K

1
Kötü over yanitli olgularda tedavi seçenekleri

• Doç. Dr. Ahmet Zeki ISIK
• IRENBE KADO DAL ve ÜYTE MERKEZI-ALSANCAK
• TSRM-IZMIR 2013

2
Kötü Over YanitiTanim

• Tanim üzerinde tam bir konsensus yok.
• hCG uygulama günü 3-5in altinda follikül sayisi
  (Serafini 1988, Feldberg 1994).
• Toplanan oosit sayisinin 4-6nin altinda olmasi
  (Faber 1998).
• Ovaryan stimulasyon siklusunun en yüksek E2
  düzeyinin 300-500 pg/ml altinda kalmasi (Brzyski
  1988, Ibrahim 1991).
• Stimulasyonun 5. günü E2 düzeyinin 100 pg/mlnin
  altinda olmasi (Schoolcraft 1997).
• Bu parametrelerin kombinasyonlari.

3
Kötü Over YanitiTanim
4
BOLOGNA KRITERLERI

• Asagidaki 3 kriterden en az ikisi olmali
• 1- Yas 40 veya POR için diger risk
  faktörlerinin varligi
• 2-Daha önce konvansiyonel stimulasyonla 3 oosit
  eldesi
• 3-Anormal over rezerv testi varligi (AFClt5-7 veya
  AMH lt 0.5-1.1 ng/ml)

5
BOLOGNA KRITERLERI

• Yastan bagimsiz olarak bir hastanin maksimal
  stimulasyona ragmen 2 siklusta lt 4 oosit üretmesi
• 40 yas ve üstü bozuk over rezerv testi olan hasta
  stimulasyon yapilmadan da POR kabul edilir

6
Etyoloji

• Azalmis over rezervi, (DOR)
• Azalmis FSH reseptör sayisi,
• FSH reseptör pleomorfizmi, Turner sendromu, FMR1
  gen mutasyonlari,
• Folliküler sivida FSH reseptör baglanma
  inhibitörünün bulunmasi,
• FSH baglanmasi sonucu bozulmus sinyal iletimi,
• Granuloza hücrelerine karsi otoantikorlarin
  gelismesi,
• Gonadotropinlerin yayilimini saglayan damar
  aginda yetersizlik,
• Düsük gonadotropin surge attenuating
  faktör(GnSAF) biyoaktivitesi (Martinez, 2002)

7
Kötü over yaniti ile iliskili durumlar

• Ileri yas,
• Geçirilmis ovaryan cerrahi,
• Endometrioma,
• Obezite,
• Geçirilmis pelvik enfeksiyonlar,
• Fonksiyonel over kistleri,
• Sigara kullanimi,

8
Barrit J. Reprod Biomed 2000Mitochondrial DNA
point mutation inhuman oocytes is associated
withmaternal age.
9
Volarcik, Human Reprod, 1998
10
Hastalarin saptanmasi

• Day 6 E2nin 75 pg/ml nin altinda olmasi
  (Kovacs, 2002).
• Day 3 FSHgt15 mIU/ml, FSH/LH gt3
• 3.gün bazal E2 gt 75 85 pg/ml,
• 3. gün inhibin B lt 45 pg/ml,
• Dinamik testler EFORT,GAST,CCCT
• Anti Müllerian hormon seviyesinin düsüklügü,
  (lt0.5-1.1)
• Yas 40,
• Daha önceki IVF/ICSI siklusunda POR öyküsü,
• Yüksek dozda gonadotropin kullanim ihtiyaci (gt 44
  ampul)
• Uzamis stimulasyon süresi.

11
Klinik Durumlar

• Azalmis over rezervi - azalmis oosit kalitesi
• 30lu yaslarin sonlari ve erken 40li yaslar
• artmis aneuploidi orani
• azalmis dogal fekundite
• azalan follikül sayisi
• kötülesen oosit kalitesi ile iliskilidir.
• Kötü over yanitli hastalarda 3D power Doppler ile
  ovaryan stromal kan akiminin daha az (Pan, 2004).
  
• Düsük gebelik oranlari - artmis abortus orani
  (Levi, 2001).

12
KLINIK VE LABORATUVAR UYGULAMALARI

• ICSI ve gt 40 yasta deneme sayisinin arttirilmasi
  POR da gebelik oraninda anlamli artis sagliyor
  (Maman 2012)
• Dogal siklus-düsük ilaç harcamasi-bazi serilerde
  kabullenilebilir gebelik sansi (Bassil, 1999).
• IVM ön çalismalari- siklus iptali yerine
  kabullenilebilir gebelik/implantasyon orani
  (Liu, 2003).
• Assisted Hatching
• Erken transfer (Bahçeci 2008)

13
HMG doz artis çalismalari
14
Poor responderlarda Antagonist vs agonist
meta-analiz

• 1995-2005 arasi, 6 çalisma degerlendirmeye
  alinmis
• Antagonistler(cetrorelix 4, ganirelix 2)
• GnRH agonist long prot.(leuprolide2,
  buserelin1)
• GnRH agonist flareup prot.(triptorelin1,
  leuprolide2)
• Sonuç antagonist protokollerde long protokolle
  indüklenen poor responder hastalara göre anamli
  iyi sonuç alinmis(daha yüksek siklus basina
  klinik gebelik orani, daha fazla oosit, daha az
  iptal)
• Ancak bu anlamli farkliliklar agonistlerin flare
  up protokolü ile indüklenen hastalarda
  gözlenmemis.
• Aksine elde edilen oosit sayisi flare up agonist
  grupta antagonist gruptan anlamli fazla olmus
• Henüz daha fazla çalisma ile dogrulanmasi gerekli
  gibi görünüyor.
• Franco JG Jr RBO 2006

15
Mikrodoseflare vs Antagonist ATB-Ankara 2003-2005

• 268 poor responder IVF-ICSI siklusu tespit
  edildi. 3 kriterin en az ikisinin varligi.
• 1) hasta yasinin 38 ve üzerinde olmasi,
• 2) adetinin 3. günü FSH seviyesinin 10 mIu/mlnin
  üzerinde olmasi,
• 3) önceki kontrollü ovarian hiperstimulasyon
  siklusuna zayif yanit vermesi durumunda poor
  responder kabul edildi.

16
  GnRH Antagonist N138 Mikrodoz flare up N115 p
Yas (yil) 35.5 5,25 36.19 4,25 0,25
Infertilite süresi (yil) 9,32 6,25 9,79 6,15 0,591
Induksiyon süresi (gün) 9,03 1.73 10,40 1,89 lt0,0001
Total FSH dozu (IU) 3574,9 1411,1 4592,4 1281,3 lt0,0001
Toplam oosit sayisi 11,21 9,09 10,02 5,6 0,279
Metafaz II oosit sayisi 7,94 7,0 7,13 4,48 0,353
ICSIde gelisen 2PN sayisi 5,52 5,0 4,0 3,0 0,017
Transfer edilen embriyo sayisi Toplam   Grade 1 Grade 2 Grade 3    2.92 1.11   2,88 2,42 2,61 1,95 1,53 1,13    2.85 1.33   2,44 2,0 2,15 1.30 1,58 0.90    0,683   0,256 0,152 0,835
Fertilizasyon orani () 71,5 59,1 0,035
Implantasyon orani () 8,4 13,8 0,038
Klinik gebelik () 14,49 26,08 0,021
17
Mikrodozflare vs Antagonist

• Demirol A, Gurgan T Fertil Steril. 2008
• Daha önce minimum 2 denemede kötü over yaniti
  vermis 90 hasta mflare ve ant.(çoklu doz)
  randomize. (45 vs 45)
• Birincil sonuç parametresi matür oosit eldesi,
  ikincil parametreler fertilizasyon, implantasyon
  ve gebelik oranlari.
• Oosit eldesi ve implantasyon orani(22 vs 11)
  mflare grupta anlamli olarak yüksek

18
Mikrodozflare vs Antagonist

• Kahraman S et al 2009 Fertil Steril
• Daha önce uzun agonist protokole kötü yanit
  vermis 42 ICSI hastasi
• 21 hasta mikrodozflare, 21 hasta antagonist
  protokole randomize
• Mikrodozflare grupta HCG günü E2 seviyesi anlamli
  yüksek
• Klinik gebelik Mflare prt. 14.2 Ant. Prt. de
  9.5. Diger parametrelerde anlamli fark yok

19
GnRH antagonistleri- Luteal E2

• Dragisic et al.,2005
• 68 hasta, 66sinin önceden IVF siklusu var.
• Luteal E2 patch 0.1 mg qod,3gün 0.25 mg
  antagonist.
• D2 450-600 IU rFSHflexible antagonist
• 39.73.5 ortalama yas
• 30.3 klinik gebelik, 26.2 devam eden
• Anlamli fertilize olan oosit sayisinda artis
• Ata et al. 2011- Benzer protokol vs Mikrodoz, 50
  klinik gebelik artisi ancak istatistiksel anlamli
  degil

20
GnRH antagonistleri- Luteal E2

• Sahstri SM et al, 2011, genç yastaki kötü yanit
  veren hastalarda, Luteal E2-anta protokolünde
  implantasyon ve devam eden gebelik oranlarinda
  belirgin artis buldu.lar ancak fark anlamsiz
  olarak çikti.
• Benadiva grubu,2009-2011 bir çok çalismayla
  LE2-anta uygulamasini mikrodoz flare,letrozol
  anta ve sadece LE2 ile karsilastirdilar ve fark
  bulamadilar

21
(No Transcript)
22
Aromataz inhibitörleri

• E2 sentezinin son basamagini inhibe eder
  (Andr.?Estr.)
• (Mitwally, 2004)
• 12 kötü over yanitli hasta
• 2,5 mg, 7 gün Letrozole ile daha az
  gonadotropin ihtiyaci
• (Goswami, 2004)
• 38 hasta
• kontrollü çalisma
• gebelik orani esit
• Letrozole grubunda gonadotropin ihtiyaci daha
  düsük

23
Aromataz inhibitörleri-2

• Daha önceki siklusu iptal edilmis olan 147 hasta
• 71i yüksek dozda FSH/hMGantagonist 2,5 mg
  Letrozole almis
• Sonuçlar ayni protokolü Letrazol ilavesi
  yapilmayan grupla karsilastirilmis
• Letrozole grubunda
• Folliküler sivi testosteron, androstenedion
  konsantrasyonlari,
• Elde edilen oosit sayisi
• Implantasyon oranlari anlamli sekilde yüksek
• (Garcia- Velasco, 2005)

24
(No Transcript)
25
(No Transcript)
26
(No Transcript)
27
(No Transcript)
28
(No Transcript)
29
Natürel siklus

• (Bassil, 1999)
• Hastanin dogal siklusu içinde IVF-ICSI
  uygulanmasi
• Kabul edilebilir gebelik oranlari
• (Rongieres-Bertrand, 1999)
• Yüksek LH surge ihtimaline karsi geç
  folliküler dönemde tek doz GnRH antagonisti
• Normal yanit veren hastalarda iyi klinik
  sonuçlar
• (Kolibianakis, 2004)
• Buna karsin Day 3 FSH gt20 mIu/ml hastalarda
  ortalama 0,9 oosit elde edilmis
• 16 siklus iptali
• Geç foliküler dönemde antagonist ilavesi
• Bu çalismada gebelik elde edilememis

30
Natürel siklus çalismalari
31
(No Transcript)
32
Adjuvan tedaviler

• Androjenler DHEA , Transdermal testosteron
  patch, Transdermal testosterone jel.
• Growth Hormone

33
Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 Aug21(4)306-8. De
hydroepiandrosterone supplementation in assisted
reproduction rationale and results. Mamas L,
Mamas E. Overall, 50-75 mg of dehydroepiandroster
one supplementation for at least 4 months may
either result in natural conception or
considerably improves intrauterine insemination
and IVF outcome and pregnancy rates to women with
confirmed diminished ovarian reserve, premature
ovarian failure or premature ovarian aging.
Positive effect has been reported to oocyte and
embryo quality, even to women aged 40-47 years.
The number of euploid embryos is increased, and
miscarriage rate is decreased. SUMMARY Although
more data on the dehydroepiandrosterone effect on
assisted reproduction are needed, results
obtained over the last few years confirm the
improvement of oocyte production and pregnancy
rates. No significant side effects are reported,
and those include mainly hirstusism and acne.
34
Sönmezer Atabekoglu et al. RBM online 1942009
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
(No Transcript)
38

• Yilmaz N ve ark 2013
• Dehydroepiandrosterone supplementation improves
  predictive markers for diminished ovarian
  reserve serum AMH, inhibin B and antral follicle
  count.
• 41 DOR hasta en az 6 hafta 75 mg DHEA aliyor
  öncesi ve sonrasi degerlendiriliyor
• Tüm yas gruplarinda arastirilan parametrelerde
  anlamli sekilde DHEA grubunda düzelme gözlenmis

39
DHEA POI hastalarinda 20 haftalik takipteki etkisi

• Yeung et al 2013-
• RCT-çift kör plasebo kontrollü
• 10 çalisma 12 plasebo
• 75 mg DHEA
• 12. haftadan itibaren AFC, gt10 mm folliküllü
  hasta sayisi, 20. haftada over hacmi anlamli
  artiyor
• Test.,DHEA,E2 anlamli artiyor, AMH,FSH degismiyor.

40

• Narkwichean A et al. 2013 - Effects
  of dehydroepiandrosterone on in vivo ovine
  follicular development.
• Koyunlarin bir overi fixe edilirken digeri 10
  hafta DHEA ya maruz kaliyor. Iki over
  incelendiginde 10 hafta DHEA ya maruz kalan
  overde bariz sekilde artmis antral follikül
  toplulugu ayrica granuloza hücrelerinde
  proliferasyon belirteci KI-67 de artis ve
  preantral ve erken antral evredeki folliküler AMH
  da artis saptaniyor.

41
(No Transcript)
42
(No Transcript)
43
(No Transcript)
44
(No Transcript)
45
Gonzalez et al. RBO 2012 November

• Effects of transdermal testosterone in poor
  responders undergoing IVF Systematic review and
  meta-analysis
• 113 çalisma grubunda 112 kontrol grubunda POR
  hasta
• Canli dogum, siklus basina klinik gebelik ve
  kullanilan gonadotropin miktarlarinda tts
  grubunda anlamli iyilik var. Transfer basina
  klinik gebelik, oosit sayisi ve kalitesinde fark
  anlamli degil.

46
(No Transcript)
47
(No Transcript)
48
(No Transcript)
49
(No Transcript)
50
(No Transcript)
51
(No Transcript)
52
(No Transcript)
53
Growth Hormone Meta-analiz
Duffy JMN,Cochrane Database of Systematic Reviews
2010, Issue 1. Art. No. CD000099
54
Growth Hormone Meta-analiz
Duffy JMN,Cochrane Database of Systematic Reviews
2010, Issue 1. Art. No. CD000099
55
DHEA-GrH kombine COH(IRENBE 2010-2012)

• 3 kriterin en az ikisi 1- En az bir iptal siklusu
  veya lt 4 oosit, 2- AMH lt 0.4 ng/ml veya FSH gt 10
  veya AFC lt 5, 3- 40 yas üstü veya altinda ise
  ilave risk faktörü varligi ya da maksimum uyariya
  yanit alinamayan 2 siklus varligi. FSH üst siniri
  veya AMH alt siniri alinmadi.
• GrH (Saizen click-easy) önceki siklus 21, siklus
  2, 6 , 8. günlerde (gerekirse 10 ve 12) 8 IU
  s.c. uygulama antagonist 350-450 rFSH/HMG ile
  uyari.
• 100 siklusta 67 transfer siklusu
  gerçeklestirildi.

56
DHEA ve GrH kombine COH
N67 Ortalama SD
Yas 37.68 4.6
Oosit sayisi 4.2 2.31
MII oosit sayisi 3.36 2.18
2PN sayisi 2.5 1.7
Transfer Emb sayisi 2.0 .97
Gebelik 29.9 (20/67)
Devam eden gebelik 15.1 (10/66)
57
DHEA ve GrH kombine COH
Transfer edilen Grade 1 embriyo sayisi Yas lt40 Devam eden gebelik Yas gt 39 Devam eden gebelik Toplam
0 4.76 (1/21) 0 (0/7) 3.57 (1/28)
1 22.22 (2/9) 11.76 (2/17) 15.38 (4/26)
2 57.14 (4/7) 33.34 (1/3) 50.0 (5/10)
Toplam 18.92 (7/37) 11.11 (3/27) 15.6 (10/64)
Grade1 embryo sayisinin 2 olmasi 1 ve 0 olmasina
göre yastan bagimsiz olarak anlamli gebelik
artisi sagliyor( p0.046 ve p0.0026 Fischer
exact test )
58
SONUÇ

• Tanim konusundaki karisiklik Bologna kriterleri
  ile tam olmasa da giderildi (gebelik sonucunu
  öngöremiyor).
• Mikrodoz flare ve letrozol-luteal E2/antagonist
  protokoller ön planda.
• Genetik sub-grup çalismalari vakalari erken
  tespitte önemli olabilir.
• Adjuvan tedavilerde growth hormon ve androjenler
  ön planda. Etkili olunacak alt gruplar
  belirlenmeli.
• Yas ve embriyo kalitesi bagimsiz degiskenler
  olarak görünüyor.
• ICSI, erken transfer, assisted hatching, siklus
  tekrari (oosit veya embriyo havuzu) faydali
  olabilir.

59
TESEKKÜRLER