
Les glitazones Rosigtz Piogtzbaisse HbA1c
4-8mg 15-45mg
Baisse supplémentaire vs Metf ou Glib et Ins
seules
Bithérapie Glibenclamide
Monothérapie
Bithérapie Metformine
Bithérapie Piogtz Ins
- 0.3 -0.7
0.7- 1
- 1 -1.3
- 1 -1.2
durable
56
Les glitazones Rosigtz Piogtzautres effets sur
les autres FDR et de prothromboses
Rosi
Pio
Lp(a)
FFA
Triglycérides
HDL Chol
PAI1
PAD
PAS
?
Pio
Rosi

Tro
Rosi
Rosi
Rosi
Pio
-
apoB Taille LDL
3.5 mmHg
2.7 mmHg
-9
12 19
- 22
57
Effets secondaires et CISurveillance

• Prise de poids de 1.5 à 3Kg, atténuée par
  metformine
• CI si Transaminases gt 2.5 x N
• Prudence et surveillance /2mois la première année
• Rétention hydrique CI Insuf.Cardiaque
• Association insuline aux USA pour la Pioglitazone
  seule (en Europe CI des deux sont refusées)
• Monothérapie aux USA avec Pioglitazone seule
• En Europe pas de monothérapie
• Anémie par dilution

58
Fig 4 Surveillance hépatiquependant la première
année de traitement
Initiation du traitement ALAT
lt 2,5 limite sup
gt 3 limite sup
contrôle tous les deux mois
Pas de prescription
lt 2,5 OK
gt2,5 refaire le test si gt 3 arrêt du traitement
59
Les indications admises par lagence européenne
et lagence française du médicament (AFFSAPS)
1ère intention
Intolérance ou CI Metformine

• Refus de bithérapie demblée, ni de trithérapie
  (MetfSUGlitazone)
• Pas dassociation aux insulines

60
Objectifs thérapeutiques recommandés par
lANAES2000

• HbA1c 6.5 voire 6.5 à 8
• Contrôle tensionnel lt ou 135/85
• Lipides circulants LDL lt1.3 ou lt1g/l et TG lt 1
  g/l et HDL ?

61
Etude Troglitazone
Diabetes 2002 Sept
62
Etude Troglitazone
Chute de 39 vs 3 des capacités
insulinosécrétoires de compensation à
linsulinorésistance
Ces effets perdurent 8 mois après larrêt du
traitement
63
DPP
Diabetes Prevention Program NEJM,2002, 346-393-403
64
Traiter l HTA et les dyslipidémies du diabétique
de type 2
65
Prévalence de lHTA chez les diabétiques de type
2
Normoalbuminurie (n 323) Microalbuminurie (n
151)
Macroalbuminurie (n 75) Total (n 549)
100
93
90
Prévalence de lHTA ()
80
71
50
0
Hypertension définie à ³140/90 mm Hg.
Tarnow L et al. Diabetes Care 1994171247-1251.
66
Pourcentage de patients diabétiques recevant au
moins 2 antihypertenseurs lors d'essais
randomisés
LIFE
HOT
UKPDS
Syst-Eur

0
20
40
60
80
100
67
Syst-Eur - diabétiques
N 492 patients
Bénéfice dun antagoniste calcique chez les
diabétiques et les non diabétiques
Réduction des événements ()
0
- 13
-20
- 26
-40
- 37
-60
- 69
- 73
- 76



-80
Diabétiques
Mort cardio-
Evt Cardio-
AVC
Non diabétiques
vasculaire
vasculaire
p lt 0,05
N Engl J Med 1999 340(9) 677-84
68
34
69
Conclusions

• Limites des approches thérapeutiques précédentes
• Abord plus ciblé de plusieurs éléments clés
• de la physiopathologie non accessibles
  jusqualors
• Complémentarité des actions hypoglycémiantes
• Associations logiques et risque hypoglycémique
• en principe réduit
• Traitement plus précoce dans lhistoire de la
  maladie
• Effets pluriels sur les facteurs de risque CV

70
DELETERIOUS EFFECTS of HYPERGLYCEMIA, OXIDATIVE
STRESSA POTENTIAL LINK ?
HYPERGLYCEMIA
71
Insulinosécrétion relative par rapport au placebo
()
Temps (min.)
Figure 8 Relation dose-réponse après
administration dune prise unique de
répaglinide à des diabétiques de type 2 (daprès
OWENS 27).